王建麗，張立強(qiáng)

（北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，北京 100191）

肺動脈高壓（pulmonary hypertension, PH）也被稱為肺高血壓，是由已知或未知原因引起的肺動脈壓力異常升高的臨床病理生理綜合征。 PH 病因廣泛，既可來源于肺血管自身病變，也可繼發(fā)于其他心肺疾患。 按照中國肺高血壓診斷和治療指南2018 和2015年歐洲呼吸學(xué)會 （European Respiratory Society，ERS）/歐洲心臟病學(xué)會（European Society of Cardiology，ESC）的PH 指南[1-2]，PH 的 血流動 力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：海平面狀態(tài)下、靜息時右心導(dǎo)管測得肺動脈平均壓 （mean pulmonary artery pressure,mPAP）≥25 mmHg （1 mmHg=0.133 kPa）。 動脈型PH（pulmonary arterial hypertension，PAH）指孤立性肺動脈壓力升高，而左心房與肺靜脈壓力正常，主要是由于肺小動脈本身病變導(dǎo)致肺血管阻力增加。PAH 的血流動力學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為右心導(dǎo)管測量mPAP ≥25 mmHg，同時肺動脈楔壓（pulmonary artery wedge pressure, PAWP）≤15 mmHg 及肺血管阻力＞3 Wood 單位。 2018年第6 屆世界PH 大會（World Symposium on Pulmonary Hypertension,WSPH） 重新界定PH 的定義為靜息時右心導(dǎo)管測得mPAP≥20 mmHg[3]，但仍然存在爭議，尚未被指南采用。

睡眠呼吸障礙（sleep-disordered breathing，SDB）以睡眠期間呼吸異常為特征，主要包括阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)、中樞性睡眠呼吸暫停（centric sleep apnea，CSA）綜合征（CSA syndrome，CSAS）、睡眠相關(guān)肺泡低通氣和睡眠相關(guān)低氧血癥，其中OSA 在一般人群中患病率很高。SDB 涉及多個學(xué)科，與多器官多系統(tǒng)損害相關(guān)，與心腦血管疾病關(guān)系尤為密切，其中包括PH。按照病理生理學(xué)機(jī)制、臨床表現(xiàn)、血流動力學(xué)特征和治療策略不同，PH 分為五大類，一般認(rèn)為SDB 相關(guān)的PH 屬于第3 類，即呼吸系統(tǒng)疾病和（或）缺氧導(dǎo)致的PH。此外，第1 類PH（即PAH）、第2 類PH（即左心疾病導(dǎo)致的PH）、第4 類PH（即慢性肺血栓栓塞癥導(dǎo)致的PH）均與SDB 相關(guān)，兩者共病非常多見。SDB 和PH 共病時，患者預(yù)后更差，隨著時間推移，右心衰竭的發(fā)生率和死亡率更高。 目前認(rèn)為SDB和PH 互為因果，但相關(guān)機(jī)制并不明確。 本文將就SDB 和PH 的流行病學(xué)、病理生理機(jī)制及治療策略等方面作一闡述。

流行病學(xué)

一、SDB 中PH 的流行病學(xué)概況

有關(guān)OSA 患者中PH 的流行病學(xué)結(jié)果差異很大，文獻(xiàn)報道OSA 中PH 患病率為17%～70%[4-5]。這與研究群體疾病的異質(zhì)性 （是單純OSA 還是合并其他心肺疾?。?研究群體的來源不同、PH 診斷是通過右心導(dǎo)管還是通過超聲心動圖、PH 的診斷標(biāo)準(zhǔn)是mPAP≥20 mmHg 還是≥25 mmHg 等有關(guān)。

單純OSA 相關(guān)的PH 多為輕中度，研究表明對無基礎(chǔ)心肺疾病的OSA 患者，PH 患病率為30.6%～44.4%，以輕中度PH 為主[6-7]。 伴有心肺疾病的OSA 患者PH 患病率明顯升高，Minai 等[5]所做的回顧性研究發(fā)現(xiàn)70%患者有PH，其中毛細(xì)血管前PH 占22%（其中10%為重度PH、mPAP＞40 mmHg），毛細(xì)血管后PH 占48%，考慮合并毛細(xì)血管后PH的患者可能合并左心疾病。合并慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease, COPD） 的OSA 患者PH 患病率更高，這可能是因?yàn)榇祟惢颊叩脱跹Y(尤其是睡眠期低氧血癥)更為嚴(yán)重，容易引起肺動脈收縮，從而更容易導(dǎo)致PH[8]。 間質(zhì)性肺病常合并SDB，在新確診的特發(fā)性肺纖維化患者中，輕度OSA 患病率為6%～44%，中重度OSA 患病率為15%～68%。 PH 也是間質(zhì)性肺病的常見共患病，有報道，特發(fā)性肺纖維化患者中，PH 患病率為32%～85%[9]。當(dāng)間質(zhì)性肺病和SDB 共存時，PH 患病率如何以及是否高于單純SDB 尚不明確。

肥胖低通氣綜合征 （obesity hypoventilation syndrome，OHS） 患者PH的患病率明顯升高。Almeneessier 等[10]對77 例OHS 患者行超聲心動圖檢測肺動脈收縮壓，PH 的標(biāo)準(zhǔn)為肺動脈收縮壓（pulmonary artery systolic pressure,PASP）＞40 mmHg，結(jié)果68.8%的患者合并PH，PASP 平均為64.1 mmHg。另一項(xiàng)研究對21 例OHS 患者行右心導(dǎo)管檢查，發(fā)現(xiàn)81%的患者合并PH[11]。 在OHS 患者中，PH 往往更為嚴(yán)重，多合并右心衰竭且預(yù)后更差。 其他睡眠低通氣疾病中PH 患病率尚無報道。

目前并無證據(jù)表明原發(fā)性CSA 可以導(dǎo)致PH[12]。

二、PH 中SDB 的流行病學(xué)概況

第1、2 和4 類PH 均可以引起或加重SDB，這類PH 患者中SDB 的患病率均明顯高于普通人群，但研究結(jié)果差異較大。 Minic 等[13]對單中心52 例PAH 患者進(jìn)行橫斷面研究（排除已確診并進(jìn)行治療的SDB 患者），發(fā)現(xiàn)71%的患者合并SDB，中重度患者的患病率為42%[呼吸暫停低通氣指數(shù)（apneahypopnea index，AHI）≥15 次/h]，SDB 構(gòu)成比為OSA 占56%，CSA 占44%。 Dumitrascu 等[14]對169 例經(jīng)右心導(dǎo)管檢查確診的毛細(xì)血管前PH 患者行便攜式睡眠監(jiān)測，其SDB 的患病率僅為26.6%（AHI＞10 次/h）；其中OSA 占16%，多見于由COPD 或慢性肺血栓栓塞癥引起的PH；CSA 占10.6%，多見于特發(fā)性PH 以及先天性心臟病等所致PH。 睡眠相關(guān)低氧血癥在PH 患者中也很常見，Hildenbrand等[15]對63 例診斷為PAH 或慢性血栓栓塞性肺動脈高壓且無日間靜息低氧的患者行夜間指氧飽和度監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)77%的患者夜間低氧血癥[動脈血氧飽和度（arterial oxygen saturation，SaO2）＜90%]的時間超過睡眠時間的10%，高達(dá)52%的患者夜間低氧血癥時間超過睡眠時間的50%。

病理生理機(jī)制

一、SDB 引起PH 的可能機(jī)制

目前認(rèn)為，SDB 中OSA 和OHS 是PH 的危險因素，既可能直接作用導(dǎo)致PH，也可能通過其合并癥引起PH，其機(jī)制并不十分明確，下列因素可能參與其中[16]。

1.夜間間歇低氧伴/不伴高碳酸血癥：SDB 患者在睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)血氧降低，釋放大量氧自由基和炎癥因子，在低氧環(huán)境中，收縮舒張血管的細(xì)胞因子失衡，收縮血管的內(nèi)皮素1（endothelin 1，ET-1）增加，而舒張血管的NO 減少，最后引起低氧性肺血管收縮，肺動脈重構(gòu)，血管內(nèi)皮功能障礙，導(dǎo)致PH。如果合并高碳酸血癥，可進(jìn)一步誘導(dǎo)肺血管收縮并可增強(qiáng)肺動脈血管對低氧的反應(yīng)性，促進(jìn)PH 發(fā)生、發(fā)展。

2.頻繁覺醒：SDB 患者夜間頻繁覺醒可觸發(fā)炎癥反應(yīng)增加，表現(xiàn)為白介素-6（interleukin-6，IL-6）、超敏C 反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）等的增加，引起內(nèi)皮功能受損和肺血管重建。頻繁覺醒還可以導(dǎo)致交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)，交感神經(jīng)興奮可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導(dǎo)致肺血管收縮、肺動脈壓力增高。交感神經(jīng)興奮性增強(qiáng)還可以導(dǎo)致體循環(huán)血壓升高，心律失常，如果不加控制，可以引起左心疾病，導(dǎo)致毛細(xì)血管后PH。

3.胸內(nèi)負(fù)壓的增高：OSA 患者為對抗氣道阻塞, 吸氣時可產(chǎn)生巨大胸腔內(nèi)負(fù)壓, 使靜脈回心血量增加, 導(dǎo)致右心室容量負(fù)荷和肺血流量增加, 引起肺動脈壓升高。

4.左心疾病：SDB 是許多心血管疾病和代謝綜合征的獨(dú)立危險因素，常與糖尿病、高血壓、冠心病和心律失常等疾病并存，增加左心疾病的風(fēng)險，可以導(dǎo)致第2 類PH。即使無合并癥，OSA 本身也可以導(dǎo)致左心房增大和左心室肥厚，可能與夜間低氧有關(guān)，這些都會促進(jìn)PH 的發(fā)生、發(fā)展。

二、PH 引起SDB 的病理生理學(xué)機(jī)制

PH 導(dǎo)致的SDB 主要為CSA/陳-施呼吸（Cheyne-Stokes breathing），也可以引起OSA。 關(guān)于毛細(xì)血管前PH 導(dǎo)致SDB 的機(jī)制研究很少，此類PH 多伴有右心衰竭，一般認(rèn)為與第2 類PH（伴有左心衰竭）引起SDB 的機(jī)制類似。 第2 類PH 由左心疾病引起，左心衰竭引起SDB 的機(jī)制并不十分明確，一般認(rèn)為可能與以下機(jī)制有關(guān)。

1.通氣控制系統(tǒng)不穩(wěn)定[17]：心力衰竭患者多存在低氧血癥，低氧血癥可以引起反射性過度通氣，外周化學(xué)感受器反應(yīng)性增加，致使患者動脈血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide in arterial blood，PaCO2）的值低于睡眠時的呼吸暫停閾值，出現(xiàn)CSA。 此外，由于肺內(nèi)充血，循環(huán)時間延長，肺內(nèi)PaCO2的相應(yīng)變化傳向各化學(xué)感受器的速度變慢，所對應(yīng)的通氣反應(yīng)延遲，導(dǎo)致通氣刺激出現(xiàn)逐漸增強(qiáng)和逐漸減弱的周期性改變，出現(xiàn)陳-施呼吸。

2.夜間體液轉(zhuǎn)移： 體液潴留是SDB 的一潛在原因，心力衰竭患者多有體液潴留。夜間平臥時，增多的細(xì)胞外液從下肢向頭頸側(cè)轉(zhuǎn)移，加重上氣道狹窄，導(dǎo)致OSA。 睡眠時細(xì)胞外液也可能從下肢轉(zhuǎn)移到肺部，加重肺充血，延長循環(huán)時間，導(dǎo)致CSA 發(fā)生[18]。 PH 患者右心后負(fù)荷增加，多合并體液潴留，推測可能存在夜間體液向頭頸或肺部轉(zhuǎn)移而引起或加重SDB，這方面的研究很少。Carvalho 等[19]的一項(xiàng)小樣本研究中，29 例PH 患者中15 例（51.7%）合并SDB，進(jìn)一步分析SDB 組和無SDB 組PH 患者夜間體液分布變化，夜間頸部液體增加量分別為33 mL 和28 mL，胸部液體增加量分別為182 mL和144 mL，SDB 組雖略有升高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，尚需要進(jìn)一步的大樣本研究。

診療策略

如上所述，SDB 和PH 相互影響，但是誰因誰果并無定論。 PH 患者若有可疑睡眠呼吸暫停癥狀或存在不明原因CO2潴留，均應(yīng)篩查有無SDB；對于單純的OSA，如果沒有PH 的相關(guān)臨床表現(xiàn)，不需要常規(guī)篩查PH；而CSA、睡眠相關(guān)肺泡低通氣和睡眠相關(guān)低氧血癥均需要常規(guī)篩查有無PH，以達(dá)到及早治療，改善預(yù)后的目的。

PH 為異質(zhì)性疾病，不同類型的PH 有其相應(yīng)的治療策略。 當(dāng)PH 合并OSA 或OHS 時，除了PH的一般治療外，一些研究表明積極治療OSA 或OHS 有益于降低肺動脈壓力。Alchanatis 等[20]對29 例無心肺合并癥的OSA 患者予持續(xù)氣道正壓通氣（continuous positive airway pressure，CPAP）治療6 個月，其mPAP 從17.2 mmHg 降至13.2 mmHg；這29 例患者中，6 例確診為PH，經(jīng)CPAP 治療6 個月后mPAP 從25.6 mmHg 降 至19.5 mmHg。 Imran等[21]的一項(xiàng)薈萃分析包括了222 例OSA 患者，均合并PH 且除外左心疾病和其他心肺疾病，經(jīng)過至少3 個月的CPAP 治療后，肺動脈壓力平均下降13 mmHg。 在OHS 患者，PH 的發(fā)生與低氧血癥、高碳酸血癥、OSA 以及左心功能不全有關(guān)，理論上積極治療OHS 可以改善PH，但相關(guān)研究較少。 Held等[22]給予18 例PH 伴有肺泡低通氣（其中12 例符合OHS 診斷）的患者雙水平氣道正壓（bi-level positive airway pressure，BiPAP） 治療，3 個月后mPAP 平均降低了18 mmHg。 以上研究結(jié)果支持對合并OSA或OHS 的PH 患者予無創(chuàng)呼吸機(jī)治療，如果無創(chuàng)呼吸機(jī)治療不能完全糾正患者的夜間低氧血癥，尚需要增加夜間氧療。

對于PH 合并CSA 的患者，考慮到CSA 可能由PH 引起，首先需要積極治療PH。 Yiu 等[23]對15 例伴有SDB 的心力衰竭患者進(jìn)行心臟再同步化治療，3 個月后，肺動脈收縮壓明顯降低，與之伴隨而來的是CSA 事件的減少，而OSA 事件無明顯改變，提示PH 的降低與CSA 的改善相關(guān)。 此類CSA是否可以予無創(chuàng)呼吸機(jī)治療研究很少，僅有零星病例報道。Shiomi 等[24]記錄了1 例23 歲原發(fā)性PH 伴CSA 的男性患者，予BiPAP 治療后監(jiān)測顯示CSA得以完全糾正，但肺動脈壓力卻進(jìn)一步惡化，BiPAP治療1 個月后患者猝死，是否與BiPAP 治療有關(guān)并不明確。 PH 合并CSA 的患者，如果在積極治療PH的基礎(chǔ)上CSA 仍無改善，此時該如何治療CSA 尚無定論，常用的治療CSA 的方法如氧療、睡眠穩(wěn)定藥物、 碳酸酐酶抑制劑、 適應(yīng)性伺服支持通氣（adaptive support ventilation，ASV）等治療是否有效需進(jìn)一步研究。

總之，SDB 和PH 均為臨床常見疾病，兩者互相影響，對患者的健康有很大的影響，臨床醫(yī)師應(yīng)對此有足夠的重視。 兩者相互影響的機(jī)制如何，如何進(jìn)行更精準(zhǔn)的治療尚需要進(jìn)一步研究。