朱宋達， 陳國芳， 徐書杭， 劉 超

（南京中醫(yī)藥大學附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，江蘇省中醫(yī)藥研究院，江蘇 南京 210028）

Graves眼病又稱甲狀腺相關(guān)性眼病，是一種自身免疫性疾病，主要見于Graves病（Graves disease，GD）患者，少數(shù)屬于橋本甲狀腺炎并發(fā)癥。臨床表現(xiàn)為眼睛干澀、眼瞼萎縮或腫脹、結(jié)膜充血或水腫，有異物感、眼球疼痛，以及突眼、復視、重影，視力下降等。流行病學調(diào)查數(shù)據(jù)顯示近50%GD患者合并Graves眼病，每年每10 000人中約有2例新增Graves眼病患者，其中嚴重浸潤性突眼者占2%～5%，女性患病率高于男性，40～60歲患病率最高[1-2]。

目前，國際上大多采用歐洲甲狀腺相關(guān)性眼病研究組（European Group on Graves Orbitopathy,EUGOGO）推薦的臨床活動度評分（cinical activity score,CAS）對Graves眼病的臨床表現(xiàn)進行評估，臨床上以3分為界劃分靜止期與活動期，或采用輕度、中重度以及危及視力的嚴重程度分級[3-4]。雖然Graves眼病患病率偏低，但對患者日常生活的影響巨大，且主流的治療措施如藥物治療、眶內(nèi)放射治療及手術(shù)治療具有療效欠佳、病程反復、不良反應(yīng)多等問題，使得Graves眼病成為臨床醫(yī)師和患者共同面對的難題。晚近，一種新型的靶向藥物替妥木單抗（teprotumumab）因為安全性和有效性更好，于2020年1月21日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration,FDA）批準，為Graves眼病的高效治療帶來曙光。?

Graves眼病的治療現(xiàn)狀不容樂觀

在Graves眼病的三類主要治療方式（藥物治療、眶內(nèi)放射治療及手術(shù)治療）中，藥物療法仍然是醫(yī)師和Graves眼病患者的首選。

硒是輕度Graves眼病的一線藥物，被更多用于預(yù)防該病的進展；糖皮質(zhì)激素則是中重度Graves眼病患者使用的主要制劑，可降低眼眶組織內(nèi)部促炎細胞因子的活化，減輕眼眶成纖維細胞（orbital fibroblasts，OF）的增殖[5]。每天服用50～100 mg潑尼松對50%～60%的活動性Graves眼病患者的炎癥反應(yīng)有效，但常在停藥或劑量減少后復發(fā)；眼眶內(nèi)局部注射曲安奈德或地塞米松治療Graves眼病的有效性也已被證實，而靜脈注射甲潑尼龍（起始6周0.5 g/周，再持續(xù)6周0.25 g/周）可對70%～80%的活動性Graves眼病患者起效，且較口服類藥物安全性更好[6]。但糖皮質(zhì)激素治療的總體有效率較低，對突眼度以及復視的改善不盡如人意，其安全隱患更不容忽視。長期使用可能導致急性肝衰竭、心血管事件、糖尿病、高血壓、骨代謝異常等不良反應(yīng)，其中肝臟損傷風險的增加甚至會造成患者死亡[7]。

利妥昔單抗是B細胞單克隆抗體，在Graves眼病治療中的地位和作用爭議較大。2015年對其進行的兩項臨床試驗得出相互矛盾的結(jié)果。Stan等[8]的研究顯示，利妥昔單抗較安慰劑未表現(xiàn)出顯著的優(yōu)勢；Salvi等[9]則發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗的療效優(yōu)于靜脈注射甲潑尼龍。對于活動性Graves眼病患者宜在早期給予利妥昔單抗，而對于嚴重患者尚需更多數(shù)據(jù)支持[10]。托珠單抗也是一種單克隆抗體，通過抑制白介素-6減少眼眶脂肪細胞的生成和炎癥反應(yīng)的發(fā)生，有限的試驗結(jié)果證明其能在一定程度上改善臨床眼征，但對復視無明顯療效[11]。

A型肉毒毒素和透明質(zhì)酸的眶內(nèi)注射治療可應(yīng)用于眼瞼回縮，改善結(jié)膜和角膜暴露，從而緩解眼干多淚、異物感等癥狀，僅適用于非活動性Graves眼病患者，且在治療效果和時長上均有不足。甲氨蝶呤主要是類風濕性關(guān)節(jié)炎等自身免疫疾病的治療藥物，能部分緩解Graves眼病患者的眼部癥狀[12]。嗎替麥考酚酯作為一種免疫抑制劑，對T淋巴細胞和B淋巴細胞的增殖與凋亡、淋巴細胞和單核細胞糖蛋白的糖基化、白細胞進入炎癥部位等細胞活動均有抑制作用[13]。但其在Graves眼病治療中的有效性和安全性尚需更多臨床研究加以證實，加之價格較高，療程較長，其實用價值有待商榷。硫唑嘌呤、環(huán)孢素A等藥物，因其單獨使用對Graves眼病患者少有益處，一直未能進入Graves眼病治療的第一梯隊，僅聯(lián)合藥物進行治療[14]。

盡管上述已被納入Graves眼病臨床管理的選擇品系繁多，但并不能滿足目前醫(yī)患雙方對該病治療結(jié)果的要求。因此，一些新的免疫治療措施正在不斷嘗試和完善。其中，替妥木單抗作為一種抑制胰島素樣生長因子1受體（insulinlike growth factor-1 receptor，IGF-1R）信號通路的生物制劑通過了Ⅱ期與Ⅲ期臨床試驗，并被指定為罕用藥、突破性療法和快速通道藥物，以其優(yōu)越的臨床療效和安全性受到學術(shù)界的關(guān)注，亦給Graves眼病患者帶來了新希望。

IGF-1信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)與Graves眼病發(fā)生發(fā)展密切關(guān)聯(lián)

Graves眼病是甲狀腺自身免疫反應(yīng)的產(chǎn)物，基于轉(zhuǎn)基因小鼠進行的研究顯示，促甲狀腺激素受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）α亞基蛋白對于導致GD發(fā)生、發(fā)展的TSHR抗體（thyroid stimulating hormone receptor antibody，TRAb）的產(chǎn)生至關(guān)重要[15]，大多數(shù)活動性Graves眼病患者體內(nèi)均可以檢測出TRAb。不過，小部分甚至伴有嚴重眼部癥狀的Graves眼病患者TRAb呈陰性[16]，提示其他自身免疫性抗原亦可能參與了Graves眼病的發(fā)病機制。

在20世紀90年代的研究中，發(fā)現(xiàn)Graves眼病患者體內(nèi)有可與OF表面結(jié)合的未知自身抗體，10年后，該結(jié)合位點被確認為IGF-1[17]。我們團隊總結(jié)過IGF-1R在Graves眼病發(fā)病機制中的作用，并對IGF-1在GD患者的甲狀腺細胞、OF等組織中的表達和意義作了詳細介紹[18]。當用自身抗體干擾IGF-1R或轉(zhuǎn)染無IGF-IR的成纖維細胞后，TRAb的信號轉(zhuǎn)導受抑，提示GD患者的TRAb可以激活I(lǐng)GF-1R并提高其在OF上的表達[19]。

Graves眼病患者眼眶組織中過度表達的IGF-1R進一步活化OF，成為Graves眼病整個發(fā)病機制的關(guān)鍵[1]。OF的過度活化與增殖可以正反饋性增加脂肪細胞的含量[20]，并誘導T細胞分泌多種細胞因子和趨化因子，后者再繼續(xù)激活T細胞或B細胞，產(chǎn)生各種自身抗體和促炎細胞因子（如白介素2、干擾素γ和腫瘤壞死因子α等），浸潤眼眶組織，產(chǎn)生持續(xù)的炎癥反應(yīng)，繼之刺激糖胺聚糖（包括透明質(zhì)酸）不斷分泌。沉積的透明質(zhì)酸通過水合作用增大細胞體積，并抵抗細胞凋亡，由此引起眼外肌腫脹。同時，OF在IGF-1R的誘導下分化為肌成纖維細胞和脂肪細胞，加重眼眶組織的纖維化，繼而引發(fā)復視、眼瞼萎縮、眼壓增高、眼球突出等臨床表現(xiàn)，甚至造成視神經(jīng)損傷[19，21]。

IGF-1R并不是孤立的信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)。已有研究發(fā)現(xiàn)，TSHR發(fā)揮作用至少部分依賴于IGF-1R的活性。新近的試驗也表明，TSHR和IGF-1R下游信號之間存在一定重疊[22]，在部分Graves眼病患者的血清中檢測到特有的抗IGF-1R抗體，后者可激活I(lǐng)GF-1R，啟動相應(yīng)的信號轉(zhuǎn)導通道。Krieger等[23]認為，TRAb通過TSHR和IGF-1R交聯(lián)直接刺激OF，產(chǎn)生透明質(zhì)酸并參與眼眶組織的炎癥反應(yīng)。結(jié)合動物實驗，TSHR不僅影響IGF-1R水平，還影響其亞型在OF中的分布及對IGF-1的反應(yīng)。Paik等[24]則發(fā)現(xiàn)，IGF-1在增加TSHR信使RNA（messenger RNA，mRNA）和蛋白質(zhì)表達的同時，還通過誘導TSHR向質(zhì)膜轉(zhuǎn)運，增強了OF細胞表面的功能性TSHR表達。

由此可見，TSHR和IGF-1R兩條信號通路之間密切關(guān)聯(lián)，共同參與Graves眼病的發(fā)病。所以，阻斷IGF-1R通路成為減弱TSHR和IGF-1R的信號轉(zhuǎn)導、延遲或終止Graves眼病患者疾病惡化的可行方案之一，這為尋求、開發(fā)替妥木單抗等IGF-1R靶向抑制劑提供了初步的理論基礎(chǔ)。

替妥木單抗帶來的驚喜

一、藥代動力學和藥效動力學

Horizon公司根據(jù)40例Graves眼病患者靜脈輸注替妥木單抗的數(shù)據(jù)建立了二室模型，發(fā)現(xiàn)以初始輸注10 mg/kg，繼而每3周輸注20 mg/kg，累積輸注8次的方式用藥后，濃度-時間曲線下平均面積為138 mg·h/mL，峰值濃度為632μg/mL。替妥木單抗的中央室和周邊室分布容積分別為3.26 L和4.32 L，半減期為20 d，平均清除率為0.27 L/d；這些數(shù)據(jù)不受患者的年齡、性別、種族、體重和腎功能損傷的影響[25]。

就現(xiàn)有數(shù)據(jù)與同樣作為單克隆抗體的二線藥物利妥昔單抗相比，替妥木單抗的半減期和峰值濃度均有優(yōu)勢。在前期進行的腫瘤相關(guān)研究中，觀察到該藥每周1次9.0 mg/kg和每3周1次16 mg/kg進行靜脈輸注時，人體耐受性良好，且長期（52周）使用后也未發(fā)現(xiàn)藥物毒性反應(yīng)[26]。但替妥木單抗的平均血漿清除率相對偏低，且尚不明確肝功能異常是否對其體內(nèi)代謝產(chǎn)生影響。由于上市時間短，臨床研究不足，藥物的代謝數(shù)據(jù)不完善，亦缺乏對機體作用機制的全面研究及對藥物間相互作用的評估，故替妥木單抗的藥代動力學和藥效動力學的詳細特性尚待進一步探究。

二、有效性

Graves眼病接受治療的有效性可通過臨床表現(xiàn)進行評估。主要評價標準為24周療程結(jié)束后CAS評分減少≥2分和眼球突出減少≥2 mm（同時對側(cè)眼球無突眼加重）。次要結(jié)果包括整體評估（CAS減少≥2分、突眼減少≥2 mm），終點CAS評分為0或1，突眼程度的平均變化，主觀復視評分減輕≥1級，以及Graves眼病特定生活質(zhì)量問卷[27]在試驗期間總分的平均變化（≥6分）。

目前已有2項隨機、雙盲、安慰劑對照臨床研究，共對170例受試者進行數(shù)據(jù)采集與分析。在Ⅱ期試驗[28]中，替妥木單抗干預(yù)組（42例）中29例治療有效，安慰劑組（45例）9例治療有效，在整體評估、終點CAS為0或1分、突眼程度平均變化、主觀復視評分減輕以及Graves眼病特定生活質(zhì)量問卷總體評分的平均變化等觀察終點中，干預(yù)組明顯優(yōu)于安慰劑。第6周時，干預(yù)組18例（43%）達到有效標準，而安慰劑組僅2例（4%），且差異隨著療程進展而增大，可見替妥木單抗不僅療效顯著，而且顯效迅速。

48周的隨訪中發(fā)現(xiàn)干預(yù)組的持續(xù)有效率也高于對照組。此外，干預(yù)組需進行額外眼部治療（如眼眶減壓、類固醇激素等）的受試者比例低于對照組[29]。

Ⅲ期試驗[30]的結(jié)果與Ⅱ期試驗類似，替妥木單抗組（n=41）的所有次要結(jié)果都明顯優(yōu)于安慰劑組（n=42）。此外，在接受眼眶磁共振成像的替妥木單抗組6例患者中，均可見眼外肌肉和（或）眼眶脂肪體積減少。

Ⅲ期試驗后續(xù)隨訪中有部分患者復發(fā)且達到了治療標準。研究者針對這些患者進行了進一步多中心、開放標簽擴展性研究[29]，發(fā)現(xiàn)部分患者在后續(xù)替妥木單抗治療中臨床癥狀改善。目前，相關(guān)數(shù)據(jù)正在統(tǒng)計分析中，尚未公之于眾。

上述試驗表明替妥木單抗改善各項臨床癥狀比安慰劑更快速、有效，即使對發(fā)病時間較長的慢性眼病患者也頗有成效；現(xiàn)有研究均以CAS量表作為主要判斷標準之一，該評分系統(tǒng)存在主觀性及非特異性，可能使替妥木單抗的臨床療效被低估。若Graves眼病患者存在重度知覺障礙和壓迫性視神經(jīng)病變，替妥木單抗對眼外肌、眼眶脂肪體積和主觀復視的減少或?qū)⑤o助矯正手術(shù)改善這些癥狀。

三、安全性

在Ⅱ期和Ⅲ期試驗[28,30]中，將發(fā)生率≥5%的不適癥狀定義為不良反應(yīng)，替妥木單抗組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，主要包括肌痙攣、惡心、脫發(fā)、腹瀉、疲勞、高血糖、聽力障礙、痛覺障礙、頭痛和皮膚干燥。替妥木單抗在消化、神經(jīng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多方面存在不良反應(yīng)，但大多癥狀輕微，不影響治療，且易被干預(yù)，唯有高血糖是明確與藥物有關(guān)的不良事件。

在臨床使用中，醫(yī)護人員必須優(yōu)先考慮用藥安全。目前缺少對孕婦、嬰幼兒、老年人等特殊人群用藥的研究，特別是對已懷孕或備孕的女性應(yīng)及時告知該藥可能對胎兒造成的傷害，并在后續(xù)用藥過程中防止患者懷孕；有炎癥性腸病風險的患者應(yīng)注意消化道出血、腹痛、腹瀉等胃腸道急性癥狀；糖尿病患者在使用該藥時應(yīng)重新評估降糖方案；對于無上述風險的患者則應(yīng)由醫(yī)護人員指導其識別輸液反應(yīng)的跡象和癥狀，發(fā)生時需及時停藥就診。

總結(jié)與展望

Graves眼病是困擾臨床醫(yī)師和患者的一大難題，因其面部表現(xiàn)可怖、針對性藥物缺乏、病情遷延反復等特點，可能影響患者的身心健康。雖然治療Graves眼病面臨很多困難，但隨著基礎(chǔ)研究的不斷深入，IGF-1R信號轉(zhuǎn)導系統(tǒng)成為新的治療方向，完成了Ⅲ期臨床試驗的替妥木單抗結(jié)果也令人驚喜，除了占據(jù)優(yōu)勢的藥代動力學外，對突眼度、復視等眼征的顯著改善、臨床獲益的效率高以及不良反應(yīng)的安全可控都成為其臨床應(yīng)用的優(yōu)勢。

然而，仍需解決以下問題。①替妥木單抗作為新藥，其代謝動力學與效應(yīng)動力學資料均不完善；目前臨床研究的樣本量偏少，安全性數(shù)據(jù)單薄，且對照試驗僅限于安慰劑，未與當前主流使用的糖皮質(zhì)激素進行對比。若要廣泛應(yīng)用于臨床，必須擴大樣本數(shù)量，完善臨床數(shù)據(jù)。②替妥木單抗的療效更多體現(xiàn)在中重度Graves眼病患者中，隨著GD及Graves眼病患者的日益增多，如何有效預(yù)防新診斷GD患者發(fā)生Graves眼病，或阻止輕癥患者病程進一步惡化也是臨床實踐中必須重視的問題。③在Graves眼病的發(fā)病機制中，仍有許多新通路、新靶點等待探尋。Taylor等[13]認為，該病的治療思路不應(yīng)局限于免疫方面，如非免疫抑制性治療靶點叉頭框蛋白O（forkhead box O，F(xiàn)OXO）轉(zhuǎn)錄因子在Graves眼病中充當TSHR和IGF-1R信號轉(zhuǎn)導通路的匯合點，可以保護OF免受脂肪或透明質(zhì)酸過度生成的影響；還有學者通過研究針對透明質(zhì)酸沉積的天然化合物（如白藜蘆醇、小檗堿等）[31]，發(fā)現(xiàn)這些成分具有良好的胃腸道吸收和血腦屏障通透性，可以通過改善眼眶水腫、眼球突出等眼征對Graves眼病進行有效治療。究竟哪種制劑將成為Graves眼病新的一線藥物，尚需要更全面、更深入、更長遠的研究，以便為Graves眼病患者提供最優(yōu)化的治療方案。