劉柏東，申高，邱宏

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心 （北京 100081）

激光是一種相干性高、單色性好、方向性強(qiáng)、功率密度大的光，對(duì)組織產(chǎn)生的效應(yīng)由激光器的主要性能參數(shù)及作用于人體組織的特性決定。激光產(chǎn)品的預(yù)期用途與激光與生物組織的相互作用及生物效應(yīng)密切相關(guān)，隨著此類產(chǎn)品在皮膚科及整形科的應(yīng)用發(fā)展，醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，成為注冊(cè)申報(bào)的熱點(diǎn)。醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品的作用機(jī)理是特定波長(zhǎng)的激光可選擇性地作用于人體組織中的水、黑色素、血紅蛋白等，由于不同波長(zhǎng)的光在不同組織中的熱傳導(dǎo)效率不同，因此，通過(guò)控制激光器的能量、脈寬等重要性能參數(shù)，可減少對(duì)目標(biāo)靶組織周邊組織造成的損傷。

醫(yī)療器械安全有效基本要求中明確了注冊(cè)人/備案人應(yīng)能夠設(shè)計(jì)和生產(chǎn)在醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)均能夠達(dá)到預(yù)期安全和性能要求的產(chǎn)品。其中，生產(chǎn)企業(yè)作為確保醫(yī)療器械產(chǎn)品安全有效的主體和第一責(zé)任人，亦應(yīng)能夠設(shè)計(jì)和生產(chǎn)在醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)均能夠達(dá)到預(yù)期安全和性能要求的產(chǎn)品。本研究根據(jù)醫(yī)療器械注冊(cè)相關(guān)法規(guī)，參考醫(yī)療器械安全有效基本要求的思路，結(jié)合審評(píng)經(jīng)驗(yàn)，對(duì)醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品在技術(shù)審評(píng)中的主要關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了歸納分析，以供相關(guān)人員參考。

1 產(chǎn)品概況

1.1 管理類別

原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的《醫(yī)療器械分類目錄》（2017版），主要根據(jù)醫(yī)療器械技術(shù)專業(yè)和臨床使用特點(diǎn)制定，其中，醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品主要屬于物理治療產(chǎn)品中的激光治療產(chǎn)品，參考分類編碼09-03-01/02，管理類別為三類/二類[1]。

1.2 產(chǎn)品描述

已注冊(cè)的醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品通常由激光器、傳輸裝置、冷卻裝置、瞄準(zhǔn)裝置、防護(hù)裝置、控制裝置等結(jié)構(gòu)組成，預(yù)期用于皮膚淺表性病變、燒傷等整形科、皮膚科的治療或輔助治療，主要利用激光與人體組織的相互作用機(jī)理達(dá)到治療的目的。

2 審評(píng)的主要關(guān)注點(diǎn)

2.1 注冊(cè)單元?jiǎng)澐旨爱a(chǎn)品名稱

《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》針對(duì)有源醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐忠呀o出基本判斷原則（申報(bào)產(chǎn)品還應(yīng)根據(jù)GB 7247.1-2012《激光產(chǎn)品的安全 第1部分：設(shè)備分類、要求》激光的類別及申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理確定類別），其中，大部分已注冊(cè)的強(qiáng)激光產(chǎn)品，管理類別為三類；部分已注冊(cè)的用于對(duì)某些皮膚病變輔助治療的弱激光治療產(chǎn)品，管理類別為二類。產(chǎn)品名稱的制定主要參考《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》及《醫(yī)療器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》，其中，激光產(chǎn)品中的主要核心詞應(yīng)能夠體現(xiàn)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際特征。需要注意的是，注冊(cè)單元?jiǎng)澐旨爱a(chǎn)品名稱的確定除了依據(jù)激光產(chǎn)品利用哪種工作物質(zhì)的激光器（半導(dǎo)體、Nd ∶YAG 等），設(shè)計(jì)哪些激光的光束特征（雙波長(zhǎng)、脈沖、調(diào)Q、皮秒），在哪些臨床科室（如皮膚）應(yīng)用等方面，還應(yīng)考慮申報(bào)產(chǎn)品實(shí)際的結(jié)構(gòu)組成、工作原理及作用機(jī)理的差異。

2.2 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成

關(guān)于產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成的描述一般應(yīng)包含配合使用的附件，若產(chǎn)品存在多種型號(hào)規(guī)格的情況，則應(yīng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別；此外，應(yīng)區(qū)分主機(jī)不同型號(hào)之間的結(jié)構(gòu)組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運(yùn)行模式、關(guān)鍵的性能指標(biāo)等，該區(qū)別不僅應(yīng)包含對(duì)主機(jī)的描述，還應(yīng)對(duì)附件的異同進(jìn)行區(qū)分，如半導(dǎo)體激光脫毛機(jī)中的主機(jī)可能配備不同的手具，手具間的差異應(yīng)在結(jié)構(gòu)組成中體現(xiàn)，從風(fēng)險(xiǎn)管理的角度考慮，不同波長(zhǎng)的手具應(yīng)能夠保證實(shí)現(xiàn)其預(yù)期性能，申報(bào)資料應(yīng)從設(shè)計(jì)開發(fā)和生產(chǎn)的文件反映其區(qū)別，如手具加入不同濾光片，則可實(shí)現(xiàn)不同波長(zhǎng)輸出的差異，此外，為了降低激光作用于組織表面的溫度，有些手具可能包含冷卻裝置。需要注意的是，除文字描述外，還應(yīng)提供產(chǎn)品的外觀圖及內(nèi)部示意圖進(jìn)行區(qū)分。

綜述資料中關(guān)于結(jié)構(gòu)組成的信息與產(chǎn)品技術(shù)要求、檢測(cè)報(bào)告、臨床評(píng)價(jià)資料、說(shuō)明書中的相關(guān)描述保持一致。綜合衡量，申報(bào)資料中各部分結(jié)構(gòu)組成描述的一致性在一定程度上可為反映激光產(chǎn)品在預(yù)期使用條件下能夠達(dá)到預(yù)期目的而服務(wù)。

2.3 工作原理和作用機(jī)理

工作原理應(yīng)能夠反映申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際特點(diǎn)，至少應(yīng)包括結(jié)構(gòu)組成關(guān)鍵元器件的工作原理，如激光發(fā)生的原理、光束傳輸及控制的原理、不同冷卻方式的原理；同時(shí)，應(yīng)能夠體現(xiàn)在預(yù)期使用條件下產(chǎn)品可達(dá)到的預(yù)期目的；此外，應(yīng)具體描述作為設(shè)備輸出端的附件的工作原理，如點(diǎn)陣二氧化碳激光治療儀的附件應(yīng)描述圖形發(fā)生器的原理、半導(dǎo)體激光脫毛器產(chǎn)生不同波長(zhǎng)的手具的原理。綜述資料中關(guān)于適用范圍的描述應(yīng)當(dāng)與臨床評(píng)價(jià)資料、產(chǎn)品說(shuō)明書保持一致。

綜述資料還應(yīng)詳述產(chǎn)品發(fā)射的激光與生物組織相互作用（明確作用的色基）的機(jī)理及量效關(guān)系。不同的組織及激光特性會(huì)產(chǎn)生不同的效應(yīng)，常見的激光與組織的相互作用可分為熱效應(yīng)、光化效應(yīng)、壓強(qiáng)效應(yīng)、強(qiáng)電磁場(chǎng)效應(yīng)、生物刺激效應(yīng)[2]，且激光與生物組織的很多效應(yīng)都是同時(shí)發(fā)生的，并沒(méi)有嚴(yán)格的界限，在一定的條件下以某種效應(yīng)為主。

臨床前的設(shè)計(jì)開發(fā)與驗(yàn)證和臨床評(píng)價(jià)過(guò)程均是為了證明光源的選擇和靶標(biāo)組織能夠匹配，申報(bào)資料能夠證明產(chǎn)品安全有效。激光產(chǎn)品的作用機(jī)理應(yīng)能夠準(zhǔn)確描述產(chǎn)品的光束特性與靶標(biāo)生物組織特性的關(guān)系，能夠與臨床評(píng)價(jià)資料中的適應(yīng)證保持一致，舉例如下。（1）將半導(dǎo)體激光用于脫毛，主要基于選擇性光熱作用原理，即特定波長(zhǎng)的激光只能選擇性地被靶色基吸收；在毛囊和毛干中有豐富的黑色素，其分布于毛母質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，并且能夠向毛干的結(jié)構(gòu)中（髓質(zhì)、皮質(zhì)和毛小皮）轉(zhuǎn)移，在特定波長(zhǎng)激光的作用下，以黑色素為靶色基，毛干中的黑色素在吸收了光能后轉(zhuǎn)化為熱能使其溫度急劇升高，在脈沖寬度與毛囊組織的熱損傷時(shí)間相適配的條件下，熱能通過(guò)毛干內(nèi)蛋白傳導(dǎo)至毛囊隆突部位和毛根部，導(dǎo)致毛囊干細(xì)胞或毛乳頭生發(fā)部位發(fā)生不可逆的損傷，從而有效破壞毛囊組織，使毛發(fā)再生減少、再生延遲及再生毛發(fā)變細(xì)變淺[3]。（2）將長(zhǎng)脈沖Nd ∶YAG 激光治療儀用于色素性疾病的治療，主要利用兩種效應(yīng)，一種是光的壓強(qiáng)效應(yīng)，由于1 064 nm 波長(zhǎng)穿透能力較強(qiáng)，可作用于深層的黑色素，當(dāng)黑色素吸收的能量超過(guò)一定的臨界值時(shí)，則會(huì)氣化產(chǎn)生機(jī)械波，由于光子的波粒二象性，產(chǎn)生的壓力能夠爆破黑色素顆粒，另一種是光的熱效應(yīng)，1 064 nm 波長(zhǎng)通過(guò)選擇性光熱原理作用于黑色素細(xì)胞、顆粒、小體，形成熱變分解[4]；將長(zhǎng)脈沖Nd ∶YAG 激光治療儀用于血管性疾病的治療，主要利用組織中的含氧血紅蛋白對(duì)激光的吸收從而產(chǎn)生熱效應(yīng)，含氧血紅蛋白的吸收峰值為418、532、577、1 064 nm，短波長(zhǎng)穿透深度淺，532、577 nm 與皮膚中黑色素的吸收峰重疊，因此針對(duì)較深的血管性疾病的治療，1 064 nm 更適合[5]。

量效關(guān)系通常理解為激光輻射曝光劑量及激光各光束特性與生物組織的相互作用情況。醫(yī)療器械安全有效基本要求中明確，在正常使用條件下，基于當(dāng)前先進(jìn)技術(shù)水平，比較醫(yī)療器械性能帶來(lái)的受益，所有已知的、可預(yù)見的風(fēng)險(xiǎn)及任何不良副作用應(yīng)最小化且可接受。因此，在明確激光與生物組織（色基等）作用機(jī)理的同時(shí)，還應(yīng)評(píng)價(jià)激光輸出能量給患者及操作者帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，如從臨床使用的角度分析光源的選擇依據(jù)，應(yīng)能夠體現(xiàn)合適的波長(zhǎng)與曝光劑量可以有針對(duì)性地作用于靶組織，同時(shí)能夠減少對(duì)周邊正常組織造成的損傷。申報(bào)資料應(yīng)能夠體現(xiàn)在產(chǎn)品的設(shè)計(jì)研發(fā)生產(chǎn)階段，對(duì)涉及的能量參數(shù)進(jìn)行了驗(yàn)證和確認(rèn)，對(duì)量效關(guān)系及熱損傷、非預(yù)期的不良反應(yīng)開展了評(píng)估。

2.4 性能參數(shù)

性能參數(shù)的設(shè)定應(yīng)能夠體現(xiàn)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際特點(diǎn)，能夠滿足其設(shè)計(jì)和生產(chǎn)確保在預(yù)期使用條件下達(dá)到預(yù)期目的。研究資料應(yīng)著重從機(jī)理方面說(shuō)明能量、脈寬、重復(fù)頻率等性能指標(biāo)設(shè)定的原因及依據(jù)，并提供激光輸出各模式（連續(xù)、脈沖等）波形圖，詳述產(chǎn)品調(diào)節(jié)能量的方式是調(diào)節(jié)脈寬還是提高功率等。

相關(guān)專項(xiàng)指導(dǎo)原則、標(biāo)準(zhǔn)可以作為確定性能參數(shù)的參考依據(jù)，如《半導(dǎo)體激光脫毛機(jī)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》和《半導(dǎo)體激光治療機(jī)（第二類）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》、YY 0844-2011《激光治療設(shè)備 脈沖二氧化碳激光治療機(jī)》和YY 0307-2011《連續(xù)波摻釹釔鋁石榴石激光治療機(jī)》。由于臨床使用目的不同，具體的輸出能量并不相同，如關(guān)于脈沖二氧化碳激光器脈寬、能量密度、重復(fù)頻率、光斑大小、最大脈沖功率、脈沖串?dāng)?shù)量等光束特征，標(biāo)準(zhǔn)中未給出具體數(shù)值，提交的支持性資料應(yīng)該從作用機(jī)理及臨床應(yīng)用的角度闡述申報(bào)產(chǎn)品性能參數(shù)設(shè)定的依據(jù)。

大部分醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品的固有特點(diǎn)是在長(zhǎng)時(shí)間的使用過(guò)程中產(chǎn)生熱能。激光在皮膚組織中熱傳遞的經(jīng)典理論公式是Pennes 方程式[6-8]，主要變量包括組織密度、組織溫度、組織傳導(dǎo)率、血流比熱、血液溫度及血液灌注率等。由于組織熱積聚與熱擴(kuò)散、熱損傷的效率不同，各種組織的熱弛豫時(shí)間并不相同。理論上分析，以相同的能量密度照射相同組織，脈沖波比連續(xù)波引起的升溫幅度要??；組織越深，熱弛豫時(shí)間越長(zhǎng)。從風(fēng)險(xiǎn)收益比的角度考慮，無(wú)論脈沖還是連續(xù)，無(wú)論采取何種激光器的光束特性，無(wú)論治療皮膚的深淺大小及組織特性，都應(yīng)評(píng)價(jià)針對(duì)靶組織的激光曝光劑量調(diào)節(jié)對(duì)周邊組織的熱損傷情況，因此，熱損傷的研究應(yīng)當(dāng)作為風(fēng)險(xiǎn)分析報(bào)告的一部分?？傮w把握的原則是申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)能夠證明激光器的關(guān)鍵性能參數(shù)設(shè)置是安全的并且能夠?qū)崿F(xiàn)其預(yù)期性能，與患者受益相比，其風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)是可接受的；對(duì)于在激光與組織發(fā)生反應(yīng)的過(guò)程中產(chǎn)生的非預(yù)期的其他效應(yīng)，也應(yīng)開展適當(dāng)?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)分析及安全評(píng)估。

性能參數(shù)的設(shè)定、熱損傷的評(píng)估可以從自身各項(xiàng)研究性質(zhì)的臨床前實(shí)驗(yàn)得出數(shù)據(jù)，也可以參考同類產(chǎn)品的實(shí)際情況，但產(chǎn)品技術(shù)要求中的性能參數(shù)應(yīng)能夠反映基本的光束特征，能夠體現(xiàn)申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)，與作用機(jī)理及臨床應(yīng)用情況保持一致。

若醫(yī)療器械預(yù)期與其他醫(yī)療器械或設(shè)備整合使用，則應(yīng)確保整合使用后系統(tǒng)（包括連接系統(tǒng)）整體的安全性，且不影響器械本身的性能。綜述資料、研究資料、說(shuō)明書中的激光終端輸出功率/能量等性能參數(shù)應(yīng)與臨床實(shí)際應(yīng)用、檢測(cè)報(bào)告一致[9]。

2.5 其他研究資料

軟件及網(wǎng)絡(luò)安全部分應(yīng)參考《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交的相應(yīng)的描述文檔。軟件需求規(guī)范的要求應(yīng)與驗(yàn)證、確認(rèn)/測(cè)試等文檔保持一致。描述文檔應(yīng)針對(duì)軟件功能描述非主機(jī)的操作功能。

醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品常見的與人體接觸的部分為手具、刀頭（規(guī)矩儀）、光纖等，關(guān)于生物學(xué)評(píng)價(jià)的介紹應(yīng)包含患者和使用者直接或間接接觸材料的理化性質(zhì)的描述。若為豁免實(shí)驗(yàn)，則應(yīng)根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》及國(guó)食藥監(jiān)械〔2007〕345號(hào)文《關(guān)于印發(fā)醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)和審查指南的通知》的要求提交相應(yīng)的支持性資料。

針對(duì)醫(yī)療器械的設(shè)計(jì)應(yīng)方便使用者對(duì)器械進(jìn)行安全清潔、消毒、滅菌和（或）重復(fù)滅菌；若產(chǎn)品使用期限與消毒、滅菌次數(shù)相關(guān)，則應(yīng)提交關(guān)于產(chǎn)品耐受性、穩(wěn)定性的研究資料。關(guān)于有效期及包裝的驗(yàn)證內(nèi)容，具體可參考《半導(dǎo)體激光脫毛機(jī)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》及《有源醫(yī)療器械有效期指導(dǎo)原則》的相應(yīng)內(nèi)容。

2.6 產(chǎn)品技術(shù)要求

格式的基本要求可以參照《產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》。由于同一注冊(cè)單元中存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，因此可采用圖示和圖表的方式描述；產(chǎn)品技術(shù)要求附錄中應(yīng)給出申報(bào)產(chǎn)品的外觀圖及激光輸出波形圖；檢驗(yàn)方法中應(yīng)明確檢測(cè)時(shí)的環(huán)境條件；電磁兼容應(yīng)考慮在最不利條件下進(jìn)行測(cè)試。

2.7 適用范圍

通過(guò)臨床評(píng)價(jià)對(duì)醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，確定醫(yī)療器械具有可接受的風(fēng)險(xiǎn)受益比。臨床評(píng)價(jià)中驗(yàn)證的適用范圍及適應(yīng)證應(yīng)與研究資料中描述的作用機(jī)理相匹配，如利用半導(dǎo)體激光的光熱作用原理進(jìn)行脫毛，因此，研究資料中關(guān)于激光作用于生物組織的效應(yīng)、臨床評(píng)價(jià)資料及說(shuō)明書的內(nèi)容，申請(qǐng)人都應(yīng)圍繞“脫毛/減少毛發(fā)等”展開論述。

在適用范圍的表述中，應(yīng)主要考慮區(qū)分不同激光波長(zhǎng)的預(yù)期用途，如產(chǎn)品可以輸出1 064 nm 和532 nm 兩個(gè)波段的激光用于不同的適應(yīng)證，則應(yīng)分別明確；治療患者的皮膚類型、毛發(fā)情況等與激光脫毛效果密切相關(guān)，若無(wú)法涵蓋所有皮膚類型的安全有效性，則應(yīng)在適用范圍中明確適用的Fitzpatrick 皮膚類型；色素顆粒的治療與激光的穿透深度相關(guān)，需要體現(xiàn)研究資料及臨床評(píng)價(jià)中經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的皮膚分層（真皮、表皮、真表混合）等。

3 小結(jié)

醫(yī)療器械安全有效基本要求中明確，對(duì)于安全有效性的基本論述就是醫(yī)療器械應(yīng)實(shí)現(xiàn)預(yù)期性能，其設(shè)計(jì)和生產(chǎn)應(yīng)確保器械在預(yù)期使用條件下達(dá)到預(yù)期目的。這些器械應(yīng)是安全的并且能夠?qū)崿F(xiàn)其預(yù)期性能，與患者受益相比，其風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)是可接受的，且不會(huì)損害醫(yī)療環(huán)境、患者安全、使用者及他人的安全和健康。綜述資料中關(guān)于產(chǎn)品工作原理、作用機(jī)理等的描述應(yīng)作為“論點(diǎn)”，研究資料中相應(yīng)的支持性文件、檢測(cè)報(bào)告、臨床評(píng)價(jià)資料等應(yīng)作為“論據(jù)”，能夠?yàn)椤罢擖c(diǎn)”服務(wù)，證明申報(bào)產(chǎn)品在全生命周期內(nèi)的安全有效。本文結(jié)合“醫(yī)療器械安全有效基本要求”及相關(guān)激光產(chǎn)品的基本要點(diǎn)及指導(dǎo)原則，對(duì)醫(yī)療美容類激光產(chǎn)品在技術(shù)審評(píng)中的主要關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行了歸納分析，為注冊(cè)人/申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)部門提供了參考。