孫雨美, 李丹陽, 劉婉晴, 張清

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是一種由于睡眠期間反復(fù)發(fā)生上呼吸道完全或部分阻塞導(dǎo)致呼吸暫停和/或低通氣,從而引起慢性間歇性低氧和睡眠結(jié)構(gòu)紊亂的睡眠性疾病[1]。OSAHS發(fā)病率較高，成年男性高達(dá)15%[2]，長期的夜間間歇性低氧、呼吸紊亂及睡眠碎片化會造成腦組織的損傷，出現(xiàn)注意力、記憶力、執(zhí)行能力等的功能障礙[3]。多種MRI技術(shù)已經(jīng)證實OSAHS患者大腦存在結(jié)構(gòu)、代謝等方面的改變[4-7]，近年來，MRI技術(shù)不再局限于人腦形態(tài)結(jié)構(gòu)上的應(yīng)用，拓展到腦功能領(lǐng)域。靜息態(tài)功能磁共振成像(resting-state functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI)可以反映大腦血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)信號的自發(fā)活動，更接近生理狀態(tài)，具有無創(chuàng)、高時空分辨率、重復(fù)性強、易定位等特點。有文獻(xiàn)報道[8]，rs-fMRI數(shù)據(jù)處理方法是根據(jù)功能分化和功能整合的原則研究大腦活動，功能分化主要研究單個靜息態(tài)功能磁共振信號的特點，其方法包括局域一致性(regional homogeneity，ReHo)、低頻振幅(amplitude of low frequency fluctuatio，ALFF)等；功能整合則強調(diào)多個靜息態(tài)功能磁共振時間序列信號之間的相互作用，如通過種子點相關(guān)分析、獨立成分分析(independent component analysis，ICA)等方法。本文旨在對不同rs-fMRI數(shù)據(jù)處理方法在OSAHS的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

ReHo研究

ReHo由Zang等[9]首先提出，是一種完全針對腦局部活動的分析方法，其理論基礎(chǔ)為在特定條件下某功能腦區(qū)內(nèi)的體素與鄰近體素存在時間序列上的較高一致性。通過肯德爾和諧系數(shù)表示不相鄰體素之間時間序列上的一致性，間接反映局部腦區(qū)神經(jīng)元活動的同步性。ReHo值增高，表明局部腦區(qū)神經(jīng)元活動在時間上趨于同步，反之則表明神經(jīng)元活動的一致性降低，提示該腦區(qū)神經(jīng)元活動異常，有可能是神經(jīng)元之間相互聯(lián)系發(fā)生紊亂或神經(jīng)元本身的病變。該方法對樣本分布沒有具體要求，對時間噪聲和空間噪聲的穩(wěn)定性要求比較高，對局部區(qū)域的功能同步性較為敏感，其優(yōu)勢主要是能較好地定位差異的腦區(qū)[10]。

2012年，張泉等[11]首次用ReHo方法研究中重度OSAHS患者，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者ReHo值減低的腦區(qū)主要包括前額葉、楔前葉及角回等5個腦區(qū)，提示OSAHS患者認(rèn)知功能損害；而ReHo值增高的腦區(qū)主要位于感覺運動區(qū)，包括右側(cè)小腦半球、中央后回及輔助運動區(qū)旁回等7個腦區(qū)，并證實這些腦區(qū)ReHo值的改變與日間嗜睡及夜間缺氧程度呈顯著相關(guān)性。2013年，Santarnecchi等[12]研究發(fā)現(xiàn)重度OSAHS患者大腦半球的連接平衡整體重排，右側(cè)顳葉、頂葉及額葉ReHo值減低，雙側(cè)丘腦、軀體體感/運動區(qū)域的ReHo值增高，作者推測這可能與OSAHS患者夜間反復(fù)呼吸暫停引起的不完全睡眠-覺醒轉(zhuǎn)換的代償性適應(yīng)有關(guān)。Dai等[13]對男性重度OSAHS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)ReHo值改變的區(qū)域主要位于右側(cè)大腦半球，提示男性O(shè)SAHS患者存在很大的左、右大腦半球分化，作者認(rèn)為ReHo方法可用于檢測OSAHS患者大腦的早期功能變化，但該研究對象為重度OSAHS患者，所以這個結(jié)論的可靠性還需進(jìn)一步論證。陳婷等[14]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者ReHo值異常主要位于右側(cè)大腦半球，說明OSAHS患者大腦半球之間的平衡出現(xiàn)重新分配，且重新分配的腦區(qū)主要在右側(cè)，這與Peng等的研究結(jié)果相似。2017年，穆新暖等[15]對OSAHS患者持續(xù)氣道正壓治療(continuous positive airways pressure treatment，CPAP)治療前后均進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)治療前患者的右側(cè)額中回等腦區(qū)的ReHo值減低，治療后右側(cè)顳下回等腦區(qū)的ReHo值明顯增高，表明OSAHS患者經(jīng)CPAP治療后腦功能異常的區(qū)域可部分逆轉(zhuǎn)，但能否完全恢復(fù)還有待研究。

ALFF研究

2007年，Zang等[16]提出ALFF指標(biāo)，ALFF是一種反映大腦神經(jīng)元自發(fā)活動強度的數(shù)據(jù)分析方法， 即通過對全腦體素信號強度的時間序列逐個進(jìn)行傅里葉變換，再進(jìn)行開方得到 BOLD 信號的振幅，也就是BOLD信號變化，借此反映神經(jīng)元的自發(fā)活動。一般選擇0.01～0.08 Hz作為研究范圍，此特定頻段可以有效消除生理噪聲(如呼吸、心跳等)的影響。該方法可直接對腦低頻振蕩活動的幅度進(jìn)行測量，反映一段時間內(nèi)局部腦活動程度，ALFF值的增減代表了該腦區(qū)BOLD信號強度的增減。

2012年，張泉等[11]首次采用ALFF方法研究中重度OSAHS患者，發(fā)現(xiàn)與認(rèn)知相關(guān)的腦區(qū)包括雙側(cè)前額葉、后扣帶回及楔前葉的ALFF值減低，與感覺運動相關(guān)的腦區(qū)包括右側(cè)海馬旁回、中央前后回及左側(cè)輔助運動區(qū)等10個腦區(qū)的ALFF值增高，且發(fā)現(xiàn)雙側(cè)楔前葉ALFF值與愛潑沃斯嗜睡量表(Epworth Sleepiness Scale，ESS)評分呈負(fù)相關(guān)，提示患者楔前葉功能損害與日間嗜睡程度有關(guān)。而陳婷等[17]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者左側(cè)基底節(jié)區(qū)、左側(cè)島葉的ALFF值與呼吸紊亂指數(shù)(apnea hyponea index ，AHI)指數(shù)、ESS評分之間呈顯著負(fù)相關(guān)，提示這兩個腦區(qū)的損害與OSAHS的嚴(yán)重程度及日間嗜睡程度有關(guān)，兩者的研究結(jié)果有爭議，這可能與兩者研究的OSAHS患者病情嚴(yán)重程度不同有關(guān)。陳婷等研究還發(fā)現(xiàn)OSAHS患者ALFF值異常的腦區(qū)與蒙特利爾認(rèn)知評估量表(Montreal cognitive assessment scale，MoCA)評分均無相關(guān)性；但郭安等[18]對重度OSAHS患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)雙側(cè)楔前葉及前扣帶回的ALFF值與MoCA評分之間呈顯著正相關(guān)，兩者的研究結(jié)果完全不同。郭安等的研究被試均為重度OSAHS患者，病情較重，認(rèn)知改變更為明顯，而且既往研究表明雙側(cè)楔前葉及前扣帶回作為其他腦區(qū)之間的連接節(jié)點，其損傷可直接導(dǎo)致多種傳導(dǎo)通路中斷引起多種認(rèn)知損傷，其結(jié)果解釋更為合理，因此結(jié)論更為可信。Dai等[19]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network，DMN)核心區(qū)域的ALFF值減低與最低氧飽和度呈顯著正相關(guān)，推測間歇性缺氧可能是OSAHS大腦DMN功能障礙的重要因素，這與既往一篇任務(wù)態(tài)相關(guān)的研究結(jié)果相似[20]。與以往的研究不同，李海軍等[21]探討了OSAHS患者在不同頻段下低頻振幅腦自發(fā)活動的特點并分析ALFF值差異腦區(qū)與臨床量表的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者slow-4頻段較slow-5頻段顯示更廣泛，ALFF異常腦區(qū)包括右側(cè)角回、頂下小葉、額下回、雙側(cè)顳中回及額中回，提示OSAHS患者部分腦區(qū)腦自發(fā)活動存在頻率依賴性，slow-4頻段對檢測OSAHS患者的腦自發(fā)活動更敏感。穆新暖等[15]對OSAHS患者CPAP治療前后進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)治療后OSAHS患者右側(cè)小腦半球、中央前后回、額中回、舌回及左側(cè)顳上回的ALFF值較治療前增高，證明OSAHS患者盡早治療的必要性。

種子點相關(guān)分析研究

種子點相關(guān)分析法是研究靜息態(tài)下大腦功能連接(Functional connectivity，F(xiàn)C)最常用、最基本的分析方法，其根據(jù)實驗?zāi)康模愿信d趣腦區(qū)作為種子點(一般可通過先驗解剖位置或標(biāo)準(zhǔn)腦圖譜選定種子點，其選取非常關(guān)鍵)，計算整個大腦皮質(zhì)內(nèi)各個體素與該種子點的時間相關(guān)系數(shù)，以其值作為功能連接強度，根據(jù)閾值確定有統(tǒng)計意義的相關(guān)體素，這些體素所在的區(qū)域被認(rèn)為與種子點有功能連接關(guān)系。該方法通過研究種子點與剩余全腦之間的功能連接關(guān)系，而顯示并探索未知功能連接網(wǎng)絡(luò)，為進(jìn)一步的分析提供基礎(chǔ)[22]。該方法的局限性在于考慮和分析腦區(qū)間的直接相關(guān)，而不考慮間接相關(guān)；依賴于事先設(shè)定好的感興趣腦區(qū)，只能探討感興趣的區(qū)域，不能同時探查其他區(qū)域間的功能連接；對種子區(qū)域的選取依賴性較大，選擇不同的種子點可能會得到不同結(jié)果，導(dǎo)致結(jié)果難以解釋，可信度下降[23]。

Zhang等[24]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者右前島葉與DMN之間的FC明顯減弱，與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)(central executive Network，CEN)之間的FC卻沒有明顯改變，且右側(cè)島葉與內(nèi)側(cè)前額葉之間的FC異常與OSAHS嚴(yán)重程度有關(guān)，與后扣帶回之間的FC與抑郁、工作記憶密切相關(guān)，而內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回是DMN的核心區(qū)域，這些發(fā)現(xiàn)表明OSAHS選擇性地?fù)p害了右側(cè)島葉與DMN之間的FC。Park等[25]研究發(fā)現(xiàn)OSAHS患者島葉與顯著網(wǎng)絡(luò)(salience network，SN)、DMN、感覺運動網(wǎng)絡(luò)(sensorimotor network，SMN)等網(wǎng)絡(luò)的FC異常，這可能會影響副交感和交感神經(jīng)相互作用、引起感覺運動整合的異常。劉玉婷等[26]以后扣帶回為種子研究OSAHS患者DMN的FC，發(fā)現(xiàn)后扣帶回與頂下小葉之間的FC減弱，且與LMT延遲記憶有顯著正相關(guān)，這可能與認(rèn)知障礙有關(guān)；另外還發(fā)現(xiàn)其與左側(cè)楔前葉之間的FC增強且與氧減飽和指數(shù)(oxygen desaturation index，ODI)、CFT延遲記憶呈顯著正相關(guān)，而楔前葉參與情景圖像、自傳記憶的檢索或整合，這提示OSAHS部分腦區(qū)被激活參與情景記憶，代表自適代償反應(yīng)，而ODI可能是啟動大腦自適代償反應(yīng)的一個重要因素。Song等[27]以海馬和尾狀核為種子點，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者海馬與丘腦、海馬旁回等腦區(qū)的FC受損，這可能是OSAHS抑郁和焦慮情緒的基礎(chǔ)；左右尾狀核與雙側(cè)額下回、右側(cè)角回的FC受損，可能表明獎賞處理和認(rèn)知能力不足。辛?xí)涞萚28]分別以前、后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)的核心區(qū)域(內(nèi)側(cè)前額葉、后扣帶回)為種子點，發(fā)現(xiàn)前DMN的FC普遍增強，而后DMN的FC普遍減弱，雖然與以往的研究[29，30]把默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)當(dāng)作一緊密結(jié)合的整體來考慮不同，但結(jié)果相似，這說明OSAHS前、后默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接存在顯著差異，證實了OSAHS的DMN功能具有不均質(zhì)性，這可能為進(jìn)一步理解OSAHS認(rèn)知功能障礙提供了新思路。相關(guān)研究表明，情緒調(diào)節(jié)是由右側(cè)前額葉對杏仁核自上而下的抑制作用調(diào)節(jié)的，它們之間的FC稱為“杏仁核-額環(huán)”，在情緒的產(chǎn)生和調(diào)節(jié)中起著重要作用[31，32]；而Yu等[33]以杏仁核為種子點發(fā)現(xiàn)右背側(cè)杏仁核和右前額葉之間的FC明顯減弱，這提示前額葉對杏仁核的抑制作用減弱，從而導(dǎo)致負(fù)面情緒的增加，這可能是OSAHS患者情緒障礙的潛在原因；該研究還發(fā)現(xiàn)與對照組相比，OSAHS患者背側(cè)及腹外側(cè)杏仁核與其他腦區(qū)之間的FC有明顯差異，但內(nèi)側(cè)杏仁核與其他腦區(qū)之間的FC沒有差異，提示OSAHS選擇性地?fù)p傷杏仁核的某些亞區(qū)，這可能與杏仁核在該區(qū)的功能有關(guān)。

ICA研究

與基于種子點的研究方法不同，ICA方法不需要先驗假設(shè)模型，不需要傳統(tǒng)模型驅(qū)動，它是一種由盲源分離技術(shù)發(fā)展而來的信號處理方法，其理論基礎(chǔ)是靜息態(tài)下得到的BOLD信號的時間序相互獨立，通過計算將原始信號中的各種信號，包括各功能網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)信號以及生理、系統(tǒng)噪聲在內(nèi)的多個成分逐個分離并分別提取出來，定位于解剖結(jié)構(gòu)上，然后直接將同一時間序列中具有較高貢獻(xiàn)程度的體素集合則構(gòu)成一個網(wǎng)絡(luò)，如DMN、SMN等，尤其適用于rs-fMRI數(shù)據(jù)的分析[34，35]。但I(xiàn)CA也有其局限性，如成分個數(shù)需要提前確定，且成分個數(shù)的估計會影響?yīng)毩⒊煞值目煽啃訹36]；ICA的前提是各個腦功能網(wǎng)絡(luò)的相互獨立，但實際上由于腦網(wǎng)絡(luò)本身的極端復(fù)雜性，不同來源的信號之間可能存在一定程度的重疊，導(dǎo)致ICA無法對其進(jìn)行完全的分離等。目前，使用ICA方法對OSAHS進(jìn)行數(shù)據(jù)處理的報道較少。

2013年，Zhang等[37]首次運用ICA的方法確定了7個感興趣的網(wǎng)絡(luò)，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者的內(nèi)側(cè)前額葉、背側(cè)前額葉、左側(cè)中央前回的FC減弱，而右側(cè)后扣帶回FC增強，認(rèn)為OSAHS特異性地影響認(rèn)知和感覺運動相關(guān)的腦網(wǎng)絡(luò)，而視覺和聽覺網(wǎng)絡(luò)不受影響，另外，還發(fā)現(xiàn)右背側(cè)前額葉的FC強度與OSAHS的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。Taylor等[38]采用ICA方法提取OSAHS患者的SN，并將SN內(nèi)的FC與節(jié)后肌肉交感神經(jīng)活性(muscle sympathetic nerve activity，MSNA)突發(fā)事件(BI)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)MSNA BI與SN內(nèi)的FC呈顯著正相關(guān)，與DMN、SMN內(nèi)的FC之間無關(guān)，這說明BI與SN內(nèi)的FC之間具有特異性，SN有交感神經(jīng)興奮的作用，另外，該研究還發(fā)現(xiàn)MSNA BI與OSAHS患者的AHI值存在顯著正相關(guān)，但MSNA BI能否作為判斷OSAHS嚴(yán)重程度的指標(biāo)還有待研究。Dalmases等[39]采用ICA方法對重度OSAHS患者治療前后進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)經(jīng)3個月的CPAP治療，OSAHS患者DMN內(nèi)部FC增強，且OSAHS患者在情景記憶、短期記憶、執(zhí)行功能及思維靈活度方面有明顯改善，這表明CPAP治療可以改善重度OSAHS患者的認(rèn)知功能障礙及與睡眠有關(guān)的生活質(zhì)量，尤其是夜間睡眠。

基于“圖論(graph-theoretical)”研究

以上研究方法都強調(diào)各腦區(qū)的異常，著重于描述大腦的局部網(wǎng)絡(luò)，而目前越來越傾向于運用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)來研究全腦網(wǎng)絡(luò)的改變。2005年Salvador等[40]首次運用rs-fMRI構(gòu)建了功能性腦網(wǎng)絡(luò)模型。一個大腦網(wǎng)絡(luò)可以用圖形表示，稱為“大腦圖”，由節(jié)點(大腦區(qū)域)和邊(節(jié)點之間的連通性)組成。該網(wǎng)絡(luò)具有“小世界”網(wǎng)絡(luò)屬性[41]，在信息處理和傳遞過程中具有相對較高的局部效率與全局效率，反映腦網(wǎng)絡(luò)在信息處理和傳遞過程中的高效性，為研究大腦信息處理打開了新局面。

2016年，Park等[42]首次運用圖論的方法研究OSAHS患者全腦FC與網(wǎng)絡(luò)拓?fù)涮匦允侨绾蜗嗷ビ绊懙?，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者存在全腦廣泛的FC異常，整個大腦網(wǎng)絡(luò)顯示出明顯較低的整合效率，且在FC異常的腦區(qū)，功能整合和專業(yè)化特征的區(qū)域拓?fù)湫再|(zhì)降低，所以作者認(rèn)為OSAHS中FC的異常進(jìn)一步導(dǎo)致拓?fù)涮匦允艿狡茐?，尤其是大腦網(wǎng)絡(luò)組織的整合功能。2018年，Chen等[43]運用圖論的分析方法研究OSAHS患者DMN拓?fù)鋵傩缘漠惓８淖?，發(fā)現(xiàn)OSAHS與對照組的DMN均符合小世界屬性，但是DMN的局部效率(Eloc)減低，這說明OSAHS患者的DMN仍具有信息傳遞高效性和低耗能性的特點，但DMN信息處理效率、容錯能力下降，這與該團(tuán)隊既往研究基于全腦網(wǎng)絡(luò)拓?fù)鋵傩缘慕Y(jié)果基本一致[44]；另外，該研究證實OSAHS患者DMN的網(wǎng)絡(luò)全局效率(Eglob)與最低SaO2呈負(fù)相關(guān)，這說明慢性間歇性缺氧是影響OSAHS患者Eglob的重要因素。Chen等[45]在另一項研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS患者DMN、SN、CEN等網(wǎng)絡(luò)符合小世界屬性，但小世界指數(shù)(σ)、歸一化聚類系數(shù)(γ)及Eglob減低，而歸一化路徑長度、最短路徑長度(Lp)增加，且這些網(wǎng)絡(luò)內(nèi)出現(xiàn)異常的網(wǎng)絡(luò)節(jié)點；該研究還發(fā)現(xiàn)在這三個網(wǎng)絡(luò)之間存在異常的FC，這些異常的FC與全局網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)(σ、γ)呈顯著正相關(guān)，該研究結(jié)果表明OSAHS患者的腦網(wǎng)絡(luò)整合和分離功能受損。

其他研究

基于體素水平的度中心性( degree centrality，DC) 是將某個節(jié)點(腦區(qū))作為中心點，使各節(jié)點(腦區(qū))有機(jī)地連接起來，形成一個完整的腦網(wǎng)絡(luò)，反映該節(jié)點(腦區(qū))在腦網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的拓?fù)鋵傩裕敲枋鼍W(wǎng)絡(luò)節(jié)點重要性的度量指標(biāo)。一個節(jié)點的節(jié)點度越大就意味著這個節(jié)點的度中心性越高，該節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中就越重要。該方法使腦網(wǎng)絡(luò)連接更完整、快捷，更加有效地利用信息資源，從而更好地體現(xiàn)大腦功能的改變[46，47]。目前僅有Li等[48]采用此方法研究重度OSAHS患者，發(fā)現(xiàn)DC值減低的腦區(qū)主要分布在默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)及枕中回，這與OSAHS患者的記憶認(rèn)知、執(zhí)行控制、注意力等方面的障礙有關(guān)，而DC值增高的腦區(qū)主要分布于豆?fàn)詈思皻ず?，說明這些區(qū)域與其他腦區(qū)的功能連接數(shù)量增多，中心地位和重要性較正常狀況下增強，反映了OSAHS患者大腦為維持相對正常腦功能的代償機(jī)制。DC方法為研究OSAHS患者腦功能改變提供了一種新的方法。

基于體素鏡像同倫連接(Voxel-mirrored homotopic connectivity，VMHC)是一種分析兩側(cè)大腦半球同步活動的rs-fMRI數(shù)據(jù)處理方法，即分析一側(cè)大腦半球每個體素與其等位體素(另一側(cè)大腦半球)之間的時間序列相關(guān)[49]。VMHC是大腦內(nèi)在功能架構(gòu)的重要特征之一，反映兩側(cè)大腦半球之間信息通信的模式，這對于大腦信息整合功能是極其重要的[50]。2018年，Liu等[51]首次應(yīng)用此方法分析OSAHS患者兩側(cè)大腦半球FC的改變，發(fā)現(xiàn)OSAHS患者兩側(cè)距狀回、兩側(cè)楔前葉的VMHC增強，且VMHC強度與AHI呈顯著正相關(guān)，但與ODI、MMSE、ESS之間無相關(guān)性，距狀回、楔前葉是大腦VN、DMN的重要腦區(qū)，作者推測其VMHC的增加是由于自身的代償機(jī)制以維持大腦正?；顒?。

綜上所述，rs-fMRI為探索OSASH患者大腦內(nèi)部活動提供了豐富的信息，處理分析這些信息的方法層出不窮，從不同的角度揭示OSAHS患者腦功能的變化。ReHo、ALFF反映的是大腦局部腦區(qū)功能的異常，基于種子點、ICA的方法則注重各感興趣區(qū)、各網(wǎng)絡(luò)之間的大腦FC的改變，這些都強調(diào)各腦區(qū)功能的定位，著重于描述大腦的局部網(wǎng)絡(luò)；而基于圖論的方法主要是基于全腦復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)研究從單個神經(jīng)元到大腦腦區(qū)等不同的空間尺度上神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改變。靜息態(tài)數(shù)據(jù)處理方法的不斷更新與完善必將推動人們進(jìn)一步揭示OSAHS患者腦功能的改變。