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結(jié)核性毀損肺并發(fā)細(xì)小病毒B19感染和重度血小板減少癥一例的臨床診治分析

2021-12-05 21:06邱君克潘曉鴻汪彩紅毛敏杰
中國防癆雜志 2021年12期
關(guān)鍵詞:正常值血細(xì)胞細(xì)小

邱君克 潘曉鴻 汪彩紅 毛敏杰

結(jié)核性毀損肺是指肺葉或一側(cè)全肺發(fā)生廣泛性干酪病變、空洞、纖維化和支氣管狹窄或擴(kuò)張,肺功能已基本喪失,藥物治療難以奏效,極易成為感染源而反復(fù)發(fā)生細(xì)菌或真菌感染[1]。細(xì)小病毒B19是細(xì)小病毒屬成員之一,只感染人類,主要通過呼吸道傳播,大多數(shù)感染患者無癥狀或僅伴輕微的非特異性疾病,如傳染性紅斑和多關(guān)節(jié)病綜合征等,很少出現(xiàn)病情進(jìn)展迅速的情況,但如果是免疫抑制患者感染,則極易引起貧血、血小板減少等并發(fā)癥,甚至繼發(fā)致死率極高的噬血細(xì)胞綜合征[2]。經(jīng)查閱文獻(xiàn),細(xì)小病毒B19感染并不少見,但在結(jié)核性毀損肺患者中的感染情況還未見報道。筆者現(xiàn)報道1例結(jié)核性毀損肺并發(fā)細(xì)小病毒B19感染、可疑繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征而死亡的患者,并對其臨床診治過程進(jìn)行分析,為提高臨床醫(yī)師對結(jié)核性毀損肺并發(fā)兇險病癥的認(rèn)識提供參考。

臨床資料

患者,女,20歲,因“咳嗽伴消瘦3個月,黑便15 d,加重伴鼻出血2 d”于2021年1月16日入住浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬杭州市胸科醫(yī)院。患者既往體健,無高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病史,無藥物及食物過敏史,無長期用藥史。2019年5月體檢時發(fā)現(xiàn)“肺部陰影”,但無癥狀而未進(jìn)行診治。

患者3個月前開始出現(xiàn)咳嗽,干咳為主,伴納差、消瘦明顯,無咯血等其他不適。曾服用中藥治療1周,具體不詳。15 d前出現(xiàn)黑便,未引起重視。2021年1月15日因出現(xiàn)鼻出血就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院,繼而因血小板減少原因待查,消化道出血、鼻出血加重于當(dāng)日轉(zhuǎn)診至省級醫(yī)院?;颊呷朐汉蠹闯霈F(xiàn)意識不清、血壓降低、血氧飽和度下降,予緊急氣管插管、機(jī)械通氣治療,在積極止血、輸注紅細(xì)胞懸液及血小板和血漿、補(bǔ)液、鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛、抑酸止血等治療下出血漸止,血壓逐漸平穩(wěn)。當(dāng)日檢測血漿血管性血友病因子裂解酶(ADAMTS-13)活性值為58.86%(參考值:42.16%~126.37%;ELISA法),ADAMTS-13酶活性抑制性抗體陰性(ELISA法)。第2日胸腹部CT平掃,提示兩肺感染性病變,雙肺上下葉實變,左肺毀損并胸腔積液,結(jié)核感染可能;脾臟稍腫大,腸管內(nèi)容物密度增高。頭顱CT未見異常。行骨髓穿刺液流式細(xì)胞術(shù)、支氣管肺泡灌洗液病原微生物宏基因組檢測(結(jié)果暫未報告),因考慮“肺結(jié)核”轉(zhuǎn)至我院。

入院體格檢查:體溫38.1 ℃,脈搏 122次/min,呼吸頻率 23次/min,血壓 134/69 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)。消瘦貧血貌,體質(zhì)量指數(shù)為14.69;經(jīng)口氣管插管,呼吸機(jī)輔助通氣(吸入氧濃度為35%),壓力輔助模式[壓力支持水平為16 cm H2O(1 cm H2O=0.098 kPa)],潮氣量為400~450 ml,經(jīng)皮血氧飽和度為98%;全身皮膚散在瘀點瘀斑,左肺呼吸音低,右肺可聞及痰鳴音,余未見異常。

入院當(dāng)日血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn),血紅蛋白(56 g/L)、紅細(xì)胞(1.97×1012/L)、紅細(xì)胞壓積(17.1%)、血小板(5×109/L)均低于正常值[分別為120~170 g/L和(3.5~5.0)×1012/L、20%~40%、(100~300)×109/L],中性粒細(xì)胞百分比(91.8%)、紅細(xì)胞分布寬度(16.5%)均高于正常值(分別為46.5%~76.5%和11.5%~14.5%),淋巴細(xì)胞總數(shù)僅為200個/μl,余均正常。血生化顯示:直接膽紅素(8.6 μmol/L)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(81 U/L)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(160 U/L)、全量程超敏C-反應(yīng)蛋白(71.44 mg/L)均高于正常值(分別為<7.1 μmol/L、9~50 U/L、15~40 U/L、0~3.3 mg/L),總蛋白(58.2 g/L)、白蛋白(33.5 g/L)、前白蛋白(81 mg/L)均低于正常值(分別為65~85 g/L、40~55 g/L、170~400 mg/L)。凝血功能:凝血酶原時間(16.7 s)、國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(1.41)、D-二聚體(21 542 μg/L)均明顯高于正常值(分別為11~13 s、0.8~1.2、0~500 μg/L)。T淋巴細(xì)胞亞群檢查:CD16+56+(2.25%)明顯低于正常值(8%~20%),CD4+(48.56%)略高于正常值(24.5%~48.5%);免疫球蛋白IgA(3.83 g/L)、IgG (17.0 g/L)均高于正常值(分別為0.68~3.78 g/L、6.9~16.2 g/L),補(bǔ)體C3(0.55 g/L)低于正常值(0.66~1.30 g/L)。結(jié)合省級醫(yī)院檢查結(jié)果,入院初步診斷:(1)繼發(fā)性肺結(jié)核,雙肺,涂(未做),培(未做),初治;(2)左側(cè)毀損肺,呼吸衰竭;(3)重度血小板減少癥,原因待查;(4)消化道出血,原因待查:腸結(jié)核?凝血功能障礙?(5)重度貧血;(6)蛋白質(zhì)-能量營養(yǎng)不良;(7)肝功能異常。予異煙肼(0.3 g)+左氧氟沙星(0.5 g)靜脈滴注(1次/d)抗結(jié)核治療,哌拉西林他唑巴坦(4.5 g,3次/d)經(jīng)驗性抗感染治療,重組人血小板生成素注射液(15 000 U,皮下注射,1次/d)促血小板生成,全腸外營養(yǎng)支持,奧美拉唑注射液(40 mg,靜脈點滴,1次/d)抑酸護(hù)胃,復(fù)方甘草酸苷(40 ml,靜脈泵入,1次/d)護(hù)肝,氨甲環(huán)酸氯化鈉注射液(1.0 g,靜脈點滴,1次/d)止血治療,同時輸注紅細(xì)胞懸液、血小板和血漿。

1月17日,患者降鈣素原定量值(0.539 μg/L)稍高于正常值(0.5 μg/L),依據(jù)外院支氣管肺泡灌洗液病原微生物宏基因組檢測結(jié)果報告(分枝桿菌屬序列數(shù)1175,相對豐度92.59%;結(jié)核分枝桿菌序列數(shù)194,相對豐度15.29%)可進(jìn)一步明確結(jié)核感染,故加用硫酸丁胺卡那霉素注射液(0.4 g,靜脈點滴,1次/d)抗結(jié)核治療。考慮血小板減少可能與免疫因素有關(guān),遂加用丙種球蛋白(20 g,1次/d,靜脈點滴)封閉血小板抗體治療6 d。1月18日,實驗室檢查報告:鐵蛋白(1450.0 μg/L)明顯高于正常值(12~150 μg/L);抗核抗體譜和抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體系列和抗心磷脂抗體均陰性;血漿魚精蛋白副凝試驗陰性;痰結(jié)核分枝桿菌rpob基因快速耐藥及突變檢測結(jié)果為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群陽性、利福平敏感,雙肺繼發(fā)性肺結(jié)核(初治)診斷明確。1月19日,患者肝功能好轉(zhuǎn),遂加用利福平(0.45 g,1次/d,靜脈點滴)和乙胺丁醇片(0.75 g,1次/d,鼻飼)加強(qiáng)抗結(jié)核治療。但患者呼吸機(jī)參數(shù)不高,為進(jìn)一步評估肺部情況行床邊胸部X線攝片(簡稱“胸片”)檢查,提示兩肺感染未改善、左側(cè)肺毀損。同時,省級醫(yī)院骨髓穿刺液流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果也顯示:未檢測到明顯急性白血病、非霍奇金淋巴瘤及高危骨髓增生異常綜合征相關(guān)免疫表型異常證據(jù),骨髓涂片細(xì)胞學(xué)檢查提示造血良好,巨核細(xì)胞產(chǎn)板功能欠佳骨髓象,未發(fā)現(xiàn)有價值診斷線索??紤]丙種球蛋白已治療3 d,患者血小板極度減少并未見好轉(zhuǎn),遂請我院血液科會診,遵醫(yī)囑于1月20日再次行骨髓穿刺及活檢、送檢結(jié)核病相關(guān)檢查及病原微生物宏基因組檢測,以排除骨髓結(jié)核及其他感染性疾病。

1月20日17時,患者氣道出血逐漸增多,呼吸急促,氧合指數(shù)漸進(jìn)下降,純氧吸氧下經(jīng)皮血氧飽和度也僅為70%~80%,腹隆明顯,皮下出現(xiàn)整片瘀斑,血壓下降,予大劑量去甲腎上腺素(2 μg·kg-1·min-1)維持血壓,血乳酸值達(dá)到7.0 mmol/L(正常值為0.5~1.7 mmol/L),患者氧合指數(shù)無法維持,予急診行體外膜氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)治療,靜脈-靜脈模式,轉(zhuǎn)速2500次/min左右,血流量3 L/min,氣流量4.5 L/min?;颊邿o尿,代謝性酸中毒明顯,予ECMO外接連續(xù)性血液凈化治療,連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過模式,局部枸櫞酸抗凝,超濾300~400 ml/h,外周補(bǔ)充鈣劑及碳酸氫鈉針劑;余治療同前。1月21日,患者病情緩解,乳酸值降至2.9 mmol/L,去甲腎上腺素劑量下調(diào)至0.6 μg·kg-1·min-1。骨髓液病原微生物宏基因組檢測報告為人類細(xì)小病毒B19,序列數(shù)為1808,相對豐度為33.28%,未見分枝桿菌和EB病毒;骨髓液結(jié)核分枝桿菌rpoB基因快速耐藥及突變檢測為結(jié)核分枝桿菌復(fù)合群陰性。

1月22日上午,患者突然出現(xiàn)氣道大量出血,血壓再次下降,呼吸機(jī)流速變差,腹脹明顯,降鈣素原明顯升高,遂增加去甲腎上腺素劑量,加用卡泊芬凈針[50 mg(首劑70 mg),靜脈點滴,1次/d]和替考拉寧(400 mg,靜脈點滴1次/d,前3劑2次/d)抗感染治療,并緊急行床邊胸片檢查,示右側(cè)胸腔出現(xiàn)氣胸并肺壓縮約50%,予緊急右側(cè)胸腔閉式引流,但患者心率、血壓進(jìn)行性下降,雖經(jīng)腎上腺素靜推、心臟胸外按壓30 min,患者自主心律未能恢復(fù)。1月27日痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)報告:7 d見分枝桿菌生長。2月1日,骨髓穿刺結(jié)果報告:增生尚可的骨髓組織,有核髓細(xì)胞約占55%,原幼細(xì)胞未見活躍增生,粒系細(xì)胞增生一般,中性晚幼粒細(xì)胞易見;紅細(xì)胞系增生欠活躍,原幼細(xì)胞為主;巨核細(xì)胞系增生尚可,產(chǎn)血小板功能下降;淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、肥大細(xì)胞未見明顯異常分布。3月8日,骨髓液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)報告:42 d未見分枝桿菌生長。

討 論

結(jié)核分枝桿菌誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答機(jī)制及參與因素十分復(fù)雜,目前認(rèn)為T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫應(yīng)答在其感染及發(fā)病過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3],表現(xiàn)為反復(fù)感染患者的免疫細(xì)胞計數(shù)有不同程度降低。陸霓虹等[4]研究發(fā)現(xiàn),結(jié)核性毀損肺患者的T淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯低于繼發(fā)性肺結(jié)核患者和健康志愿者。張鋒等[5]還發(fā)現(xiàn)重癥結(jié)核病患兒的CD3+和CD4+T淋巴細(xì)胞的比率均明顯低于普通結(jié)核病患兒,與Amaral等[6]認(rèn)為CD4+T淋巴細(xì)胞功能的抑制參與了重癥結(jié)核病的發(fā)生發(fā)展、重癥結(jié)核病的發(fā)病機(jī)制與T淋巴細(xì)胞存在密切關(guān)系的結(jié)論一致。本例患者僅20歲,無任何基礎(chǔ)疾病、慢性病、HIV感染,僅在2019年5月體檢時發(fā)現(xiàn)“肺部陰影”,但因無癥狀而未進(jìn)行診治,直至3個月前出現(xiàn)咳嗽、納差伴消瘦明顯,入院時的淋巴細(xì)胞總數(shù)僅為200個/μl,較很多艾滋病患者還低,且CD16+56+明顯低于正常值,提示該患者細(xì)胞免疫功能已嚴(yán)重受損,極易出現(xiàn)機(jī)會性感染[7],認(rèn)為極有可能與“肺部陰影”致重癥結(jié)核性毀損肺的病程進(jìn)展有關(guān)。

細(xì)小病毒B19是一種單鏈DNA病毒,屬于細(xì)小病毒科紅細(xì)胞病毒屬,對人紅系祖細(xì)胞有特殊的趨向性,是其天然宿主細(xì)胞,可導(dǎo)致純紅細(xì)胞再生障礙,骨髓中可見巨大原始紅細(xì)胞,這可能與紅細(xì)胞及其前體細(xì)胞上有較高密度的細(xì)小病毒B19細(xì)胞受體(即P抗原)有關(guān)[8]。雖然約50%和90%以上的感染者可在15歲和老年期檢測到該病毒IgG陽性,但可能因宿主年齡、血液學(xué)狀態(tài)和免疫狀態(tài)不同,細(xì)小病毒B19感染的臨床表現(xiàn)程度不一,大多數(shù)感染患者為無癥狀或癥狀輕微,臨床檢測及診斷并不多見,目前僅見于免疫功能缺陷患者感染的一些報道。在現(xiàn)有免疫抑制患者感染細(xì)小病毒B19的報道中,部分患者可出現(xiàn)貧血、皮疹、關(guān)節(jié)病、全血細(xì)胞減少或血小板減少癥等慢性病毒血癥[9],甚至器官浸潤性疾病(如心肌炎、肝炎、肺炎、腎小球腎病、血管炎和神經(jīng)系統(tǒng)疾病等)或噬血細(xì)胞綜合征[10]。對于細(xì)小病毒B19感染致血小板減少的原因,有研究認(rèn)為,可能與其產(chǎn)生的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS-1蛋白)可免疫介導(dǎo)針對巨核細(xì)胞的細(xì)胞毒效應(yīng)和抗血小板抗體的產(chǎn)生有關(guān),但具體機(jī)制仍不清楚[11-13]。目前,細(xì)小病毒B19感染尚無特效抗病毒藥物,大劑量丙種球蛋白沖擊治療是其主要治療措施,常用劑量為400 mg·kg-1·d-1,療程5~10 d[14]。Heegaard等[15]報道了6例細(xì)小病毒B19引起的特發(fā)性血小板減少性紫癜,其中,3例兒童接受丙種球蛋白治療后血小板好轉(zhuǎn)時間分別為10 d、5周和8周。

噬血細(xì)胞綜合征又稱噬血細(xì)胞性淋巴組織細(xì)胞增多癥,是一種死亡率極高的疾病,早期常并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血、肝功能異常等嚴(yán)重臨床病癥,如未接受及時治療,患者可在輕度癥狀2~6周后突然出現(xiàn)病情急劇加重,死亡率可達(dá)80%[2,16]。但隨著“HLH-1994/2004標(biāo)準(zhǔn)”治療方案的引入,該病總生存率已達(dá)到75%以上[17]。噬血細(xì)胞綜合征病因復(fù)雜,疾病嚴(yán)重程度不一,常繼發(fā)于各種病毒、細(xì)菌、真菌、原蟲等感染,病毒感染是其最常見誘因,尤其是皰疹病毒中的EB病毒[16],但極少繼發(fā)于細(xì)小病毒B19感染。又因臨床表現(xiàn)缺乏特異性,極易因誤診、漏診、診斷不明而延誤診治。繼發(fā)于感染的噬血細(xì)胞綜合征應(yīng)積極尋找感染源,盡早確診。積極抗感染、大劑量糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白沖擊治療是其早期治療方案,部分患者病情可得到控制,當(dāng)病情較為危重時可行血液凈化支持治療;但若效果不佳,可進(jìn)一步行化療或骨髓移植。

目前,盡管需要重癥監(jiān)護(hù)治療的結(jié)核病患者僅占結(jié)核病住院總患者數(shù)的1%~3%,然而因重癥結(jié)核病需機(jī)械通氣的患者院內(nèi)病死率(25.9%~81.0%)明顯高于因其他感染而行機(jī)械通氣的患者[18],因此,ECMO呼吸循環(huán)支持技術(shù)也得以應(yīng)用于肺結(jié)核所致的呼吸衰竭治療中,且獲得了良好結(jié)局,但應(yīng)用時間明顯長于其他原因的呼吸衰竭患者[18-21],其相關(guān)機(jī)制和使用效果還有待進(jìn)一步研究。

本例患者入院時有發(fā)熱、重度貧血、細(xì)胞免疫功能缺陷、營養(yǎng)不良、肝功能異常、結(jié)核性毀損肺、呼吸衰竭,伴有持續(xù)的鼻腔、氣道和消化道出血,重度血小板減少癥,凝血功能異常,提示患者病情危重,自發(fā)性出血風(fēng)險極高,明確血小板極度低下的原因是診治效果的重中之重。結(jié)合ADAMTS-13酶活性正常,無溶血性貧血相關(guān)表現(xiàn),可基本排除血栓性血小板減少性紫癜。盡管外院進(jìn)行了骨髓穿刺液流式細(xì)胞術(shù)和病原微生物宏基因組檢測,但結(jié)果僅支持分枝桿菌感染、排除白血病等原發(fā)性血液腫瘤性疾病,未能提供更多的診斷線索。為進(jìn)一步排除骨髓結(jié)核或其他感染性疾病,找尋本例患者重度貧血、血小板減少、凝血功能異常的原因,筆者于入院第4天再次行骨髓穿刺活檢、骨髓液病原微生物宏基因組檢測和結(jié)核相關(guān)檢查,結(jié)果排除了骨髓結(jié)核,并提示并發(fā)人類細(xì)小病毒B19感染。而骨髓穿刺活檢顯示“紅細(xì)胞系中以巨大原幼細(xì)胞為主,缺乏晚幼紅細(xì)胞”的結(jié)果則認(rèn)為是骨髓受到細(xì)小病毒B19侵犯的病理改變,是患者出現(xiàn)重度貧血的主要原因。但由于細(xì)小病毒B19感染多數(shù)臨床表現(xiàn)輕微,也無針對性抗病毒治療藥物,救治過程中并未對該病毒感染進(jìn)行特殊處置。

對于本例患者血小板持續(xù)低下,筆者結(jié)合當(dāng)前臨床資料(發(fā)熱、脾大、血細(xì)胞減少累及二系以上、鐵蛋白≥500 μg/L)[22],認(rèn)為極有可能與細(xì)小病毒B19感染繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征有關(guān)。但由于細(xì)小病毒B19感染后繼發(fā)噬血細(xì)胞綜合征臨床少見,醫(yī)者在救治過程中對這一嚴(yán)重并發(fā)癥認(rèn)識不足,未能早期依據(jù)患者相關(guān)臨床表現(xiàn)及時送檢外周血自然殺傷細(xì)胞活性和血清可溶性CD25水平以排查噬血細(xì)胞綜合征,但筆者針對患者病情在抗結(jié)核、抗感染、輸注紅細(xì)胞懸液及血小板和血漿等對癥治療的基礎(chǔ)上,及時使用了大劑量免疫球蛋白沖擊治療和血液凈化支持治療,符合細(xì)小病毒B19感染和噬血細(xì)胞綜合征的治療方案,并在患者呼吸衰竭進(jìn)一步加重后及時應(yīng)用ECMO呼吸循環(huán)支持技術(shù),使患者病情得以緩解,為患者精準(zhǔn)治療爭取到了時間。但由于患者為重癥肺結(jié)核及左側(cè)肺毀損,已存在呼吸衰竭,并伴有極高的出血危險,在右側(cè)肺突然出現(xiàn)氣胸導(dǎo)致肺功能基本喪失,在血小板依舊明顯低下、凝血功能未能改善的情況下,患者最終因難以糾正的呼吸衰竭、氣道和消化道大量出血而死亡,但這也可能與噬血細(xì)胞綜合征致病情快速惡化、ECMO呼吸循環(huán)支持技術(shù)引起肺出血導(dǎo)致不可逆的肺損傷[23]有關(guān)。

綜上所述,對于結(jié)核性毀損肺并發(fā)血小板明顯減少的患者,須積極尋找血小板減少原因,對于同時出現(xiàn)細(xì)胞免疫功能抑制的患者,應(yīng)考慮是否并發(fā)了機(jī)會性感染,骨髓液病原微生物宏基因組檢測可以在早期診斷上提供幫助。對于并發(fā)機(jī)會性感染的結(jié)核性毀損肺患者,當(dāng)出現(xiàn)難以糾正的原因不明的血小板減少癥時,應(yīng)高度警惕噬血細(xì)胞綜合征,盡快送檢相關(guān)檢查及多次復(fù)查骨髓穿刺查找噬血細(xì)胞,以盡早診治。而對于本例后期因呼吸衰竭而行ECMO呼吸循環(huán)支持技術(shù)治療,雖屬個案報道,但對其進(jìn)行經(jīng)驗總結(jié),可為重癥結(jié)核病的救治提供臨床診療指導(dǎo)。

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