蔣云霞，羅偉生

廣西中醫(yī)藥大學，廣西 南寧530000

荔枝核是荔枝的干燥成熟種子，其味甘、微苦，性溫，歸肝、腎經，具有理氣散結、祛寒止痛等功效。荔枝核活性成分主要有總皂苷、多糖、黃酮、酚酸、蒽醌和多酚等，其具有抗乙肝病毒，抗肝纖維化及保護肝細胞，降血脂，減輕脂肪肝，抑制肝癌，增強免疫等多種作用?，F對近年來荔枝核及其相關提取物在治療肝臟疾病方面的實驗研究進展進行論述。

1 抗乙肝病毒作用

荔枝核具備抗乙肝病毒效應的重要活性提取成分為荔枝核水提取物及醇提取物、荔枝核黃酮類化合物及荔枝核總皂苷，這些提取成分具有相似的效應，可在一定程度上抑制乙肝病毒復制，降低乙肝病毒的活性及乙肝肝纖維化水平。

1.1 荔枝核水提取物及醇提取物楊燕等［1］通過兩種濃度（95%/50%）的醇提法和兩種水（過柱/不過柱）提取法獲取荔枝核具備抗乙肝效應的有效成分均能抑制乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）和乙肝e 抗原（hepatitis B eantigen，HBeAg）的復制。鄭民實等［2］運用ELISA 技術檢測300 種中草藥的水提取物抗乙肝病毒的效應差別，發(fā)現荔枝核水提取物抗乙肝病毒的功效在300 種中草藥中僅弱于夏枯草。由此認為荔枝核水提取物通過減弱乙肝病毒的活性，減少乙肝病毒的復制而發(fā)揮抗乙肝病毒的作用。蘇齊鑒等［3］使用水提法和醇提法提取荔枝核有效成分，結果表明高劑量荔枝核水提物可降低血清鴨乙肝病毒DNA（duck hepatitis B virus DNA，DHBV-DNA），而荔枝核高、低劑量醇提物均無抑制鴨乙型肝炎病毒（duck hepatitis B virus，DHBV）的作用，推測荔枝核抗DHBV 的活性成分脂溶性較低，而水溶性較強。謝志春等［4］通過水提法和醇提法提取荔枝核的有效成分，發(fā)現荔枝核醇提物和低劑量荔枝核水提物均不具有明顯的抗DHBV 作用；但是，高劑量荔枝核水提物能顯著降低血清DHBV-DNA含量，提高DHBV-DNA轉陰率。徐慶等［5］認為荔枝核提取物A、B、C、D、E、F 在體外仍有較強的抗乙肝病毒效應，其中E 成分抑制乙肝病毒復制功能最強。

1.2 荔枝核黃酮類化合物徐慶等［6-7］發(fā)現大劑量荔枝核總黃酮（total flavonoids from litchi seed，TFL）可使鴨血清HBV-DNA 含量下降且鴨肝細胞未發(fā)現明顯的破壞及點灶壞死。經過體外培育HepG2.2.15 細胞（人肝癌細胞系HepG2 細胞衍生細胞）以觀察荔枝核黃酮類化合物對血清HBsAg、HBeAg 和HBV-DNA 表達的影響，發(fā)現荔枝核總黃酮可有效遏制HBsAg、HBeAg 病毒復制率及HBV-DNA在血清中的含量，從而表現出抗乙肝病毒的效用。

1.3 荔枝核總皂苷蔣蔚峰等［8］首次提出荔枝核總皂苷在體外可發(fā)揮抗HBV 效應，荔枝核總皂苷組和拉米夫定組均可抑制HBsAg、HBeAg 及細胞外HBV-DNA含量，表明荔枝核總皂苷與拉米夫定的作用相似，均可降低乙肝病毒復制率。韋朋海［9］認為荔枝核總皂苷可降低鴨血清HBV-DNA 含量，從而改善鴨乙型肝炎病毒引起的鴨肝病理性損傷，但是實驗未發(fā)現SL可降低DHBsAg、DHBeAg及降低丙氨酸氨基轉移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天門冬氨酸氨基轉移酶（aspartate aminotransferase，AST）的血清含量，在此方面需要進一步實驗確定其效用。

2 抗肝纖維化及保護肝細胞作用

2.1 抗肝纖維化研究證明荔枝核提取物TFL在抗纖維化方面具有良好效應，許多學者對TFL抗肝纖維化的分子傳導通路及機制進行研究。趙永忠等［10］認為TFL 大劑量組與水飛薊素組均能抑制膽管阻塞性肝硬化大鼠血清透明質酸（hyaluronic acid，HA）、層黏連蛋白（laminin，LN）及Ⅲ型前膠原（procollagen type Ⅲ，PCⅢ）表達。覃浩等［11］發(fā)現TFL 200 mg/（kg·d）和秋水仙堿均可使二甲基亞硝胺（dimethylnitrosamine，DMN）造模大鼠血清肝纖維化指標（HA、LN、PCⅢ）含量降低，并可促使肝星狀細胞（Hepatic stellate cells，HSC）加速凋亡，從而減輕DMN 導致的肝纖維化病理損害程度。羅偉生等［12-13］發(fā)現TFL 可保護肝細胞并降低肝纖維化病變程度，可能與上調Bcl-2，下調Bax 及核轉錄因子NF-κB p65 有關。其課題組在之后的研究［14］中發(fā)現TFL抗肝纖維化的效應與減少HSC-T6細胞增殖及細胞外基質分泌從而下調Smad3/4 表達，上調PPAR-γ及C-ski mRNA表達有關。歐士鈺等［15］認為TFL 可抑制基質金屬蛋白酶2（matrix metalloproteinase 2，MMP2）基因表達，這種蛋白酶可減少細胞外基質的分泌，從而減少纖維組織形成。何志國等［16］認為較大劑量TFL 減輕膽管阻塞型大鼠肝纖維化病變程度的作用可能是通過下調肝組織Toll 樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）及NK-κB含量來實現。張揚武等［17］認為TFL通過上調過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR-γ）含量、下調轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1,TGF-β1)而發(fā)揮抑制大鼠肝星狀細胞T6細胞株（hepatic stellate cell T6，HSC-T6）增生、活化作用。覃桂金等［18］認為TFL可抑制HSC-T6的NF-κB 核轉位，下調HSC-T6 中的TLR4、p-IκBα、p-NF-κB p65、NF-κB、Collagen I蛋白等多種因子表達，這種抑制作用呈劑量相關性。曹杰等［19］研究發(fā)現不同劑量TFL均可減少TLR4、NF-κB、白細胞介素1受體I（interleukin-1 receptor I，IL-1RI）蛋白表達量，TFL濃度越高，HSC-LX2內TLR4、NF-κB及IL-1RI 等因子含量越低，從而認為，TFL 可促進HSC-LX2凋亡，對細胞晚期凋亡作用更明顯。

2.2 保護肝細胞作用肖柳英等［20］通過研究荔枝核顆粒沖劑對小鼠免疫性肝炎及急性中毒肝損傷的影響發(fā)現，不同劑量荔枝核顆粒沖劑均可減少小鼠血清丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase，ALT)、天門冬氨基轉移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)含量，提升超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性，表明荔枝核可減輕并改善小鼠的免疫性肝炎及急性中毒性肝損傷所致肝細胞損害。黃紅等［21］認為TFL 高、中、低劑量均可減少DMN 所致肝損害模型的血清ALT、AST 含量，且TFL 高、中劑量組ALT、AST 下降幅度均大于秋水仙堿。周學東等［22］發(fā)現不同劑量TFL 均能改變肝纖維化病理分期及減輕大鼠肝組織損害程度，同時血清中AST、ALT 含量也較前下降，從而發(fā)揮減少正常肝細胞凋亡、改善肝組織損傷作用，而其作用機制可能與上調Bcl-2、下調Bax表達有關。在治療急性酒精性肝損傷方面，黃景珠等［23］發(fā)現荔枝核提取液可減輕酒精肝病變程度，并降低AST、ALT 及MDA 水平，提高SOD 活性表達，從而減少肝細胞破壞及抑制氧化應激效應起到保護肝細胞的作用。

3 降血脂、減輕脂肪肝作用

潘競鏘等［24］認為荔枝核可改善四氧嘧啶（alloxan，ALX）所致內源性脂質代謝紊亂及高脂乳劑所致外源性脂質代謝紊亂。郭潔文等［25］發(fā)現荔枝核總皂苷可改善高脂血癥-脂肪肝小鼠的各血脂指標，發(fā)揮改善肝細胞脂變，減輕脂肪肝的作用。張巍等［26］發(fā)現不同劑量荔枝核提取物可改善非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）大鼠血脂指標，并可下調肝組織巨噬細胞移動抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）表達，且呈劑量相關性。黃玉影［27］認為荔枝核有效部位群（包括皂苷、黃酮、鞣質）能顯著降低非酒精性脂肪肝合并胰島素抵抗大鼠血清TG、LDL-C、游離脂肪酸和肝脂質，并提高SOD 含量，發(fā)揮改善肝細胞脂質蓄積病理變性的作用，這種作用機制可能與抑制肝組織SREBP-1c mRNA與蛋白的相對表達量有一定聯系。

4 抑制肝癌、增強免疫作用

相關研究［28-29］發(fā)現荔枝核水提液可能通過上調Bcl-2 表達以促進癌細胞凋亡。王小英等［30］發(fā)現荔枝核顆粒亦可顯著降低艾氏腹水瘤、S180 腫瘤和肝癌腫瘤的增長繁殖速度。陳鳳儀等［31］認為荔枝核具有減輕肝癌實體瘤質量，加強紅細胞免疫的作用。熊愛華等［32］認為荔枝核含藥血清可減少人肝癌HepG2 細胞的增長繁殖，加速其凋亡速度，而這種促使HepG2 細胞凋亡的作用呈現劑量相關性，但抑瘤效果弱于環(huán)磷酰胺。張菊艷［33］發(fā)現按脾臟淋巴細胞與HepG2 細胞（3∶1）的比例進行共培養(yǎng)的體系聯合荔枝核乙酸乙酯相抑制肝癌HepG2 細胞的生長繁殖作用更顯著。其發(fā)現荔枝核乙酸乙酯相不僅可單獨抑制HepG2 細胞的增殖，還可以通過提升脾淋巴細胞的活化水平與誘導肝癌細胞凋亡能力而減緩腫瘤增殖速度。其也確定荔枝核乙酸乙酯相不會對正常淋巴細胞形成毒性作用，并且可適當增強免疫細胞的功能，從而推測荔枝核乙酸乙酯相抑制腫瘤生長的作用可能與增加IL-1β表達，避免淋巴細胞抑制腫瘤生長的效應被遏制，提高人體免疫能力，促進腫瘤細胞凋亡有關。相關研究［34-35］分離出多種荔枝核單體成分：倍半萜糖苷類化合物及黃酮苷類化合物，如A倍半萜糖苷、Kaempferol7-Oneohesperidoside 黃酮醇苷和Taxifolin4'-O-β-Dglucopyranoside黃酮醇苷。這三種化合物均可減少HepG2 細胞生長增殖，而抑制HepG2 細胞增生最為顯著的是半萜糖苷。陶小紅［36］發(fā)現荔枝核提取物組分L2.3也可加速體外培育的人肝癌HepG-2 細胞的凋亡速度，并且這種降低腫瘤細胞活性、加速癌細胞凋亡的作用呈現劑量和時間依賴關系，而該機制可能與激活凋亡因子Caspase-3、Caspase-8、Caspase-9及上調Fas表達有關。

5 結語

荔枝廣泛分布于我國具有熱帶、亞熱帶季風氣候的南方區(qū)域，其來源廣泛，價格低廉。近年來眾多學者針對荔枝核的不同劑型及其活性成分進行深入、細致的研究，證明荔枝核在抗乙肝病毒，抗肝纖維化及保護肝細胞，降血脂，減輕脂肪肝，抑制肝癌，增強免疫等5 個方面具有治療肝臟疾病作用。但是，目前研究仍較多停留在荔枝核的粗提取物方面，缺乏具體、準確的生物藥劑學與藥物動力學等方面的分析，且荔枝核在治療肝臟疾病方面完整、準確的分子機制及其信號傳導通路尚無法明確，今后需要進一步深入研究。