趙曉溪 陳靜瑜 王如興

隨著人口老齡化進程的加快，呼吸衰竭的發(fā)病率及死亡率逐漸升高，而目前對于各種終末期肺病所致呼吸衰竭的治療方法有限。近年來，肺移植已成為終末期肺病的有效治療手段之一，目前，根據(jù)國際心肺移植學會的統(tǒng)計數(shù)據(jù)，慢性阻塞性肺病和特發(fā)性肺纖維化是肺移植最常見的兩大適應證[1]，手術方式主要包括單肺移植、雙肺移植、心肺聯(lián)合移植和活體肺葉移植。但移植成功率及生存率受多種因素影響，其中房性心律失常是肺移植術后常見的心律失常，發(fā)生率為25%～45%；而房顫是肺移植術后最常見的房性心律失常，其發(fā)生可導致血流動力學不穩(wěn)定、呼吸困難、肺淤血、心房血栓等[2]，不僅影響患者術后住院時間，甚至影響移植成功率[3]。本文主要綜述肺移植術后房顫的發(fā)生率、危險因素、發(fā)病機制、治療及其對預后的影響。

1 肺移植術后房顫發(fā)生的病因

肺移植術后房顫的發(fā)生與多種因素相關，既有非手術因素，也有手術相關因素。患者男性、高齡，既往有高血壓、高脂血癥、冠狀動脈疾病、肺動脈高壓、左房增大和房顫病史等，均會增加肺移植術后房顫的發(fā)病率；患者術后疼痛、全身炎癥反應、電解質(zhì)紊亂、血流動力學及微循環(huán)改變、呼吸機應用時間、心臟自主神經(jīng)支配的改變和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活等都與肺移植術后房顫的發(fā)生相關。

2 肺移植術后房顫發(fā)生的機制

肺移植術后房顫發(fā)生率較高，大約70%的患者房顫發(fā)生在術后第4天[4]，1個月后發(fā)生率降低，絕大多數(shù)患者出院后恢復為竇性心律。為了更好地理解肺移植術后房顫發(fā)生的機制和臨床影響因素，將其分為術后3個月內(nèi)出現(xiàn)的房顫(早期房顫)及3～6個月后出現(xiàn)的房顫(遲發(fā)性房顫)[3]。術后早期房顫的發(fā)生可能與炎癥反應、創(chuàng)傷疼痛、電解質(zhì)紊亂、血管活性藥物的應用、體液重新分配、缺氧及移植物功能障礙等相關[5]；而遲發(fā)性房顫的發(fā)生可能與肺靜脈異位激動、心房電重構(gòu)及自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡相關。

2.1 炎癥反應

理論上雙肺移植比單肺移植所涉及的損傷面積更大，術后早期可導致較重的炎癥反應及較高的心臟充盈壓力[6]，房顫的發(fā)病率也更高。Roukoz等[2]研究顯示，應用免疫抑制劑所發(fā)揮的抗炎作用可降低術后房顫的發(fā)生。晚期房性心律失常多為心房撲動及房性心動過速，可能與后期形成的結(jié)構(gòu)性折返及局灶性沖動傳導相關[7]。

2.2 術后疼痛

迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)分別通過膽堿能受體和腎上腺素能受體及二者之間復雜的相互作用，調(diào)控心肌細胞電生理活動。肺移植術后的創(chuàng)傷、疼痛可興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，使交感神經(jīng)末梢和腎上腺髓質(zhì)釋放的腎上腺素增多，血中兒茶酚胺濃度大幅上升，從而縮短動作電位時程和心房有效不應期，使心房肌細胞自律性增加，觸發(fā)早后除極和遲后除極，產(chǎn)生心房異位電活動，進而誘發(fā)房顫。

2.3 血流動力學改變

心臟超聲證實，80%的肺動脈高壓患者都存在中度以上三尖瓣反流；92%的患者存在右房增大，術前容量負荷過重。而肺移植術后肺血流動力學改善，三尖瓣反流減輕、右心室功能逆轉(zhuǎn)、右心容量及壓力負荷減輕、室間隔偏移消失、心室重構(gòu)、容量再分布，理論上肺移植術后左心充盈正常化；但實際上左心室長期的前負荷減少、心肌順應性下降、心肌僵硬，即使右心擴張消失，左心室也不能適應新的血流動力學改變，極易發(fā)生左心功能不全、收縮功能減弱、左心室擴張、左心室充盈障礙，導致左心房解剖重構(gòu)和電重構(gòu)，從而誘發(fā)房顫。

2.4 心房電重構(gòu)及心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)改變

20世紀90年代，法國電生理學家Ha?ssaguerre等[8]提出房顫發(fā)生的肺靜脈驅(qū)動學說，認為房顫的發(fā)生是由肺靜脈異位興奮所致，肺靜脈在房顫的發(fā)生和維持中起重要作用。這也是導管消融治療房顫的理論依據(jù)。Dizon等[9]發(fā)現(xiàn)，心臟移植及肺移植術后的患者因解剖縫合線的存在，理論上可形成電阻礙并達到肺靜脈隔離的效果，但術后仍會發(fā)生房顫，且肺移植術后房顫發(fā)生率高達19%[10]，明顯高于心臟移植術后患者，由此推測靜脈驅(qū)動的房顫可能并不是肺移植術后房顫發(fā)生的主要原因。

目前，肺移植術后房顫發(fā)生的機制尚不完全清楚，可能與手術方式的不同及心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)失衡有關。心臟移植和肺移植的手術方式不同：心臟移植術切除了大部分左心房及后壁；肺移植時由于肺靜脈與左心房相連，因此左房后壁尚保留，其中包含一個功能傳導延遲區(qū)域。Halsey等[11]認為約1/3的房顫患者的觸發(fā)點在左心房后壁和上腔靜脈周圍，這可能也是肺移植術后患者房顫發(fā)生的潛在驅(qū)動區(qū)域。此外，自主神經(jīng)系統(tǒng)在心律失常的發(fā)生中也起重要作用，特別是自主神經(jīng)節(jié)叢與房顫的發(fā)生相關。心臟移植術后心臟自主神經(jīng)節(jié)去神經(jīng)化，肺移植術后自主神經(jīng)節(jié)組織仍存在，這可能是導致肺移植術后房顫發(fā)生的另一重要機制。這也進一步說明，心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)在肺移植術后房顫的發(fā)病機制中發(fā)揮著更為突出的作用。

3 肺移植術后房顫的治療

Onk等[12]指出，對于冠狀動脈旁路移植術的患者，圍手術期應用β受體阻滯劑、胺碘酮和索他洛爾等抗心律失常藥物可以降低房顫的發(fā)生率，從而減少患者的術后并發(fā)癥[11]。但對于肺移植術后房顫藥物治療的原則目前并沒有達成一致意見，其治療策略主要根據(jù)患者的一般狀態(tài)、合并疾病，并結(jié)合相關臨床經(jīng)驗綜合確定。

3.1 藥物治療

對于肺移植術后房顫，心室率控制治療主要分為心率及節(jié)律的控制[12]。Halsey等[11]指出節(jié)律控制在減少肺栓塞等相關不良事件的發(fā)生方面優(yōu)于心率控制[12]。

3.1.1 β受體阻滯劑 β受體阻滯劑可降低心肺手術后心律失常的發(fā)病率，但可使非心臟手術后腦卒中等不良事件的發(fā)生率升高。肺移植術后患者存在感染等合并疾病時，應謹慎使用β受體阻滯劑，如使用不當則會降低患者對感染或出血等的反應能力。此外，肺移植術后肺泡毛細血管通透性和再灌注增加，β受體阻滯劑可能會增大心臟容量負荷，應盡量避免應用。

3.1.2 鈣通道阻滯劑 因鈣通道阻滯劑可引起低血壓，故關于鈣通道阻滯劑治療肺移植術后房顫的研究較少。對于術前合并房顫的患者，如應用維拉帕米控制心率，則在肺移植前須換為其他抗心律失常藥物。這是因為維拉帕米可通過CYP3A4和CYP3A5抑制劑影響血清鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的濃度，從而與術后免疫抑制劑他克莫司發(fā)生相互作用[13]，應用時需關注免疫抑制劑的濃度。

3.1.3 胺碘酮 胺碘酮自20世紀80年代初以來一直用于各種心律失常的治療[13]，在控制心臟節(jié)律上起著重要作用，是降低房顫復發(fā)率最有效的藥物之一。在應用胺碘酮時需要注意QT間期及電解質(zhì)平衡，以減少尖端扭轉(zhuǎn)型室速的發(fā)生，但胺碘酮在肺移植術后尤其是合并感染、通氣障礙等危重患者中的應用一直受到質(zhì)疑[14]。Chaikriangkrai等[15]研究表明，如患者存在感染而血流動力學穩(wěn)定，應盡量避免應用胺碘酮，以減少其對肺組織的損傷。再灌注損傷在肺移植后很常見，應用胺碘酮可能會加重肺組織損傷，特別是長期應用胺碘酮可能會使房顫患者的死亡率升高。眾所周知，應用胺碘酮的不良反應較多，主要包括眼部、皮膚、甲狀腺和心臟傳導系統(tǒng)QT間期延長，尤其是肺毒性最為常見。胺碘酮的親脂性及其較長的半衰期使其血清濃度的變化不可預測；肺毒性與胺碘酮的總累積劑量相關，通常發(fā)生在使用劑量>400 mg/d、持續(xù)2個月的情況下；若應用時間較短，則其肺毒性較低。事實上，一些多器官功能障礙綜合征患者的死亡可能與胺碘酮應用過量有關。因此，器官移植界應該認識到胺碘酮應用過量與器官移植患者較高死亡率的相關性。

3.1.4 其他 其他抗心律失常藥物(包括索他洛爾和伊布利特等)不具有肺毒性，但腎功能不全患者須謹慎使用，因其可延長QT間期，導致尖端扭轉(zhuǎn)型室速，同時在與某些抗生素和抗真菌藥物合用時需注意藥物用量，以避免藥物相互作用帶來的不良影響。伊布利特可通過靜脈注射使房顫轉(zhuǎn)復，避免電復律[16]。肺移植術后通氣障礙的患者應盡量避免應用胺碘酮，而應選擇索他洛爾[3]；若患者仍需應用胺碘酮，須對患者的腎臟功能及血流動力學進行評估后才能使用。

3.2 電復律

對于無癥狀的非快速心室率的房性心律失常，無須復律治療。而對于心室率較快且血流動力學不穩(wěn)定的患者，建議電復律治療；如果電復律后房顫仍復發(fā)，建議應用4～6周抗心律失常藥物治療。

3.3 消融治療

對于肺移植術后的持續(xù)性房顫患者，如藥物治療效果欠佳，建議消融治療[17]。自主神經(jīng)節(jié)的消融及心外膜神經(jīng)網(wǎng)絡的消融，可逆轉(zhuǎn)與房顫相關的心房電重構(gòu)，在房顫的治療中能夠發(fā)揮一定的作用[18]。術后遲發(fā)性心律失常主要為心房撲動，其中80%來自左心房，20%來自右心房；除消融外，也可考慮改良左心房吻合口術、冷凍消融術等進行治療。

3.4 抗凝治療

如采用抗凝治療，則需慎重考慮肺移植術后出血等并發(fā)癥。術后早期房顫的抗凝治療需結(jié)合外科醫(yī)師對手術出血風險的評估；若出血風險較高，則可延期抗凝。對于需進行電復律的患者，一般應在電復律前24～48 h啟動抗凝治療，并事先排除左心房血栓；不建議行食管心臟超聲檢查，因其可增加食管穿孔的風險(與手術中直接的食管損傷、電凝血損傷食管動脈、支氣管動脈切除術使食管動脈血液供應減少相關)。術后房顫經(jīng)電復律后4周，抗凝藥應用與否需結(jié)合CHA2DS2-VASc評分及患者臨床狀況的評估結(jié)果；如果術前合并房顫、術后仍持續(xù)發(fā)作，則需根據(jù)CHA2DS2-VASc評分建議患者是否需要長期口服抗凝藥物。

4 肺移植術后房顫的預后

肺移植術后房顫的發(fā)生率較高，但死亡率并不高；而應用胺碘酮等抗心律失常藥物患者的死亡率較高，可能與藥物的潛在毒性相關。老年人合并較多疾病且伴有血流動力學不穩(wěn)定，同時需要應用血管活性藥物的患者房顫發(fā)生率更高且存活率更低。由此可見，肺移植術后房顫并不是患者死亡率升高的主要原因；肌鈣蛋白的水平，以及術中應用體外循環(huán)和體外膜肺氧合支持均與死亡率的升高密切相關[19]。

5 肺移植術后房顫的預防

確定肺移植術后房顫發(fā)生的時間可為制定預防策略起到指導作用，應盡量避免可能誘發(fā)術后早期房顫的因素。術后鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜和避免血管活性藥物的應用可以減少兒茶酚胺系統(tǒng)的激活；注意液體平衡，防止心房擴張和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的激活；避免過多利尿，引起低血壓和低鉀、低鎂血癥，從而導致心律失常尤其是房顫的發(fā)生。

6 結(jié)語

肺移植作為許多肺部疾病終末期治療的唯一有效手段，有廣泛的應用前景，但肺移植技術發(fā)展至今，仍有許多制約因素。肺移植術后房顫的發(fā)生較為常見，其發(fā)生可延長患者的住院時間；對于合并基礎疾病的老年人，術后房顫的發(fā)生使死亡率明顯升高。肺移植術后房顫的誘發(fā)因素主要包括年齡、性別、左心房大小、體液容量改變及血管活性藥物的應用等。術后早期房顫的發(fā)生主要與炎癥反應、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活及血流動力學改變等相關，而遲發(fā)性房顫主要與心房電結(jié)構(gòu)改變及心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)相關。了解肺移植術后房顫的誘發(fā)因素及發(fā)病機制有助于及早識別高?；颊撸瑸橹笇g后房顫的治療提供合適方案。肺移植術后房顫的治療主要包括藥物復律、控制心室率、電復律、消融以及抗凝治療，需結(jié)合患者的基礎疾病及危險因素進行評估，合理選擇治療策略，以減少術后房顫并發(fā)癥的發(fā)生，縮短患者的住院時間并降低死亡率。