賈圣琪 李擁軍 田丁元

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，河北 石家莊 050004； 2.天津醫(yī)科大學(xué)朱憲彝紀(jì)念醫(yī)院，天津 300134)

生理狀態(tài)下，正常人的血壓具有晨間血壓升高，餐后小幅度下降，夜間休息時(shí)明顯下降的節(jié)律特點(diǎn)。而在病理?xiàng)l件下，血壓的晝夜節(jié)律可能被破壞。根據(jù)睡眠血壓的下降率，即100×[(清醒血壓均值-睡眠血壓均值)/清醒血壓均值]，可將患者分為：極端勺型(睡眠期相對(duì)血壓下降≥20%)、勺型(10%≤睡眠期相對(duì)血壓下降<20%)、非勺型(睡眠期相對(duì)血壓下降<10%)以及反勺型或上升型(睡眠時(shí)血壓高于清醒時(shí)血壓)[1]，其中后兩型為非勺型血壓。有研究表明，夜間血壓水平和上升型血壓模式與總心血管事件發(fā)生率獨(dú)立相關(guān)，特別是對(duì)于心力衰竭；夜間高血壓會(huì)顯著增加心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)[2]。同時(shí)，非勺型血壓是多種疾病的危險(xiǎn)因素，會(huì)增加大腦、腎臟等靶器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)，而將血壓晝夜節(jié)律模式轉(zhuǎn)為勺型模式(正?；?，可顯著降低血漿纖維蛋白原和尿白蛋白排泄[3]。

診室隨機(jī)血壓曾在很長一段時(shí)間被用于高血壓診斷及治療效果評(píng)估[4]，但這種血壓測(cè)量存在很大的局限性：僅代表即時(shí)血壓，難以體現(xiàn)晝夜血壓節(jié)律；“白大衣”效應(yīng)、環(huán)境影響、儀器和技術(shù)誤差等偶然因素影響大[1]；最重要的是，缺失夜間睡眠血壓，血壓模式的潛在風(fēng)險(xiǎn)可能被忽略。

動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)可進(jìn)行睡眠血壓監(jiān)測(cè)，糾正傳統(tǒng)血壓測(cè)量的不足，詳細(xì)評(píng)估患者的晝夜血壓節(jié)律。以此為基礎(chǔ)已發(fā)表了多項(xiàng)研究結(jié)果，促進(jìn)了睡眠高血壓治療研究的不斷進(jìn)展，其臨床意義也更加深刻。

1 睡眠高血壓治療的相關(guān)研究

1.1 HOPE亞試驗(yàn)

為評(píng)價(jià)雷米普利對(duì)24小時(shí)血壓，尤其是夜間血壓的影響，HOPE亞試驗(yàn)針對(duì)38例周圍血管疾病患者在治療前和治療1年后進(jìn)行24小時(shí)ABPM。

與安慰劑組相比，雷米普利組的24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓(ambulatory blood pressure，ABP)顯著降低(10/4 mm Hg，P=0.03)(1 mm Hg=0.133 3 kPa)。雷米普利治療后夜間血壓明顯下降(17/8 mm Hg，P<0.001)?；€時(shí)，雷米普利組與安慰劑組的平均動(dòng)脈壓夜晝比值無明顯差異。1年后，雷米普利組的平均動(dòng)脈壓夜晝比值明顯低于安慰劑組(0.82±0.06 vs 0.89±0.07，P<0.01)[5]。在每天睡前服用一次雷米普利的治療期間，ABP相比診室血壓監(jiān)測(cè)，血壓下降更顯著，特別是晚上[5]。

筆者推測(cè)HOPE研究中，雷米普利對(duì)心血管發(fā)病率和死亡率的顯著降低在很大程度上與改變血壓模式有關(guān)，尤其與夜間血壓的降低有關(guān)。

1.2 Syst-Eur試驗(yàn)

1989年歐洲收縮期高血壓研究(Syst-Eur)旨在調(diào)查積極降壓治療能否減少單純收縮期高血壓的心血管并發(fā)癥[6-7]。

在Syst-Eur中，積極治療組首先睡前服用起始劑量的尼群地平，后根據(jù)降壓需要可聯(lián)合使用依那普利(夜間服用)、氫氯噻嗪或增加各類藥物劑量；而安慰劑組使用與治療藥物相對(duì)應(yīng)的安慰劑，并在必要時(shí)聯(lián)合使用及加量，且給藥時(shí)間與治療組類似。每3個(gè)月隨訪一次，比較各組患者終點(diǎn)事件的發(fā)生情況[6-7]。

試驗(yàn)結(jié)果顯示：在患有單純收縮期高血壓的老年患者中，睡前以尼群地平為基礎(chǔ)抗高血壓藥治療可降低心血管并發(fā)癥的發(fā)生率；每有1 000例患者進(jìn)行5年治療，即可預(yù)防29次卒中或53個(gè)主要心血管終點(diǎn)事件。相比正常的勺型血壓模式，非勺型更易發(fā)生卒中和心肌梗死[6]。治療組的高血壓患者中，睡前給藥減少了非勺型血壓模式的發(fā)生率。

1.3 MAPEC試驗(yàn)

2007年，為探究睡前服用抗高血壓藥是否具有更好的血壓控制和降低心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)風(fēng)險(xiǎn)的效果，ABPM在心血管事件預(yù)測(cè)中的應(yīng)用研究(MAPEC)被設(shè)計(jì)出來[1，8-9]。

MAPEC研究最終納入2 156例高血壓患者(男1 044例，女1 112例)，年齡(55.6±13.6)歲[7]，隨機(jī)分配到晨起服藥組(1 084例)和睡前服藥組(1 072例)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(angiotensinⅡ receptor blocker，ARB)、鈣通道阻滯劑、β受體阻滯劑以及利尿劑均可作為一線藥物單獨(dú)或聯(lián)合使用。患者入組前及以后每年均接受ABPM、診室血壓等測(cè)量，如有調(diào)整治療，則每3個(gè)月評(píng)估一次。

MAPEC試驗(yàn)對(duì)睡眠高血壓治療的研究更具針對(duì)性。首次證明，與晨起服藥相比，睡前服藥不僅降低睡眠血壓均值和非勺型血壓的患病率，使其更接近于勺型血壓模式，還顯著降低CVD的風(fēng)險(xiǎn)[9]。

1.4 Hygia時(shí)間療法試驗(yàn)

2019年，Hygia時(shí)間療法試驗(yàn)的相關(guān)結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)睡前治療可更好地減少CVD。共有19 084例高血壓患者入選(男10 614例，女8 470例)，年齡(60.5±13.7)歲。按照1∶1隨機(jī)入組，分別于入組時(shí)和隨后至少每年行1次48小時(shí)ABPM[10-11]。

平均隨訪6.3年，有1 752例發(fā)生CVD死亡、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建、心力衰竭或卒中等主要心血管不良事件。在調(diào)整年齡、性別、2型糖尿病以及既往心血管事件等因素后，發(fā)現(xiàn)睡前治療比晨起治療具有更低的主要不良心血管事件危害比(0.50～0.61，P<0.001)，同時(shí)在CVD死亡(0.34～0.56，P<0.001)、心肌梗死(0.52～0.84，P<0.001)、冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建(0.47～0.75，P<0.001)、心力衰竭(0.49～0.70，P<0.001)和卒中(0.41～0.63，P<0.001)等心血管事件各組成部分中，危害比同樣較低[10-11]。

2 睡眠高血壓治療的臨床價(jià)值

2.1 睡眠ABP是慢性腎臟病的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)

為進(jìn)一步比較診室血壓和ABP對(duì)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)的預(yù)后價(jià)值，探究睡前服藥引起的睡眠血壓的下降是否可降低CKD風(fēng)險(xiǎn)，Hermida等[12]前瞻性地評(píng)估了2 763例(男1 343例，女1 420例)無CKD的個(gè)體，年齡(51.5±14.3)歲，于起始時(shí)和此后至少每年行1次48小時(shí)ABPM，得出準(zhǔn)確的個(gè)性化的清醒和睡眠平均血壓。

研究發(fā)現(xiàn)，在約5.9年的隨訪研究中，404例參與者患上CKD；在調(diào)整了年齡、糖尿病、既往心血管事件和高血壓治療時(shí)間等因素后，發(fā)現(xiàn)平均睡眠收縮壓是CKD最重要的預(yù)測(cè)因子，而平均診室血壓、平均清醒血壓或48小時(shí)ABP均無明顯預(yù)測(cè)價(jià)值。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，平均睡眠收縮壓標(biāo)準(zhǔn)差每下降1，CKD的風(fēng)險(xiǎn)降低27%，與平均臨床血壓或清醒ABP的變化無關(guān)[12]?？傊哐獕菏荂KD的一個(gè)非常顯著的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)。加強(qiáng)睡眠血壓控制并進(jìn)行ABPM評(píng)估可能是降低CKD風(fēng)險(xiǎn)的重要方法。

2.2 睡眠高血壓治療對(duì)CKD患者血壓的影響

在CKD患者中，高血壓的患病率很高，且隨腎功能的下降而升高。多項(xiàng)研究結(jié)果表明，睡眠血壓下降是降低心腦血管風(fēng)險(xiǎn)的重要獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，而對(duì)于CKD患者的高血壓，睡前服用抗高血壓藥效果最好[13]。

Hygia研究納入2 659例CKD伴高血壓的患者，1 213例選擇在睡前服藥。研究結(jié)果顯示：一方面，相比晨起時(shí)服藥的患者，睡前服藥的睡眠收縮壓/舒張壓均值明顯下降(P<0.001)，睡眠期相對(duì)血壓下降更顯著(P<0.001)，非勺型血壓明顯減少；另一方面，睡前服藥ABP得到控制的可能性更大，需要的抗高血壓藥更少[13]。除此之外，CKD伴高血壓患者的睡前降壓治療可顯著降低尿白蛋白排泄量[14]、左心室重量[15]，這對(duì)改善患者預(yù)后是一個(gè)積極的信號(hào)。

2.3 睡眠高血壓治療降低新發(fā)2型糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)

Hermida等[16]將睡前與晨起服用抗高血壓藥進(jìn)行比較，以探究二者對(duì)于降低高血壓患者新發(fā)糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的效果。該研究納入2 012例(男976例，女1 036例)無糖尿病高血壓患者，年齡(52.7±13.6)歲，后隨訪新發(fā)糖尿病的情況。

在約5.9年的隨訪期間，171例新發(fā)2型糖尿病。睡前治療組中，睡眠血壓均值明顯降低，睡眠期相對(duì)血壓下降幅度更大，非勺型血壓模式發(fā)生率降低(32%vs 52%，P<0.001)；患者新發(fā)糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)明顯降低(4.8% vs 12.1%，P<0.001)，睡前服用ACEI、ARB及β受體阻滯劑獲益更大[16]。

2.4 高血壓治療時(shí)間對(duì)2型糖尿病患者ABP及代謝的影響

糖尿病患者中非勺型血壓的患病率很高。有學(xué)者利用48小時(shí)ABPM，就高血壓的用藥時(shí)間對(duì)高血壓合并2型糖尿病患者的血壓及代謝的影響進(jìn)行了研究。研究涉及Hygia項(xiàng)目中的2 429例高血壓合并2型糖尿病的患者(男1 465例，女964例)，年齡為(65.9±10.6)歲，其中晨起治療組1 176例，睡前治療組1 253例[17]。

睡前治療組與晨起治療組相比，患代謝綜合征和CKD的可能性較低；白蛋白/肌酐、葡萄糖、總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇明顯降低；預(yù)估的腎小球?yàn)V過率和高密度脂蛋白膽固醇較高。此外，睡前治療組中，睡前服用所有抗高血壓藥可使空腹血糖、血肌酐、尿酸以及蛋白尿和CKD的患病率最低。

睡前治療組的睡眠血壓的降幅明顯增加(P<0.001)。進(jìn)一步比較非勺型血壓的患病率，晨起治療組為68.6%，睡前治療組為55.8%(P<0.001)，睡前服用所有藥物組為49.7%(P<0.001)。CVD發(fā)生率方面，晨起治療組為23.6%，睡前治療組為20.0%，睡前服用所有藥物組為12.2%(P<0.001)。與晨起治療組相比，睡前治療組患者ABP得到妥善控制的可能性更高(P<0.001)，且達(dá)標(biāo)所需的抗高血壓藥數(shù)量更少(P<0.001)[17]。睡前治療組睡眠血壓控制更好，CVD風(fēng)險(xiǎn)更低[18]，代謝得到改善。在避免夜間低血壓的基礎(chǔ)上進(jìn)行睡眠高血壓藥物治療結(jié)合ABPM是2型糖尿病合并高血壓的首選治療方案。

2.5 高血壓時(shí)序療法對(duì)阻塞性睡眠呼吸暫停患者高血壓的治療效果

阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructive sleep apnea，OSA)是高血壓重要的繼發(fā)性病因，會(huì)引起患者睡眠碎片化、間歇性缺氧進(jìn)而引起交感神經(jīng)興奮、全身炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和內(nèi)皮細(xì)胞功能受損等病理生理反應(yīng)，最終導(dǎo)致夜間高血壓的發(fā)生[19-20]。因此夜間高血壓在OSA中尤為普遍。有學(xué)者提出研究：中重度OSA伴高血壓患者接受培哚普利治療，睡前或晨起服藥各6周；隨后在培哚普利的基礎(chǔ)上加用持續(xù)氣道正壓通氣治療8周；使用24小時(shí)ABPM監(jiān)測(cè)睡眠收縮壓，進(jìn)一步分析治療效果[21]。

78例患者完成了完整治療階段。睡前給藥(-6.9 mm Hg)和晨起給藥(-8.0 mm Hg)，睡眠收縮壓均較基線顯著降低，但無顯著差異(差值1.1 mm Hg，95%CI0.3～2.5)。然而，晨起給藥(-9.8 mm Hg)比睡前給藥(-8.0 mm Hg)降低清醒收縮壓的幅度更大(差值1.8 mm Hg，95%CI1.1～2.5)。在使用持續(xù)氣道正壓通氣后，睡眠收縮壓進(jìn)一步降低，但降幅相似(睡前給藥：-3.2 mm Hg，95%CI-5.1～-1.3；晨起給藥：-3.3 mm Hg，95%CI-5.2～1.5)[21]。

因此，研究結(jié)果更支持OSA的降壓治療應(yīng)晨起服藥。

3 睡眠高血壓治療面臨的問題

睡眠高血壓治療的效果在某些疾病中尚有爭(zhēng)議。如針對(duì)OSA患者，睡眠高血壓治療并無優(yōu)勢(shì)。

青光眼、非動(dòng)脈炎性前部缺血性視神經(jīng)病變(nonarteritic anterior ischaemic optic neuropathy，NAION)與全身血壓情況關(guān)系密切。正常眼壓性青光眼的主要病理生理機(jī)制是視神經(jīng)乳頭的灌注不足[22-23]。夜間血壓下降10%以上是視野喪失的危險(xiǎn)因素；動(dòng)脈血壓正常而夜間血壓下降>20%的青光眼患者，其視野惡化的風(fēng)險(xiǎn)很高。在Hermida等[10]的研究中，高血壓睡前治療組中有62.5%的勺型血壓患者，而晨起治療組中為49.7%(P<0.001)，這說明睡眠高血壓治療有可能增加青光眼視野惡化的風(fēng)險(xiǎn)。NAION是第二常見的視神經(jīng)病變，確切的發(fā)病機(jī)制仍未知，但夜間低血壓同樣是其主要的危險(xiǎn)因素之一。盡管使用睡眠高血壓治療可使許多患者受益于CVD的減少，但在青光眼或NAION的患者中，睡前治療可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的視力喪失[24]。

在今后的研究中，以下問題仍需進(jìn)一步明確：(1)睡眠高血壓治療的適應(yīng)證范圍及在更多復(fù)雜患者群體中的治療意義；(2)睡眠高血壓治療的藥物劑量與夜間低血壓的關(guān)系；(3)明確睡眠高血壓治療是否受到種族因素的影響。

4 睡眠高血壓治療的思考

少數(shù)專家對(duì)Hygia試驗(yàn)數(shù)據(jù)的真實(shí)性和可行性等方面提出質(zhì)疑[25-26]，且認(rèn)為對(duì)于深夜低血壓的患者可能是危險(xiǎn)的。夜間過度降壓可能增加冠心病患者的局部缺血風(fēng)險(xiǎn)，并有導(dǎo)致無癥狀性腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)，在老年患者中尤為嚴(yán)重。此外，與晨起服藥相比，睡前服藥的依從性會(huì)顯著降低[25-26]。

而以往研究證據(jù)表明：睡前服藥可明顯降低睡眠血壓，增加睡眠期相對(duì)血壓下降的幅度，使血壓模式更趨于勺型，進(jìn)而明顯改善ABP，有效降低CVD風(fēng)險(xiǎn)。以上積極效果，在ACEI、ARB、β受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑以及利尿劑類藥物中均有所證實(shí)。除此之外，在高血壓患者中，睡眠高血壓治療可明顯減少新發(fā)CKD或糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于已合并CKD或糖尿病的患者，可明顯改善其預(yù)后。

總之，雖然睡眠高血壓治療對(duì)于單純高血壓患者、高血壓合并CKD或高血壓合并糖尿病的患者利大于弊，但其在有效性及適應(yīng)證等方面仍需進(jìn)一步研究明確。