李娜，石芊，高笠雄，曹利群

(中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心眼科，北京 100048)

玻璃體腔注射術(shù)自1911年開(kāi)始逐漸成為玻璃體內(nèi)注射各種藥物的途徑，目前已廣泛應(yīng)用于眼科臨床，可用于年齡相關(guān)性黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞、糖尿病性視網(wǎng)膜病變等疾病的治療，目前已有多種藥物可用于玻璃體腔注射術(shù)，治療次數(shù)往往不限1次。而且隨著眼科藥物不斷創(chuàng)新，玻璃體腔注射術(shù)已成為眼科臨床愈加重要的給藥方式。雖然其適用范圍廣、操作簡(jiǎn)便、創(chuàng)傷小、局部給藥濃度高，但其并發(fā)癥的總結(jié)及預(yù)防更為重要[1-2]。尤其是眼內(nèi)炎這一嚴(yán)重并發(fā)癥仍偶有發(fā)生[3-4]。為分析眼內(nèi)炎的發(fā)生特點(diǎn)和高危因素，本研究回顧總結(jié)了中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心10余年來(lái)行玻璃體腔注射術(shù)患者的病歷資料，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

納入2010年9月至2019年11月中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心行玻璃體腔注射術(shù)的421例患者(973眼)。

1.2 方法

所有患者住院術(shù)前0.5%左氧氟沙星眼液局部點(diǎn)眼3 d，每日4次。術(shù)中酒精棉球消毒眼瞼皮膚后鋪巾，貼膜，開(kāi)瞼器開(kāi)瞼，0.05%碘伏溶液沖洗結(jié)膜囊30 s后，生理鹽水充分沖洗結(jié)膜囊90 s，圓規(guī)定位注射位點(diǎn)角膜緣后3.5～4 mm，抽藥并注射，涂用妥布霉素地塞米松眼膏后輔料包眼，術(shù)畢。術(shù)后0.5%左氧氟沙星眼液局部點(diǎn)眼3 d，每日4次，術(shù)后1 d、1周、1個(gè)月觀察視力、眼壓、眼部裂隙燈檢查，必要時(shí)行眼底檢查。

2 結(jié)果

2.1 患者人群資料

患者421例(973眼)，年齡51d～93歲，其中男237例(584眼)，年齡66 d～93歲，女184例 (389眼)，年齡51 d～92歲。205例有高血壓病，149例有糖尿病，31例有高脂血癥，44例有冠心病，8例有腫瘤病史及治療史。

2.2 注射藥物種類及病因

在973眼中，注射曲安奈德藥物的有151眼，使用抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)藥物的有804眼(其中雷珠單抗451眼，康柏西普353眼)，聯(lián)合曲安奈德和抗VEGF藥物的有17眼(其中曲安奈德聯(lián)合雷珠單抗6眼，曲安奈德聯(lián)合康柏西普11眼)，長(zhǎng)效地塞米松植入物傲迪適的有1眼。

老年性黃斑變性422眼；視網(wǎng)膜靜脈阻塞270眼，其中中央靜脈阻塞125眼(合并新生血管性青光眼4眼)，分支靜脈阻塞145眼(合并新生血管性青光眼2眼)；糖尿病性視網(wǎng)膜病變183眼(合并4新生血管性青光眼41眼)；中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變43眼；高度近視脈絡(luò)膜新生血管(choroidal neovasculation，CNV)17眼；息肉狀脈絡(luò)膜視網(wǎng)膜病變9眼；特發(fā)性黃斑水腫9眼；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變9眼；白內(nèi)障術(shù)后黃斑水腫(Irvine-Gass綜合征)5眼；成人外層滲出性視網(wǎng)膜病變(Coats)5眼；眼缺血綜合征1眼。

2.3 術(shù)后眼內(nèi)炎情況

術(shù)后眼內(nèi)炎4 眼[0.41%；曲安奈德3 眼(1.99%)，雷珠單抗1眼(0.12%)]。其中曲安奈德引起的眼內(nèi)炎(1.99%)明顯高于抗VEGF藥物引起的眼內(nèi)炎(0.12%，P＜0.05)。

2.4 具體案例

例1，男性，75歲，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞患者，高血壓病史。玻璃體腔注射曲安奈德術(shù)后第1天，結(jié)膜明顯睫狀充血，前房積膿，玻璃體混濁，急診行玻璃體切割手術(shù)，術(shù)后應(yīng)用抗生素，眼內(nèi)液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

例2，女性，79歲，Irvine-Gass綜合征患者，高血壓病史。玻璃體腔注射曲安奈德術(shù)后第1天，發(fā)現(xiàn)結(jié)膜睫狀充血，前房炎性滲出，玻璃體混濁，觀察至術(shù)后第2天無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，急診給與玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素，術(shù)后第3天、第4天仍有前房滲出和玻璃體混濁，再次給與玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素治療，術(shù)后第5天炎癥逐漸好轉(zhuǎn)消退，眼內(nèi)液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

例3，男性，60歲，Irvine-Gass綜合征患者，高血壓及糖尿病病史。玻璃體腔注射曲安奈德術(shù)后第1天，結(jié)膜小片出血，前房積膿，玻璃體混濁，觀察至術(shù)后第2天無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，急診給與玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素，術(shù)后第3天仍有前房滲出和玻璃體混濁，急診行玻璃體切割手術(shù)，術(shù)后應(yīng)用抗生素，眼內(nèi)液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。

例4，女性，16歲，中心性滲出性視網(wǎng)膜脈絡(luò)膜病變患者，無(wú)全身病史。玻璃體腔注射雷珠單抗術(shù)后前2 d未見(jiàn)異常，術(shù)后第3天，自覺(jué)視物模糊，檢查發(fā)現(xiàn)玻璃體腔混濁，急診給與玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素后逐漸好轉(zhuǎn)，眼內(nèi)液細(xì)菌培養(yǎng)陰性。4例眼內(nèi)炎患者經(jīng)過(guò)及時(shí)診治視功能及眼球均得以保留。

3 討論

術(shù)后眼內(nèi)炎是玻璃體腔注射最嚴(yán)重的并發(fā)癥[5-8]，目前國(guó)內(nèi)外玻璃體腔注射并發(fā)癥的研究主要聚焦于此。眼內(nèi)炎分為感染性眼內(nèi)炎和非感染性眼內(nèi)炎，依據(jù)臨床指征、菌培養(yǎng)及藥敏實(shí)驗(yàn)等診斷，雖然本研究菌培養(yǎng)均為陰性，但不能排除假陰性的可能，故將所有眼內(nèi)炎的病例均統(tǒng)計(jì)入內(nèi)。

據(jù)報(bào)道，抗VEGF和皮質(zhì)類固醇注射后眼內(nèi)炎的發(fā)病率分別為0.0204%和0.0667%[5-8]，皮質(zhì)類固醇較抗VEGF患者發(fā)病率更高。本研究結(jié)果顯示：抗VEGF注射后眼內(nèi)炎的發(fā)病率為0.12%，曲安奈德注射后眼內(nèi)炎的發(fā)病率為1.99%，眼內(nèi)炎的發(fā)病率高于文獻(xiàn)報(bào)道，與研究人群差異有一定關(guān)系，但曲安奈德的發(fā)病率明顯高于抗VEGF的趨勢(shì)，與文獻(xiàn)一致。

眼內(nèi)炎的發(fā)生與注射針頭的直徑相關(guān)[9-10]。此外，抗VEGF藥物為透明液體，藥物包裝中的抽藥針頭有過(guò)濾芯，進(jìn)一步降低了外源性病原體的接觸，而曲安奈德為乳白色混懸液，藥物顆粒大，抽藥及注射前均需要搖勻藥液以保證注射成分有效，所以過(guò)濾芯會(huì)把有效成分過(guò)濾掉所以不適用曲安奈德，因此藥物注射前抽藥是否過(guò)濾的步驟對(duì)眼內(nèi)炎的發(fā)生也存在影響[11]。此外，曲安奈德注射后常出現(xiàn)賦形劑有關(guān)無(wú)菌性葡萄膜炎，通常在注藥后第2天，積膿的特點(diǎn)為白色顆粒狀。而通過(guò)離心去掉賦形劑后再使用是減少賦形劑毒性導(dǎo)致的葡萄膜炎反應(yīng)最常用的方法。本文3例曲安奈德后的眼內(nèi)炎細(xì)菌培養(yǎng)均為陰性，不能排除賦形劑的毒性影響。

在患者方面，抗VEGF注射后眼內(nèi)炎患者為青年女性，曲安奈德注射后眼內(nèi)炎患者均為老年人，且均有高血壓病史，顯然曲安奈德更易引起目前大多數(shù)需行玻璃體腔注射人群的眼內(nèi)炎；值得注意的是，曲安奈德注射后眼內(nèi)炎患者中，有2例均為Irvine-Gass綜合征患者，此類患者眼內(nèi)炎的發(fā)生或許與白內(nèi)障術(shù)后血眼屏障的破壞相關(guān)[12]。

進(jìn)一步分析4例眼內(nèi)炎患者，抗VEGF注射后眼內(nèi)炎的發(fā)病緩慢(術(shù)后第3天)、病情程度輕(無(wú)眼前節(jié)體征，僅有玻璃體混濁)、治療效果好(1次玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素即控制)；曲安奈德注射后眼內(nèi)炎發(fā)病急(3眼均為術(shù)后第1天)、病情程度重(結(jié)膜睫狀充血2眼或結(jié)膜出血1眼，前房積膿2眼，前房滲出1眼，玻璃體混濁3眼)、治療費(fèi)力(1眼直接玻切，1眼先后行2次玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素，另1眼玻璃體腔注射萬(wàn)古霉素1次后無(wú)好轉(zhuǎn)給與玻切手術(shù))。不同的發(fā)病率和致病特點(diǎn)提示我們?cè)谛星材蔚伦⑸鋾r(shí)，尤其是面向高危人群時(shí)都要加強(qiáng)防控[13]。

雖然本研究菌培養(yǎng)均為陰性，但樣本量偏小、微生物吸附固體表面、抗生素應(yīng)用、微生物培養(yǎng)條件等因素均可造成假陰性，而分子生物技術(shù)可以擴(kuò)增微生物，可考慮在進(jìn)一步研究中應(yīng)用提高陽(yáng)性率。同時(shí)因此眼內(nèi)炎病因可能有感染因素，也有可能機(jī)體免疫反應(yīng)，為此提示我們可在進(jìn)一步的研究中可分析眼內(nèi)炎性因子及免疫水平。

玻璃體腔注射術(shù)在眼科應(yīng)用越來(lái)越廣泛，雖然操作簡(jiǎn)單安全有效，仍需注意防范眼內(nèi)炎嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。嚴(yán)格按照操作指南操作，當(dāng)針對(duì)高血壓老年群體尤其是Irvine-Gass綜合征患者注射曲安奈德時(shí)尤其防范眼內(nèi)炎的發(fā)生。即使嚴(yán)格按照指南操作，仍有眼內(nèi)炎的發(fā)生可能，仍需密切隨訪觀察術(shù)后情況。未來(lái)仍需進(jìn)一步大樣本或多中心的研究分析。