張彥棟，楊艷敏，徐美玲，周建玲，莊馨瑛

(云南中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，云南 昆明 650500)

伴隨著社會的不斷發(fā)展，由不良生活方式引起的代謝性疾病患者正逐年增多。據(jù)報告統(tǒng)計，2010年成年人中代謝綜合征患病率高達(dá)33.9%，相較于2002年13.8%的患病率有了明顯上升[1]，與之相伴隨的是我國居民心血管病患病率的上漲，據(jù)資料表明患心血管疾病死亡的人數(shù)已排在城鄉(xiāng)居民總死亡人數(shù)的首位，其中農(nóng)村死亡率為45.01%，城市死亡率為42.61%[2]。二者的伴隨性增長從側(cè)面反映出了它們之間的相關(guān)性。代謝紊亂(如肥胖、高血糖、高血脂等)與機(jī)體的慢性炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，國內(nèi)外專家們根據(jù)這種特征將之命名為“代謝性炎癥”，同時將2型糖尿病、動脈粥樣硬化、非酒精性脂肪肝和肥胖等狀態(tài)的共同出現(xiàn)定義為“代謝性炎癥綜合征”[3]。在知網(wǎng)上以“動脈粥樣硬化”為主題進(jìn)行搜索，共檢索出165 249篇論文，而以“動脈粥樣硬化 炎癥”為主題進(jìn)行檢索一共有13 450篇，并且多數(shù)的相關(guān)文獻(xiàn)均集中在近十年，足以看出近年來國內(nèi)研究者對二者之間聯(lián)系的重視程度。本文通過梳理代謝性炎癥與動脈粥樣硬化的關(guān)系以及中醫(yī)藥對動脈粥樣硬化和炎癥的認(rèn)識，希望能夠從中醫(yī)藥寶庫中尋找到改善代謝性炎癥和動脈粥樣硬化的新思路和新方法，為進(jìn)一步開發(fā)相關(guān)藥物和驗證中醫(yī)藥理論提供理論依據(jù)。

1 代謝性炎癥與動脈粥樣硬化

代謝性炎癥可看做是由營養(yǎng)物質(zhì)的過剩引起的“低度”和“慢性”的炎癥狀態(tài)，并且它與經(jīng)典炎癥有著相似的分子和信號通路[4]。

動脈粥樣硬化是在不同危險因素導(dǎo)致的血管內(nèi)皮受損后，由體內(nèi)多種細(xì)胞和分子共同參與免疫反應(yīng)的結(jié)果。作為免疫反應(yīng)的重要組成部分的炎癥在加速動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的同時還參與了血栓形成及斑塊的破裂。此外，代謝過程中產(chǎn)生的代謝中間物或氧化產(chǎn)物，如氧化型低密度脂蛋白、神經(jīng)酰胺、TMAO、膽固醇結(jié)晶等也會被巨噬細(xì)胞識別而造成機(jī)體炎癥小體通路的激活，從而進(jìn)一步加重血管的炎癥反應(yīng)?；谘装Y與動脈粥樣硬化的這種密切關(guān)系，學(xué)者們將參與動脈粥樣硬化的炎癥分為兩個階段：疾病初期的急性滲出性炎癥和疾病進(jìn)展期的慢性增生性炎癥。加強(qiáng)對炎癥的研究可以在加深對動脈粥樣硬化認(rèn)識的同時為其治療提供新思路。

現(xiàn)今通過抗炎治療動脈粥樣硬化已經(jīng)成為一種趨勢，而針對代謝相關(guān)分子引起的炎癥也得到相應(yīng)的關(guān)注。例如，二甲雙胍本是一個有效的降糖藥物，但同時又發(fā)現(xiàn)其具有良好的抗炎效果，它通過抑制單核細(xì)胞分化為巨噬細(xì)胞，降低巨噬細(xì)胞表面清道夫受體活性以及阻礙NF-κB信號通路等多種途徑降低炎性因子的水平，達(dá)到抗炎和保護(hù)血管的作用，進(jìn)而達(dá)到治療動脈硬化的目的[5]；作為解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥的阿司匹林近年來也被用于血栓的臨床治療。他汀類藥物在臨床上作為降脂藥被廣泛應(yīng)用，但研究發(fā)現(xiàn)其還能從改善內(nèi)皮功能、抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化、穩(wěn)定斑塊等多個途徑治療動脈粥樣硬化[6]。更有研究表明阿托伐他汀與阿司匹林聯(lián)合使用可以加強(qiáng)阿司匹林的抗炎作用，能更好地治療動脈粥樣硬[7];氧化三甲胺(TMAO)能夠介導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥信號和基因的表達(dá)，陳明亮[8]研究發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇能通過抑制TMAO生成的方式，達(dá)到抗炎和抗動脈粥樣硬化的目的。上述的研究結(jié)果為我們利用抗炎相關(guān)藥物進(jìn)行動脈粥樣硬化的治療提供更多有利證據(jù)，同時也提示我們通過這一策略尋找中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化的新思路。

2 中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化的抗炎癥策略

受到古代醫(yī)學(xué)條件的限制，中醫(yī)對動脈粥樣硬化這一疾病并沒有普遍統(tǒng)一的認(rèn)識，而隨著醫(yī)療水平的不斷發(fā)展，現(xiàn)代中醫(yī)根據(jù)其不同的臨床癥狀以“眩暈”“中風(fēng)”“胸痹”等對其進(jìn)行解釋概括。而這些癥狀都可歸為是由于各種刺激和自身身體失衡導(dǎo)致的“熱盛化火”，而中醫(yī)上的“火”從癥狀上與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的“炎”又有諸多相似之處，因此從抗炎角度出發(fā)治療動脈粥樣硬化便有了很大的意義，而炎癥作為免疫應(yīng)答的一部分，調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能便成為抗炎的又一策略。

2.1證候分型 中醫(yī)治病講究辨證論治，只有先將疾病進(jìn)行分型才能對癥下藥，因此利用中醫(yī)對動脈粥樣硬化進(jìn)行治療前進(jìn)行系統(tǒng)性的病情分析是十分必要的。

中醫(yī)上多將動脈粥樣硬化分為氣虛血瘀證、氣滯血瘀證、痰瘀互結(jié)證、風(fēng)痰阻絡(luò)證、陰虛陽亢證、氣陰兩虛證、腎虛肝郁證等中醫(yī)證型。在分型時若從代謝性炎癥方向出發(fā)，當(dāng)人體出現(xiàn)正氣衰微，肝腎臟腑虛損情況后，隨著病情的加重，炎癥因子水平會隨之升高，血管損傷加重[9]，進(jìn)而出現(xiàn)各種癥狀。中醫(yī)認(rèn)為動脈粥樣硬化的本質(zhì)在于臟腑陰陽氣血的虛損，表現(xiàn)出瘀、痰、毒等癥狀的虛實夾雜證。有學(xué)者認(rèn)為動脈粥樣硬化多以腎虛為本，并伴隨痰濁、血瘀的慢性疾病[10]；曾垂義等[11]以痰濁、血瘀概述動脈粥樣硬化；張嘉皓等[12]則將脾氣虛看作動脈粥樣硬化的主要病機(jī)。從各醫(yī)家對動脈硬化的認(rèn)識可以看出，中醫(yī)已經(jīng)將之和炎癥、代謝失衡聯(lián)系在了一起。

2.2治療手段 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的檢測技術(shù)表明上述的中醫(yī)癥狀皆可引起炎癥因子的異常表達(dá)，而常規(guī)中醫(yī)治療策略也可明顯起到調(diào)節(jié)炎癥因子、抗炎的作用。其中的補(bǔ)虛藥等補(bǔ)益類中藥是通過提高免疫功能而起到抗炎作用的，而化瘀、清熱和化痰藥則是通過“祛邪”即去除炎癥來發(fā)揮作用的。

2.2.1單方

2.2.1.1補(bǔ)虛藥 人參：人參Rb組皂苷對AS的發(fā)生和發(fā)展起到抑制作用，AS大鼠炎癥因子的表達(dá)可以被Rb1抑制[13-14]；Rh2作用于AS大鼠模型后，大鼠的脂質(zhì)代謝情況得到改善，并且抑制了氧化反應(yīng)，兩種途徑共同作用起到了抗AS的作用[15]。黃芪：黃芪多糖在抑制AS方面有多種途徑，其中以抗炎、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝和保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞最為有效[16]；同時血瘀模型大鼠的血液流變學(xué)指數(shù)在黃芪總皂苷作用下得到顯著改善[17]。當(dāng)歸：當(dāng)歸中阿魏酸能降低血小板的聚集和黏附，其中的當(dāng)歸揮發(fā)油非酚性部位可以在大鼠體內(nèi)能產(chǎn)生顯著的抗炎作用[18]。何首烏：何首烏中二苯乙烯苷能改善小鼠脂代謝并減少炎性因子表達(dá)[19]；制何首烏總游離蒽醌對小鼠有降血脂的作用，其中大黃素可以通過調(diào)脂、抗氧化、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定斑塊、抑制炎癥反應(yīng)等多種途徑施展抗AS的功能[20]。枸杞子：枸杞多糖通過影響動脈粥樣硬化小鼠脂聯(lián)素的表達(dá)來降低血脂和炎癥因子水平，還能增加小鼠主動脈平滑肌細(xì)胞凋亡和抗氧化能力達(dá)到抗AS效果[21-22]。

2.2.1.2活血化瘀藥 川芎：川芎嗪能明顯抑制血小板體聚集，并通過其鈣離子拮抗劑的作用改善血液循環(huán)，起到活血作用，還能減少內(nèi)皮細(xì)胞脫落和降低血脂來改善動脈粥樣硬化[23-25]。丹參：丹參酮ⅡA可以通過抑制炎癥并減弱血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移能力來抗AS[26]；丹酚酸B能減少黏附分子和血小板表面活化因子的表達(dá)起到抗炎活血的作用[27]；丹參素則主要通過抗炎的途徑發(fā)揮抗AS作用[28]。紅花：紅花中的羥基紅花黃色素A可以明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平，改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，達(dá)到減小AS斑塊數(shù)量和面積的作用[29]。水蛭：水蛭素可以直接抑制凝血酶，從多方面影響血液流變性，發(fā)揮抗血栓的作用[30]。

2.2.1.3清熱藥 黃芩：黃芩苷能下調(diào)炎癥因子的表達(dá)和血脂的相關(guān)指標(biāo)達(dá)到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞，發(fā)揮抗AS的作用[31-32]。黃連：黃連中的小檗堿可以增加抗氧化酶活性，并通過多種信號通路減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)來發(fā)揮抗AS的作用[33]。赤芍：赤芍可以影響平滑肌細(xì)胞增殖來發(fā)揮抗AS的作用[34]；赤芍中的赤芍總苷可以影響血小板的聚集，降低血液黏度發(fā)揮顯著的抗血栓作用，并通過調(diào)節(jié)微循環(huán)和改善血液流變學(xué)狀態(tài)等多個途徑發(fā)揮抗AS的作用[35]。牡丹皮：牡丹皮中的丹皮酚能抑制炎癥因子的表達(dá)，增加抗氧化酶活性，還能顯著改善高脂飲食大鼠的血脂情況，增加一氧化氮的釋放量，達(dá)到改善血管內(nèi)皮功能和抗AS的作用[36-38]。

雖然三類藥所治療的中醫(yī)癥型各不相同，但它們抗AS的作用機(jī)制基本一致，多是通過抗炎、抗氧化、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、改善血液流變性、保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖遷移等多個途徑來達(dá)到抗AS的作用，而其中抗炎作用最為普遍和有效。

2.2.2復(fù)方 中醫(yī)上普遍認(rèn)為造成動脈粥樣硬化的基本病機(jī)是瘀與虛?？寡最愔兴幵谥委焺用}粥樣硬化方面有很好的效果，這與現(xiàn)代藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)的炎癥與動脈粥樣硬化關(guān)系密切的理論不謀而合。于是可將治療動脈粥樣硬化的復(fù)方大致分為四類，分別是活血化瘀類、補(bǔ)益類、清熱類(抗炎)和理氣化痰類(祛除痰瘀)。

2.2.2.1活血化瘀類 崔國雄等[39]發(fā)現(xiàn)將具有助消化、降血脂、抗動脈粥樣硬化等多種作用的復(fù)方山楂口服液聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療能夠顯著縮小斑塊面積，減少頸動脈內(nèi)膜中層的厚度，改善血脂指標(biāo)。劉金[40]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方三七顆粒與常規(guī)的治療老年動脈粥樣硬化的西藥聯(lián)用有更好的臨床療效，可降低患者血清中炎性因子水平，并通過降低頸動脈內(nèi)中膜厚度水平延緩動脈粥樣硬化進(jìn)程。桃紅四物湯可以擴(kuò)張血管、抗炎、調(diào)節(jié)免疫功能、降脂，王希瑞[41]在研究其功效時發(fā)現(xiàn)其不但能顯著降低頸動脈粥樣硬化斑塊厚度，還可以縮小頸內(nèi)動脈不穩(wěn)定性斑塊，從而降低患者心腦血管事件的發(fā)生概率。研究者們通過大量的臨床經(jīng)驗和多方的實驗研究發(fā)現(xiàn)活血化瘀復(fù)方能夠通過調(diào)脂、抗炎、減少內(nèi)中膜厚度，保護(hù)細(xì)胞內(nèi)皮、降低血液黏稠度等機(jī)制來治療動脈粥樣硬化。

2.2.2.2補(bǔ)益類 劉傳亮等[42]研究發(fā)現(xiàn)灌服枸杞子、決明子復(fù)方中藥制劑組的豚鼠血管病變較輕，并且給藥后能降低血清總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，抑制內(nèi)膜下脂質(zhì)沉積，但卻不影響正常豚鼠。該實驗證明了，枸杞子與決明子聯(lián)合可更好地抑制高血脂癥,并改善血液流變學(xué)的各項指標(biāo)，減輕內(nèi)皮損傷，從而抵抗動脈粥樣硬化。何慧等[43]研究發(fā)現(xiàn)黃芪桂枝五物湯加味方能夠降低急性心肌梗死術(shù)后患者的血液黏稠度，抑制血栓形成，且能使患者血清炎癥因子水平下降。閃書華等[44]研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方黃芪養(yǎng)心合劑可以降低心肌損傷的標(biāo)志物(心肌肌鈣蛋白)的升高程度，同時施萍等[45]研究發(fā)現(xiàn)此方可以減少血栓形成，并且有調(diào)脂、穩(wěn)定斑塊、解除血管痙攣、增強(qiáng)耐缺氧能力、抑制多種炎癥因子和抗氧化作用。綜上所述，補(bǔ)益類中藥可以通過扶正祛邪增加人體自生免疫力和機(jī)體的自我調(diào)理作用來達(dá)到治療動脈粥樣硬化的目的。

2.2.2.3清熱類 舒士敏等[46]研究復(fù)方雙花顆粒發(fā)現(xiàn)將其同冠心病的基礎(chǔ)用藥聯(lián)合使用對C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞水平有降低作用,使冠心病慢性炎癥發(fā)展受到抑制,增加了斑塊的穩(wěn)定性,降低了冠心病患者不良事件的發(fā)生風(fēng)險。郝媌等[47]研究發(fā)現(xiàn)在西藥治療的基礎(chǔ)上運用葛根芩連湯可以穩(wěn)定和縮小頸動脈斑塊，緩解患者臨床癥狀，抑制頸動脈粥樣硬化發(fā)展。黃衍壽等[48]觀察發(fā)現(xiàn)三黃片可以緩解急性冠脈綜合征(ACS)患者癥狀并且下調(diào)炎性指標(biāo)。將現(xiàn)代檢測手段與古代中醫(yī)相聯(lián)系,人體內(nèi)產(chǎn)生的過氧化脂質(zhì)、自由基、炎癥介質(zhì)及各種有害的細(xì)胞因子可以看作是內(nèi)生毒邪。因此通過清熱解毒之法去除毒邪便可治療由邪盛導(dǎo)致的動脈粥樣硬化。

2.2.2.4理氣化痰藥 瓜蔞薤白半夏湯可以行氣解郁，祛痰寬胸，用于治療痰盛瘀阻胸痹證。王劍等[49]發(fā)現(xiàn)瓜蔞薤白半夏湯可減輕因高脂飲食而造成的兔動脈粥樣硬化模型的粥樣硬化病變。此外周宏偉等[50]還發(fā)現(xiàn)冠狀動脈粥樣硬化患者服用此方后血清中炎性趨化因子CXCL5的表達(dá)受到抑制，心絞痛癥狀也得到顯著緩解。大柴胡湯作為仲景名方，主治邪入陽明，化熱成實痰，瘀毒互結(jié)之證。宋筱靚等[51]研究發(fā)現(xiàn)此方能夠顯著抑制由高脂飲食引起的兔動脈粥樣硬化，其防治動脈粥樣硬化的機(jī)制或許與調(diào)節(jié)血脂、阻礙炎性因子的表達(dá)有關(guān)。同時王鳳榮等[52]發(fā)現(xiàn)大柴胡湯可以降低血脂、減少血管壁平滑肌細(xì)胞向合成表型轉(zhuǎn)換，起到抗動脈粥樣硬化作用。

2.2.3針灸推拿 中醫(yī)在治療時除了采用內(nèi)服方藥的方法外，針灸推拿法也是中醫(yī)常用治療手段。由于動脈粥樣硬化成因主要與“痰”“濕”“瘀”“濁”有關(guān)，而針灸療法中的艾灸療法恰恰能通過溫?zé)岽碳さ姆绞狡鸬綔亟?jīng)散寒、活血通脈、溫陽補(bǔ)虛的作用。經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)其防治的機(jī)制為：調(diào)節(jié)脂代謝；改善血液流變學(xué)指標(biāo)，保護(hù)血管內(nèi)皮；抑制炎癥反應(yīng)，延緩動脈粥樣硬化進(jìn)展[53]。推拿作為中醫(yī)的又一治療手段，應(yīng)用也十分廣泛，但多數(shù)情況作為外傷后的輔助治療和康復(fù)，因此人們往往會忽略其對慢性疾病的治療效果。由北京中醫(yī)藥大學(xué)教授研究的益氣降濁推拿法對2型糖尿病大鼠的實驗表明推拿可使脂肪細(xì)胞體積減少，促進(jìn)脂質(zhì)代謝，還可以通過影響炎癥通路來起到抗炎作用[54]。王京良[55]通過實驗發(fā)現(xiàn)溫針灸可以直接刺激關(guān)節(jié)炎患者病變部位的相關(guān)穴位，抑制局部炎性物質(zhì)的產(chǎn)生，達(dá)到消炎止痛作用，將其和推拿聯(lián)合進(jìn)行治療能起到活血化瘀、疏經(jīng)通絡(luò)的功效。該實驗證明了聯(lián)合療法對由炎癥引起的動脈粥樣硬化有一定的作用。

3 問題與展望

近年來不斷上漲的發(fā)病率，使動脈粥樣硬化問題變得不可小覷，雖然現(xiàn)今的治療手段多樣，但從效果、安全性和治愈率多角度看仍然不足以滿足患者的需要。形成時間較早并擁有較為完整的理論體系的中醫(yī)學(xué)在治療此類慢性炎癥性疾病方面有很大的優(yōu)勢。其在治療上有兩大基本特點：一是強(qiáng)調(diào)人自身完整性及人與自然、社會環(huán)境的統(tǒng)一性的整體觀念；二是強(qiáng)調(diào)因人而異治療的辨證論治。這兩個基本點使中醫(yī)藥在治療動脈粥樣硬化方面具有全方位、多靶點和安全性高的作用特點，能夠做到影響動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的各個環(huán)節(jié)，為防治動脈粥樣硬化提供更加穩(wěn)妥的應(yīng)對策略。從中醫(yī)理論出發(fā)，動脈粥樣硬化的發(fā)病根本在于人體陰陽失衡，治療的基本原則應(yīng)該采用扶正祛邪。扶正意在補(bǔ)虛，而五臟之虛皆可影響動脈粥樣硬化的形成。邪分內(nèi)外，外邪多指六淫即風(fēng)、寒、暑、濕、燥、火這些外界刺激，而內(nèi)邪多是情志所傷，痰濁內(nèi)生。外邪與內(nèi)邪相互糾纏，最終導(dǎo)致寒凝、氣滯、痰濁、血瘀等病理癥狀。從大量的臨床現(xiàn)象中不難發(fā)現(xiàn)由內(nèi)外邪引起的機(jī)體反應(yīng)從某種程度上與現(xiàn)代的代謝性炎癥相類似。因此在利用中醫(yī)理論治療動脈粥樣硬化時，除了采用常規(guī)的活血化瘀藥和補(bǔ)虛藥外，還可以采用解表藥、清熱藥和除濕藥等去除外邪的藥物來調(diào)節(jié)代謝性炎癥，以達(dá)到治療動脈粥樣硬化的目的，但具體還需要大量的實驗研究作為基礎(chǔ)。除此之外，可以利用炎癥與免疫間的密切聯(lián)系通過調(diào)節(jié)免疫達(dá)到抗炎目的。為取得更好的療效還可采用中西醫(yī)聯(lián)合治療的方法以達(dá)到高效、安全、全面的治療目的。雖然已有不少研究肯定了中醫(yī)藥在治療動脈粥樣硬化方面的作用，但對具體的起效機(jī)制以及相關(guān)的信號通路研究依然不足，這很大程度上限制了中醫(yī)藥在治療動脈粥樣硬化方面的臨床應(yīng)用，因此仍需要大量的機(jī)制研究來為中醫(yī)藥治療動脈粥樣硬化提供理論基礎(chǔ)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。