邵宏偉綜述，紀(jì)雄發(fā)，張 余審校

0 引 言

腫瘤骨轉(zhuǎn)移高發(fā)，僅次于肺和肝轉(zhuǎn)移，是晚期癌癥患者死亡的重要原因[1]。骨轉(zhuǎn)移常伴有疼痛、高鈣血癥、病理性骨折、脊髓壓迫等骨相關(guān)事件，甚至?xí)斐山匕c、癌癥惡病質(zhì)[2-3]。目前抗骨轉(zhuǎn)移治療多為姑息或支持性治療，僅能延緩骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展，尚缺乏根治性措施，對骨轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究是預(yù)防及治療骨轉(zhuǎn)移方法的理論基礎(chǔ)[4]。

異常代謝是腫瘤的一個(gè)重要標(biāo)志[5]。代謝受氧氣、營養(yǎng)物質(zhì)、pH值和信號(hào)分子的影響，在能量和生物合成、細(xì)胞信號(hào)、表觀遺傳調(diào)控和與微環(huán)境交互中發(fā)揮中心作用[6-9]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)展由不同信號(hào)事件驅(qū)動(dòng)，代謝底物的變化導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞在不同環(huán)境面臨著獨(dú)特挑戰(zhàn)[10]。腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程如下：腫瘤細(xì)胞突破基膜，侵入周圍組織,進(jìn)入并存活于微脈管系統(tǒng)，最終在遠(yuǎn)處骨組織中定植形成繼發(fā)性腫瘤[11- 12]。腫瘤細(xì)胞需要提高生物合成以支持其侵襲及轉(zhuǎn)移，在各種輔助因子的參與下，增加ATP、生物大分子(脂類、氨基酸)的合成[13]。腫瘤細(xì)胞須適應(yīng)營養(yǎng)和氧氣供應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化，平衡能量產(chǎn)生和消耗以促進(jìn)生長、轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移的不同階段采用不同的代謝策略，骨微環(huán)境代謝改變是腫瘤骨轉(zhuǎn)移成功發(fā)生的關(guān)鍵因素。

目前為止骨轉(zhuǎn)移進(jìn)程中與腫瘤細(xì)胞的侵襲、定植與生長的代謝變化知之甚少。因此，本文綜述了腫瘤骨轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細(xì)胞以及獨(dú)特骨微環(huán)境代謝適應(yīng)性改變的調(diào)控機(jī)制。

1 原發(fā)腫瘤代謝改變啟動(dòng)轉(zhuǎn)移

1.1 原發(fā)腫瘤代謝特征腫瘤細(xì)胞代謝重編程最常見的形式為“溫伯格效應(yīng)”[14]。糖酵解產(chǎn)生的中間代謝產(chǎn)物可以通過磷酸戊糖、氨基酸及脂質(zhì)合成等途徑，進(jìn)行旺盛的生物合成，為腫瘤快速生長提供蛋白質(zhì)、脂肪及核酸[15]。谷氨酰胺分解活躍是腫瘤另一個(gè)代謝特征,在腫瘤細(xì)胞糖酵解供能不足時(shí)發(fā)揮重要作用，且多種氨基酸、醋酸鹽、脂質(zhì)以及細(xì)胞外蛋白等大分子物質(zhì)也可作為代謝底物支持腫瘤生長[16]。氧化磷酸化(oxidative phosphorylation,OXPHOS)在腫瘤代謝中扮演重要角色，有助于其高效產(chǎn)生ATP并維持線粒體膜電位[18]。腫瘤細(xì)胞的代謝方式復(fù)雜多變，可根據(jù)所處環(huán)境而選擇最優(yōu)的方式為預(yù)轉(zhuǎn)移做好準(zhǔn)備。

攜帶谷氨酰胺的轉(zhuǎn)運(yùn)體在惡性腫瘤中普遍上調(diào)，基于對谷氨酰胺代謝的依賴為腫瘤治療提供了方向。小分子抑制劑2-氨基雙環(huán)[2.2.1]庚烷-2-羧酸可抑制大分子中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的活性，可減緩腫瘤細(xì)胞的增殖和侵襲[19]。

1.2代謝改變啟動(dòng)轉(zhuǎn)移細(xì)胞外基質(zhì)(extracellular matrix,ECM)是防止腫瘤細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的重要組織屏障，其轉(zhuǎn)化和重構(gòu)是腫瘤細(xì)胞侵襲的必要條件。腫瘤內(nèi)酸性環(huán)境可激活腫瘤細(xì)胞分泌半胱氨酸蛋白酶、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMPs)和糖苷酶，導(dǎo)致ECM降解，形成松散的微環(huán)境，促進(jìn)侵襲和轉(zhuǎn)移[22]。

上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)是導(dǎo)致腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵因素[23-24]。糖酵解和乳酸代謝可驅(qū)動(dòng)蛋白水解活動(dòng)和EMT，同時(shí)在低氧條件下低氧誘導(dǎo)因子1-α表達(dá)增高，誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(glucose transporter,GLUT)表達(dá)，提高基質(zhì)金屬蛋白酶MMP-2的含量，促進(jìn)侵襲的發(fā)生[25-26]。有研究指出糖酵解的關(guān)鍵酶己糖激酶2和M2型丙酮酸激酶均可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT[27]。同時(shí)，亦有報(bào)道指出糖酵解的代謝副產(chǎn)物丙酮醛可以激活乳腺癌細(xì)胞中的Yes相關(guān)蛋白信號(hào)[28]，進(jìn)而導(dǎo)致EMT的發(fā)生[29]。

其他代謝改變可促進(jìn)腫瘤啟動(dòng)轉(zhuǎn)移，如線粒體超載和功能障礙都會(huì)導(dǎo)致活性氧的產(chǎn)生，激活蛋白酪氨酸激酶Src和Pyk2，重塑細(xì)胞間及細(xì)胞和基質(zhì)的相互作用，進(jìn)而加強(qiáng)腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)[30]；脂質(zhì)積累和游離脂肪酸攝取增加癌癥的侵襲、遷移和進(jìn)展[31]。有報(bào)道指出惡劣的微環(huán)境可以刺激腫瘤細(xì)胞表達(dá)熱休克蛋白90，調(diào)節(jié)代謝改變影響腫瘤細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移和耐藥性，重塑細(xì)胞骨架并提高細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)遷移能力，促進(jìn)細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移[32-33]。

Src 由癌基因編碼，能促進(jìn)細(xì)胞增殖、分化和遷移，它在成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中扮演多重角色。靶向 Src 是腫瘤骨轉(zhuǎn)移研究的熱點(diǎn)。臨床前試驗(yàn)顯示 Src 抑制劑在腫瘤骨轉(zhuǎn)移中效果良好，但相關(guān)的陽性臨床試驗(yàn)結(jié)果尚缺乏[34]。葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體和己糖激酶的各種亞型在多種癌癥中過度表達(dá)，有望成為治療靶點(diǎn)。已經(jīng)證明己糖激酶的小分子抑制物2-脫氧葡萄糖在體外具有抗癌活性，而體內(nèi)單獨(dú)使用效果欠佳[35-36]。近來有研究表明TH-G313B分子可以直接靶向GLUT1蛋白，并通過抑制腫瘤細(xì)胞對葡萄糖的攝取從而減緩腫瘤細(xì)胞的增殖。表明腫瘤細(xì)胞對代謝底物的巨大需求為治療腫瘤提供了新的策略和機(jī)會(huì)，同時(shí)GLUTs可能成為治療代謝重編程的腫瘤的新靶點(diǎn)[37]。

2 腫瘤細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞的相互作用促進(jìn)轉(zhuǎn)移

代謝共生，即腫瘤內(nèi)正常氧濃度區(qū)域和缺氧區(qū)域的腫瘤細(xì)胞以乳酸穿梭模式維持代謝穩(wěn)態(tài)的現(xiàn)象，可滿足腫瘤細(xì)胞的能量需求和增殖，是代謝適應(yīng)性的體現(xiàn)[38]。代謝共生存在于腫瘤細(xì)胞亞群及基質(zhì)細(xì)胞之間，通過分泌多種囊泡和相關(guān)因子支持腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及改變其藥物敏感性。

腫瘤細(xì)胞可促進(jìn)鄰近的癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)的Warburg效應(yīng)，此過程被稱為“反向溫伯格效應(yīng)”[39]，此過程中CAFs分泌的酮體、乳酸和丙酮酸等能量豐富的代謝物可被腫瘤細(xì)胞吸收并氧化產(chǎn)生能量[40]。大量證據(jù)提示糖酵解性CAFs促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展[41]。CAFs分泌乳酸誘導(dǎo)局部酸性微環(huán)境，增強(qiáng)細(xì)胞外蛋白水解，而腫瘤細(xì)胞可集聚乳酸進(jìn)而促進(jìn)轉(zhuǎn)移，內(nèi)皮細(xì)胞也可利用乳酸作為信號(hào)分子和代謝中間物來刺激新血管生成[42-44]。脂肪細(xì)胞釋放游離脂肪酸為腫瘤細(xì)胞快速提供能量，并促進(jìn)其增殖及侵襲轉(zhuǎn)移[45]。另一方面，腫瘤細(xì)胞的代謝重編程可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的浸潤功能，以此導(dǎo)致腫瘤的進(jìn)展[46]。腫瘤細(xì)胞可通過抑制腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(tumor-infiltrating lymphocyte,TIL) 利用葡萄糖的能力，弱化其抗腫瘤免疫反應(yīng)，即腫瘤細(xì)胞通過饑餓TIL制造免疫抑制環(huán)境以促進(jìn)自身增長[47]。因此，基質(zhì)細(xì)胞的代謝重編程可以支持腫瘤和微環(huán)境的共生關(guān)系，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。

3 CTCs代謝改變提高在循環(huán)系統(tǒng)中的存活率

腫瘤細(xì)胞通過一系列代謝變化后侵入脈管，成為循環(huán)腫瘤細(xì)胞。CTCs 在到達(dá)轉(zhuǎn)移部位前需經(jīng)受多重考驗(yàn)，如失巢凋亡、物理壓力、剪應(yīng)力和免疫攻擊等，而代謝改變是CTCs適應(yīng)惡劣微環(huán)境重要手段[48]。

正常細(xì)胞與基質(zhì)分離后細(xì)胞內(nèi)活性氧累積導(dǎo)致失巢凋亡，而腫瘤細(xì)胞通過代謝重編程，如通過細(xì)胞質(zhì)異檸檬酸脫氫酶-1進(jìn)入線粒體清除ROS提高抗氧化的能力[50-51]。CTCs通過上調(diào)各種抗氧化途徑，減少ROS產(chǎn)生，并將清除能力重新導(dǎo)向線粒體以抵抗失巢凋亡。研究報(bào)道侵襲性乳腺癌細(xì)胞通過依賴過氧化物酶體增殖激活受體γ共激活因子-1a(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator，1αPGC-1a)途徑，使其向OXPHOS代謝方向轉(zhuǎn)變，PGC-1a是線粒體生物發(fā)生和代謝的重要調(diào)控因子，其表達(dá)可使細(xì)胞免受氧化應(yīng)激，并利于腫瘤細(xì)胞入循環(huán)系統(tǒng)，增加CTCs含量以及外滲進(jìn)入遠(yuǎn)處器官，與乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的形成有關(guān)[52]。腫瘤細(xì)胞葡萄糖代謝改變是調(diào)節(jié)失巢凋亡的重要手段。有氧糖酵解降低了葡萄糖的氧化，從而提高腫瘤抗失巢凋亡的能力，其中丙酮酸脫氫酶激酶、乳酸脫氫酶等高表達(dá)是主要機(jī)制，從而延長其生存期[53-54]。

血液中細(xì)胞可改變代謝模式促進(jìn)免疫逃逸和腫瘤轉(zhuǎn)移。研究表明腫瘤細(xì)胞能夠提高吲哚胺2，3 雙加氧酶及色氨酸2，3-雙加氧酶表達(dá)，促使T細(xì)胞色氨酸代謝為犬尿氨酸和其他產(chǎn)物，減弱效應(yīng)T細(xì)胞的功能而產(chǎn)生免疫逃逸[55]。嗜中性粒細(xì)胞能夠作為CTCs外滲前的平臺(tái)[56]，且分泌MMPs以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲；血小板通過內(nèi)皮P2Y2受體的ATP依賴性激活，釋放腺嘌呤核苷酸，誘導(dǎo)內(nèi)皮屏障的開放并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞外滲、播散[57]。

PDK的亞型在多種腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，小分子抑制劑二氯乙酸通過抑制PDK使得體外腫瘤細(xì)胞死亡，在體內(nèi)模型也得到驗(yàn)證[58- 59]。

4 骨轉(zhuǎn)移

腫瘤骨轉(zhuǎn)移的研究主要集中在兩個(gè)不同的方面：定植、歸巢機(jī)制和腫瘤細(xì)胞與骨/骨髓基質(zhì)的相互作用。轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞外滲并成功定植于骨組織取決于腫瘤細(xì)胞與轉(zhuǎn)移微環(huán)境的相容性，代謝適應(yīng)性改變是其中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[60]。骨是一種特殊類型的結(jié)締組織，提供結(jié)構(gòu)支持和保護(hù)功能[61]。骨髓微環(huán)境中的物理因素如低氧、酸性 pH 值和高鈣離子濃度環(huán)境均可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖[62]。骨細(xì)胞外基質(zhì)的硬度是軟組織細(xì)胞外基質(zhì)的十萬倍以上，基質(zhì)的硬度影響細(xì)胞行為、轉(zhuǎn)化和形態(tài)發(fā)生；同時(shí)會(huì)影響信號(hào)通路以促進(jìn)骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[63-66]。紅骨髓區(qū)域血流量高，利于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移及生長。骨骼作為重要的內(nèi)分泌器官，對全身狀態(tài)有調(diào)節(jié)作用[67-68]。骨微環(huán)境代謝一方面包括骨代謝，即成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞持續(xù)、循環(huán)的相互作用以維持溶骨與成骨的動(dòng)態(tài)平衡，此過程中釋放的多種因子有利于腫瘤細(xì)胞的定植及增殖；另一方面為基質(zhì)細(xì)胞如成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、免疫細(xì)胞等代謝可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞骨轉(zhuǎn)移[69-72]。兩者共同決定骨轉(zhuǎn)移的結(jié)局[73]。

4.1轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的形成原發(fā)腫瘤可釋放腫瘤分泌因子及微囊泡等，在繼發(fā)器官募集骨髓來源細(xì)胞以建立適合腫瘤轉(zhuǎn)移生長的轉(zhuǎn)移前生態(tài)位(pre-metastatic niche,PMN)，并通過改變免疫細(xì)胞、生態(tài)位基質(zhì)組成來支持腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移[74]。PMN的形成表明腫瘤轉(zhuǎn)移的靶向性,并為預(yù)轉(zhuǎn)移的“種子”提供肥沃的“土壤”。骨作為高發(fā)的轉(zhuǎn)移部位，代謝改變在腫瘤骨轉(zhuǎn)移PMN形成中發(fā)揮重要作用。研究者發(fā)現(xiàn)外泌體內(nèi)PKM2介導(dǎo)前列腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨髓基質(zhì)中，PKM2通過HIF-1a依賴的方式上調(diào)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的CXCL12表達(dá)，促進(jìn)骨PMN的形成，進(jìn)而提高腫瘤細(xì)胞播種及骨髓的增殖[75]。乳腺癌細(xì)胞高表達(dá)賴氨酸氧化酶(Lysyloxidase,LOX)，造成骨內(nèi)環(huán)境平衡的破壞和局灶性轉(zhuǎn)移前病變的形成，為CTCs定植和形成骨轉(zhuǎn)移提供了一個(gè)平臺(tái)[76]。目前關(guān)于代謝適應(yīng)性改變對骨PMN形成的研究尚處于早期階段，PMN與各種營養(yǎng)物質(zhì)代謝的相互作用仍不明了，因此干擾PMN代謝啟動(dòng)能否作為腫瘤骨轉(zhuǎn)移的靶點(diǎn)尚不清楚。對骨轉(zhuǎn)移前生態(tài)位的更好理解將指導(dǎo)在轉(zhuǎn)移形成前開發(fā)早期干預(yù)以及針對不同階段的骨轉(zhuǎn)移的治療。

4.2腫瘤細(xì)胞休眠與復(fù)蘇腫瘤細(xì)胞與PMN的相互作用對于腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸、激活生長信號(hào)和獲得支持增殖的營養(yǎng)物質(zhì)至關(guān)重要。腫瘤細(xì)胞形成微轉(zhuǎn)移灶后，往往先進(jìn)入休眠狀態(tài)，在一定條件刺激下增殖形成臨床可檢測到的轉(zhuǎn)移克隆灶[77]。前列腺癌細(xì)胞分泌大量骨連接蛋白，刺激骨髓基質(zhì)細(xì)胞中骨形態(tài)發(fā)生蛋白7的表達(dá)，誘導(dǎo)衰老、減少干性、激活癌細(xì)胞中與休眠相關(guān)的p38 MAPK信號(hào)和提高p21表達(dá)使癌細(xì)胞處于休眠狀態(tài)[78]。腫瘤細(xì)胞進(jìn)入新環(huán)境時(shí)，能改變蛋白質(zhì)在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中的修飾，這種應(yīng)激耐受稱為“折疊蛋白反應(yīng)”[79]。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激后，增強(qiáng)P38通路，誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)產(chǎn)生應(yīng)激標(biāo)志物葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78，促使腫瘤細(xì)胞休眠。研究報(bào)道自然殺傷細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞、表達(dá)IL-1β的免疫細(xì)胞和表達(dá)caveolin-1的巨噬細(xì)胞可減弱轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的活性，使其在轉(zhuǎn)移生態(tài)位內(nèi)處于休眠狀態(tài)，并損害轉(zhuǎn)移生態(tài)位的發(fā)育，阻止腫瘤轉(zhuǎn)移[80- 81]。

骨微環(huán)境中成骨細(xì)胞不僅介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移生態(tài)位的休眠，而且能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脫離“休眠”狀態(tài)[82-83]。在局部骨微環(huán)境中，骨代謝推動(dòng)了處于休眠狀態(tài)的乳腺癌或骨髓瘤細(xì)胞的增殖[11]。破骨細(xì)胞的直接激活可以重塑骨內(nèi)膜表面，使處于休眠狀態(tài)的骨髓瘤細(xì)胞從生態(tài)位中釋放，并隨機(jī)促使腫瘤細(xì)胞復(fù)蘇、生長[84]。成骨細(xì)胞僅能部分激活休眠狀態(tài)的腫瘤細(xì)胞，有研究提示腫瘤細(xì)胞的再活化是由成骨細(xì)胞衍生因子介導(dǎo)的破骨細(xì)胞活性增加引發(fā)。腫瘤細(xì)胞可以在骨中休眠，并受到骨代謝的影響，但骨代謝是否是患者轉(zhuǎn)移性生長的主要驅(qū)動(dòng)因素仍有待證明。骨代謝可調(diào)控腫瘤細(xì)胞休眠這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療開辟了新的機(jī)會(huì)，包括利用骨活性藥物將細(xì)胞無限期地保持在休眠狀態(tài)或重新激活休眠細(xì)胞，并用現(xiàn)有的腫瘤靶向藥物殺死腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到治愈的效果。

研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞在骨轉(zhuǎn)移生態(tài)位上形成異型黏附連接，從而增強(qiáng)mTOR活性并驅(qū)動(dòng)早期骨定植[85]。在骨轉(zhuǎn)移生態(tài)位中，乳腺癌細(xì)胞釋放乳酸，通過破骨細(xì)胞促進(jìn)骨溶解病變中骨細(xì)胞外基質(zhì)內(nèi)的骨吸收來激活正常膠原的吸收，最終支持轉(zhuǎn)移性生長[86]。

4.3不同類型的骨破壞與代謝腫瘤骨轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的骨破壞類型包括溶骨型、成骨型以及混合型。對于溶骨型轉(zhuǎn)移，骨質(zhì)的破壞為侵襲細(xì)胞提供了更多的空間和營養(yǎng)資源從而利于腫瘤細(xì)胞生長。對于成骨型轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞獲得骨細(xì)胞表型并表達(dá)骨特異性分泌蛋白以及細(xì)胞表面和基質(zhì)標(biāo)記物，逃避免疫監(jiān)視[87]?！胺N子”細(xì)胞與骨中“土壤”的相互作用，使腫瘤細(xì)胞更好滲透及獲取骨內(nèi)營養(yǎng)物質(zhì)，從而實(shí)現(xiàn)骨的成功定植。因此，骨代謝的調(diào)節(jié)途徑可能是決定腫瘤細(xì)胞能否轉(zhuǎn)移到骨并形成轉(zhuǎn)移病灶的關(guān)鍵。研究表明，L-絲氨酸磷酸化是骨髓間充質(zhì)前體向破骨細(xì)胞分化的重要因素，在親骨轉(zhuǎn)移的乳腺癌細(xì)胞中顯著升高[88]。骨轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞可釋放大量乳酸鹽，腫瘤細(xì)胞通過釋放絲氨酸和乳酸鹽，提高破骨細(xì)胞的分化和代謝適應(yīng)度，造成溶骨性骨轉(zhuǎn)移[86]。

骨橋蛋白(Osteopontin,OPN)的高表達(dá)可以預(yù)測多種腫瘤的親骨轉(zhuǎn)移性[89]。OPN是骨細(xì)胞中表達(dá)的基質(zhì)糖蛋白，通過整合素旁分泌和自分泌信號(hào)幫助促進(jìn)骨礦化和重塑。OPN 和骨唾液酸蛋白(bone sialoprotein,BSP)與整合素、CD44 結(jié)合后可提高腫瘤細(xì)胞侵襲性。研究表明，抑制 OPN 和 BSP 的表達(dá)均可抑制乳腺癌骨轉(zhuǎn)移灶的形成[90- 91]。晚期鼻咽癌中骨轉(zhuǎn)移及乳腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的OPN表達(dá)水平顯著升高，其表達(dá)升高促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的骨擬態(tài)和骨轉(zhuǎn)移的建立，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在骨基質(zhì)附著，增加葡萄糖和甘油流入轉(zhuǎn)移的細(xì)胞，并提高絲氨酸和甘氨酸的水平，這些代謝適應(yīng)性改變使腫瘤細(xì)胞避免失巢凋亡[92]。

基于以下兩方面考慮腫瘤骨轉(zhuǎn)移的治療方法 ：抑制腫瘤細(xì)胞生長、抑制破骨細(xì)胞從而減少骨相關(guān)事件的發(fā)生。目前臨床主要通過放、化療、內(nèi)分泌治療和靶向治療等方式抑制腫瘤細(xì)胞的生長；通過雙膦酸鹽或地諾單抗等防治骨相關(guān)事件，這是骨轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方式。在化療方面，核苷酸合成代謝通路在早前被鎖定為抗腫瘤藥物研發(fā)的靶點(diǎn)。因此，抑制葉酸代謝、核苷合成和核酸伸長等是腫瘤標(biāo)準(zhǔn)化療方案的一部分[94]。

隨著對腫瘤骨轉(zhuǎn)移生物學(xué)更深入的研究，基于腫瘤代謝的骨靶向療法正在出現(xiàn)。RANKL 單抗，地諾單抗抑制破骨細(xì)胞的分化成熟及其活性，減少骨破壞[95]；組織蛋白酶 K在骨質(zhì)重塑過程中發(fā)揮作用，過度的骨質(zhì)重構(gòu)是腫瘤骨轉(zhuǎn)移發(fā)展中的關(guān)鍵過程，而且組織蛋白酶 K 還在多種腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)，因此組織蛋白酶 K 成為一個(gè)潛在的治療靶點(diǎn)[96]；依維莫司是一種特異性mTOR抑制劑 ，臨床研究表明其可延長乳腺癌及腎癌骨轉(zhuǎn)移患者的無進(jìn)展生存期[97-98]。

5 總結(jié)與展望

近來研究表明，腫瘤細(xì)胞采用多種代謝策略，除了需氧糖酵解外，轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞還可采用其他代謝策略使腫瘤細(xì)胞能夠?qū)焖僮兓拇x需求作出反應(yīng)。在轉(zhuǎn)移擴(kuò)散過程中腫瘤細(xì)胞需進(jìn)行代謝重編程，對于有效地定植遠(yuǎn)處位點(diǎn)至關(guān)重要。未來腫瘤骨轉(zhuǎn)移挑戰(zhàn)在于深入理解腫瘤細(xì)胞如何通過重塑腫瘤微環(huán)境，特別是骨微環(huán)境的代謝來維持其生存、增殖和轉(zhuǎn)移，從而成功發(fā)生骨轉(zhuǎn)移。了解骨轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的關(guān)鍵代謝適應(yīng)機(jī)制，并確定腫瘤細(xì)胞與周圍基質(zhì)之間的關(guān)鍵代謝相關(guān)性，有望為臨床治療轉(zhuǎn)移性疾病提供新的方法。腫瘤代謝的多樣性也是目前臨床上將腫瘤作為一個(gè)整體使用單一的能量代謝阻斷劑來治療而得不到理想治療效果的重要原因。通過解析骨轉(zhuǎn)移過程中腫瘤細(xì)胞及周圍基質(zhì)細(xì)胞代謝改變的重要特征及其分子機(jī)制,研制出針對特定代謝通路或特定代謝酶的高效抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物,可為當(dāng)前腫瘤骨轉(zhuǎn)移治療提供支持。