羅德謀，葉景光，郭曉升，劉勇東，董豪堅，周穎玲

［1.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學科學院），廣州 510080；2.廣東省人民醫(yī)院珠海醫(yī)院（珠海市金灣中心醫(yī)院），廣東珠海519090］

1 定義和流行病學

無復流或慢血流可出現(xiàn)在急性ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocar?dial infarction，NSTEMI）患者經皮冠狀動脈介入（percuta?neous coronary intervention，PCI）治療中或治療后，也可出現(xiàn)在非心肌梗死冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┗颊逷CI治療期間，雖然心外膜主要冠狀動脈及其分支經過介入成形治療后（伴或不伴支架植入）狹窄已部分減輕或解除，但相應血管的前向血流不佳甚至喪失，心肌組織仍處于低灌注或無灌注狀態(tài)，甚至出現(xiàn)低灌注情況進一步加劇。無復流或慢血流分為再灌注性和介入性兩種形式，而STEMI患者在急診PCI治療中進行血運重建后出現(xiàn)的上述低灌注狀態(tài)則屬于再灌注性無復流或慢血流［4］；這種現(xiàn)象是多種因素綜合作用所致心肌微循環(huán)阻塞或灌注障礙，主要出現(xiàn)在動脈血管直徑為＜200 μm的微血管系統(tǒng)中，動物試驗顯示心肌梗死時間＞90 min后心肌微循環(huán)即開始出現(xiàn)不可逆性損傷，而持續(xù)缺血時間若＜40 min微血管床所受的影響則相對較小。近年無復流或慢血流現(xiàn)象受關注程度較高，眾多學者對其進行了相關的基礎實驗及臨床試驗。

Carrick等［5］進行了一項單中心隨機對照試驗（DEFER STEMI），該研究入組了101例STEMI患者，所有患者特點“均具有至少1項以上無復流危險因素：（1）年齡≥65歲，具有陳舊性心肌梗死病史，發(fā)病后癥狀持續(xù)＞6 h；（2）急診冠狀動脈造影結果提示“罪犯血管”完全閉塞，高血栓負荷，≥24 mm的長病變，血管直徑小≤2.5 mm；（3）存在臨床征象包括持續(xù)的ST段抬高＞50%等提示再灌注性急性微血管損傷”，并隨機分組至“即刻支架組”和“延遲支架組”，其中延遲支架組患者第二次PCI治療時間為首次手術的6～12 h后（平均為9 h）。結果提示，采用直接支架介入策略的患者無復流或慢血流事件發(fā)生率高達29%，另一隊列患者（采用延遲支架介入策略）無復流或慢血流事件發(fā)生率為6%。而此前Morishima等［6］在對急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者行PCI治療（球囊擴張）后造影提示“罪犯血管”出現(xiàn)無復流現(xiàn)象發(fā)生率達25%。往后Ndrepepa等［7］在對1 140例STEMI患者的觀察性研究中嘗試尋找發(fā)生無復流或慢血流事件的預測因素，該研究中108例患者在PCI治療后出現(xiàn)無復流［心肌梗死溶栓試驗（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流0～1級］，發(fā)生率為10.5%，與既往的流行病學數(shù)據(jù)差距較大，同時發(fā)現(xiàn)若患者存在以下情況可預測無復流或慢血流的發(fā)生：（1）PCI治療后造影發(fā)現(xiàn)造影劑滯留；（2）PCI治療后當時復查造影劑充盈不良；（3）C反應蛋白濃度升高；（4）陳舊性心肌梗死病史。對其進行隨訪發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)無復流的患者1年病死率達16.7%，獲得滿意血流的患者則為5.5%。AMI患者行PCI治療后出現(xiàn)無復流或慢血流現(xiàn)象逐漸受到越來越多的關注，隨后Harrison等［8］對291 380例AMI患者進行觀察，發(fā)現(xiàn)術后無復流事件發(fā)生率為2.3%，其中STEMI患者上述事件發(fā)生率為2.7%，而NSTEMI患者則為1.0%。

由于各醫(yī)療中心的藥物和手術診治流程、習慣和經驗存在差別，且不同地區(qū)和不同人群的生活、飲食習慣、危險因素、發(fā)病特點不盡相同，醫(yī)療系統(tǒng)的運作也不一致，相關臨床研究的統(tǒng)計數(shù)據(jù)針對的冠心病患者各異，因此，STEMI患者行直接PCI治療后無復流或慢血流事件發(fā)生率差異較大。在Gjin等［11］的研究中發(fā)現(xiàn)當具有年齡增大、既往有冠狀動脈旁路移植病史、既往有心肌梗死病史、較高的肌鈣蛋白峰值濃度和肌酸激酶同工酶濃度、較高的C反應蛋白濃度以及較低的肌酐清除率等因素存在時，在直接PCI治療中及治療后無復流發(fā)生率更高。而隨著IIb/IIIa受體拮抗劑、冠心病二級預防藥物、手術器械和技術上的不斷改進，上述事件發(fā)生率也在不斷演變。根據(jù)既往文獻數(shù)據(jù)，行直接PCI治療的STEMI患者總體中無復流或慢血流發(fā)生率約為10%～29%［5，8，26-29，31］。

2 ST段抬高型心肌梗死患者術后無復流或慢血流的影響

2.1 對臨床癥狀的影響

STEMI患者在直接PCI治療后若出現(xiàn)無復流或慢血流事件，其臨床表現(xiàn)的差異較大。部分患者雖然在PCI治療中或治療后出現(xiàn)TIMI 0～1級血流或TIMI 1～2級血流情況，但由于患者事先存在缺血預適應、側枝循環(huán)豐富、交通支開放或壞死面積過大、“犯罪血管”所對應的缺血區(qū)域心肌細胞完全壞死等一種或多種原因，可無明顯主觀臨床癥狀。但大部分患者若出現(xiàn)上述無復流或慢血流現(xiàn)象時多出現(xiàn)反復發(fā)作或持續(xù)的心絞痛、心功能惡化、惡性心律失常甚至心力衰竭、心源性休克等臨床表現(xiàn)［9］。這種情況表明心外膜血管無復流或慢血流事件直接導致了心肌組織灌注不足，進而引發(fā)缺血癥狀和心功能改變。證據(jù)顯示STEMI患者PCI治療中是否出現(xiàn)無復流或慢血流事件與心肌梗死范圍呈正相關［10］，這種情況符合病理生理學上的“前因后果”。但回歸分析顯示雖然無復流或慢血流現(xiàn)象和心肌梗死面積存在因果關系，但兩者均為心血管不良事件及不良預后的獨立危險因素。

2.2 對臨床預后的影響

多項研究針對無復流或慢血流事件與硬終點--全因死亡或心血管死亡之間的關系進行分析，更多的試驗也發(fā)現(xiàn)無復流或慢血流與其他不良事件發(fā)生率之間的關系。Gjin等［11］通過實施為期5年的隨訪，對時間窗內STEMI患者行直接PCI治療后無復流現(xiàn)象出現(xiàn)與否和5年死亡終點事件之間的關系進行探討。研究者（此次將無復流定義為TIMI血流≤2級或雖存在TIMI血流3級結果但TIMI心肌灌注分級＜2級）發(fā)現(xiàn)在入選的1 406例患者中符合無復流定義的患者達到410例（29%），其余996例（71%）患者血流良好。其中無復流患者發(fā)病后的Killip分級較高，更多合并多支血管病變及左心室功能低下，這類患者PCI治療后7～14 d單光子發(fā)射計算機斷層成像術（single-pho?ton emission computed tomography，SPECT）顯示左心室梗死面積比正常復流患者顯著增大。出現(xiàn)無復流事件時患者心肌缺血程度更重、心功能受影響程度更大，出現(xiàn)反復缺血、再狹窄、急性支架內血栓形成和反復心力衰竭、室性心律失常的幾率更高，通常預后更差，病死率更高。上述研究經過5年隨訪后發(fā)現(xiàn)當出現(xiàn)無復流事件時，患者5年中病死率為18.2%，其對照組則為9.5%（P＜0.001）。盡管從病理生理學上可以無復流→心肌低灌注或無灌注→心梗面積增大→心功能受損→預后不良、病死率升高來考慮，但多變量Cox回歸分析顯示無復流或慢血流及心肌梗死面積自身都是作為獨立危險因素而存在，并決定患者的預后。Morishima等［12］通過研究也得出了同樣的結論，其發(fā)現(xiàn)在120例入選患者中若出現(xiàn)無復流或慢血流現(xiàn)象，則在隨后5.8年的隨訪中患者心臟性猝死的風險明顯增加，前者可作為心血管事件和不良預后的獨立預測因素。無復流或慢血流在本質上為微循環(huán)灌注障礙，Bolognese等［13］利用心肌聲學造影確診STEMI患者的心肌微循環(huán)灌注障礙狀態(tài)，經過46個月的隨訪發(fā)現(xiàn)后者為心臟性死亡的獨立預測因子。同樣的結論在很多研究中獲得［14-18］。因此，微循環(huán)障礙作為STEMI自身本質上的病理改變，也是作為無復流或慢血流的根本病理生理特點在影響著這類患者的臨床預后和病死率。

3 ST段抬高型心肌梗死患者術后無復流或慢血流的處理

3.1 綜合藥物治療

腺苷作為內生性的核苷類似物，通過開啟三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道（KATP）阻斷中性粒細胞遷移，減少或阻斷血管內皮細胞過氧化物的產生和釋放，同時具有減少小血管阻力和激活細胞內心血管保護信號通路的作用。硝普鈉和硝酸甘油等具有強烈的舒張血管作用，減輕微循環(huán)灌注障礙，術中冠狀動脈內注射藥物具有起效快、代謝快的優(yōu)勢。尼可地爾同時具有開啟三磷酸腺苷敏感性鉀離子通道和硝酸酯類的擴張血管作用，對微血管擴張尤其有效，并且改善細胞內線粒體滲透脆性，減少再灌注損傷。該通道阻滯劑對緩解微血管痙攣具有一定作用。研究顯示術前充分的肝素化可以顯著降低無復流或慢血流事件的發(fā)生率；同為抗栓治療，術前給予600 mg負荷劑量的氯吡格雷可能減少上述現(xiàn)象的出現(xiàn)。他汀類藥物通過調脂、抑制斑塊和內皮炎癥、穩(wěn)定斑塊以改善血管內皮功能，也對減少無復流或慢血流現(xiàn)象發(fā)生具有一定作用［33］。替羅非班等IIb/IIIa受體拮抗劑可抑制血小板活性并顯著減少血栓形成，改善微血管灌注并減少無復流或慢血流的發(fā)生，成為目前直接PCI治療中使用較多的藥物［19-20］。

3.2 介入策略選擇

3.2.1 時 機 根據(jù)我國、歐洲心臟病學會（European So?ciety of Cardiology，ESC）及美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）心肌梗死診治指南，急性STEMI患者若處在急診介入治療時間窗內或雖超過該時間窗但仍有心肌缺血證據(jù)或存在血流動力學不穩(wěn)狀態(tài)，則最理想方案為直接PCI治療［2，19-21］以盡早開通“罪犯血管”，使缺血心肌及早恢復血流灌注，減少心肌細胞損傷、縮小心肌壞死范圍，最大限度保留心功能并進一步改善遠期預后。而無PCI治療條件的醫(yī)療中心，若考慮2 h內可送往PCI治療中心則建議在有效綜合藥物治療基礎上盡快轉運至上述中心；若條件不允許則應就地溶栓治療，并在病情允許情況下盡早轉運至PCI治療中心。

3.2.2 無復流或慢血流問題 部分STEMI患者在直接PCI治療過程中（包括經皮冠狀動脈腔內血管成形術或支架置入）出現(xiàn)無復流或慢血流現(xiàn)象，其本質為心肌組織微血管栓塞和梗阻。形成上述異常血流現(xiàn)象的原因和機制可能存在以下幾種情況：（1）內皮細胞、線粒體及細胞膜的缺血再灌注損傷，形成多種復雜機制誘發(fā)內皮功能不全；（2）微血管痙攣性改變導致管腔的堵塞；（3）業(yè)已存在的廣泛微血管粥樣硬化改變；（4）微血管內血栓負荷；（5）內皮細胞腫脹及組織腫脹壓迫毛細血管床，心肌水腫加重上述效應；（6）通過導絲、球囊擴張、血栓抽吸或支架置入擠壓等介入操作相關的斑塊破裂及血栓形成促發(fā)或加重上述微循環(huán)障礙［5，9，32］。由于心外膜大血管最終分支至微循環(huán)、毛細血管等并向心肌組織提供血液來源，因此在上述機制參與和誘發(fā)下導致的無復流或慢血流事件使心肌灌注明顯減少，即使“罪犯血管”開通但仍無理想的血液灌注，缺血改善不明顯甚至加重，直接影響血流動力學狀態(tài)、心功能和預后。

3.2.3 無復流或慢血流的介入處理 眾多的介入治療手段被應用于處理STEMI患者的無復流或慢血流。反復血栓抽吸下盡量將更多的血栓從心外膜大血管移除，減少“罪犯血管”及其分支血栓負荷，改善血流灌注是常用的輔助方法［22］。然而在近期兩項標志性的隨機對照研究中，對STEMI患者行直接PCI治療過程中常規(guī)使用血栓抽吸并沒有顯示出明顯的臨床獲益［23-24］。TOTAL研究的結果與前兩者類似，并且提示常規(guī)的血栓抽吸手段有可能增加腦卒中的風險［25］。因此，在更新后的2017年ESC指南中并沒有推薦常規(guī)對STEMI患者使用血栓抽吸治療［20］。但鑒于血栓抽吸手段的主要使用對象是“罪犯血管”中存在大量血栓（高血栓負荷）的STEMI患者，因此臨床介入診療上仍然應用甚廣，因此對于這類患者，使用血栓抽吸治療的迫切性和效果如何，可令高血栓負荷患者獲得怎樣的預后，尚待更多針對性的臨床研究加以回答。

由于從機制上存在支架置入過程致使斑塊破裂、血栓掉落造成遠端微血管堵塞（microvascular obstruction，MVO）的可能性，因此可考慮在經過球囊擴張伴或不伴血栓抽吸開通血管和恢復血流后暫不置入支架，經過充分的抗栓治療并且度過心肌水腫期和細胞腫脹后再進行二次手術置入支架解除殘余狹窄，以減少或避免無復流或慢血流事件的發(fā)生；但同時“罪犯血管”急性再閉塞的風險也可能存在，這種風險自身也隨著藥物策略的進一步優(yōu)化愈來愈低。由于缺乏有說服力的研究證據(jù)支持，因此這項策略的有效性和安全性依然未知，因此2017年ESC STEMI指南暫時未對常規(guī)的延遲支架置入策略進行推薦，但是對于高血栓負荷STEMI患者進行延遲支架置入策略是否增加獲益，也尚不清楚，需要進一步的臨床試驗加以確定［20］。

3.3 高血栓負荷STEMI患者進行即刻支架置入與延遲支架置入策略的證據(jù)鏈

雖然2017年ESC STEMI指南未對STEMI患者做出常規(guī)延遲支架置入策略的推薦，但其考慮的臨床證據(jù)中入選患者多為普通STEMI患者［20］，而對于“罪犯血管”存在高血栓負荷的STEMI患者是否適用延遲支架置入策略則尚缺乏證據(jù)，往往這類患者在圍術期經常出現(xiàn)無復流或慢血流現(xiàn)象。

國內胡信群等［26］學者曾在2000年進行小樣本的心肌梗死對照研究，入選患者的“罪犯血管”均存在高血栓負荷情況，結果發(fā)現(xiàn)延遲支架組患者TIMI心肌灌注（TIMI myocardial perfusion，TMP）積分顯著優(yōu)于即刻支架組，前者支架置入后TIMI血流有優(yōu)于后者的趨勢。有研究中對103例確診高血栓負荷（血栓積分≥3）的患者根據(jù)術者的臨床專業(yè)判斷分為即刻支架組（50例）和延遲支架組（53例），前者直接PCI治療后當即植入支架，而后者則在延遲至少7 d植入支架。研究中發(fā)現(xiàn)延遲支架組的患者隨訪1年在主要不良心血管事件（MACE）（心臟性死亡復合終點、再發(fā)心肌梗死、靶血管的再次血運重建、心力衰竭和大出血）上顯著少于即刻支架組患者（P=0.008）。研究者同時對術中TIMI血流評分、心肌灌注分級（myocardial blush grade，MBG）進行評估，使用超聲心動圖對左心室射血分數(shù)（LVEF）進行評估，發(fā)現(xiàn)延遲支架組患者的上述參數(shù)均明顯優(yōu)于另一隊列。其中年輕男性、大面積心肌梗死、高血栓負荷及較低的TIMI血流評分、心肌灌注分級較低的患者相比其他STEMI患者選擇延遲支架置入策略可得到更大獲益［27］。

在國內一些研究關注高血栓負荷的STEMI患者介入治療策略的同時，國外學者也相繼投入在類似的臨床研究中。DEFER-STEMI研究對存在至少1項無復流或慢血流危險因素（（1）陳舊性心肌梗死≥65歲或癥狀持續(xù)≥6 h；（2）包括造影發(fā)現(xiàn)血管閉塞、高血栓負荷、長病變、小管徑血管在內的“罪犯血管”異常；（3）再灌注后急性微循環(huán)損傷的臨床表現(xiàn)如ST段仍持續(xù)上抬等）且需行直接PCI治療的STEMI患者因采取支架置入策略的異同而導致該事件發(fā)生率的相關關系進行了評估。該單中心、前瞻性、隨機對照研究結果顯示延遲支架組患者的無復流或慢血流發(fā)生事件顯著少于即刻支架組（P=0.006），前者在支架置入術后TIMI血流分級和MBG均優(yōu)于后者，且延遲支架組患者第二次手術在置入支架前復查造影的結果顯示血栓面積明顯低于首次手術。心肌梗死發(fā)病后2 d及6個月心臟核磁共振（MRI）隨訪提示延遲支架組患者的心肌存活率和存活指數(shù)均優(yōu)于即刻支架組［28］。

與上述研究的陽性結果不同，DANAMI 3-DEFER研究入選了1 215例12 h內發(fā)病的STEMI患者，同樣將其隨機分為延遲支架組和即刻支架組。經過42個月的隨訪，結果顯示兩者的主要終點事件（全因死亡、心力衰竭再住院、再發(fā)心肌梗死以及2年隨訪過程中計劃外的“罪犯血管”再次血運重建）發(fā)生率無顯著差異（P=0.92），但超聲心動圖隨訪顯示前者的左心室收縮功能改善更明顯；兩組間的安全事件（操作相關的心肌梗死、出血事件、造影劑腎病及腦卒中）發(fā)生風險亦無顯著差異［29］；亞組分析顯示核磁共振成像術（MR）下延遲支架組患者并未顯示出在縮小心肌梗死面積或減小微血管梗阻程度上的優(yōu)勢；但延遲支架置入策略對于需要置入長支架（≥24 mm）的患者可能更好［30］。同為前瞻性隨機對照的MIMI研究中發(fā)現(xiàn)入選的STEMI患者心臟核磁共振成像術下即刻支架組患者的微血管梗阻范圍可能略微小于延遲支架組（P=0.051，校正后P=0.049），平均梗死范圍、左心室射血分數(shù)則無明顯差異。6個月的隨訪中也未發(fā)現(xiàn)兩組間存在主要不良心血管事件或腦血管意外事件發(fā)生率的差異［31］。但與DEFERSTEMI不同，DANAMI3-DEFER研究和MIMI研究入選的STEMI患者較為廣泛，并無針對性的將范圍縮小至高血栓負荷患者或出現(xiàn)無復流或慢血流的高危患者，其參考意義尚待商榷。

基于國內外暫時獲得的STEMI患者行直接PCI支架置入策略的證據(jù)，2017年ESC急性STEMI診治指南及2018年ESC冠狀動脈診治指南均未對普通STEMI患者作出常規(guī)延遲支架策略的IIa類以上推薦。針對非特殊類型的常規(guī)STEMI患者，即刻支架置入策略仍是較為合理的選擇［19-20］。相關的研究目前仍在進行（如INNOVATION研究、PRIMA?CY研究）。但相當一部分高血栓負荷患者有其自身的特點：再灌注損傷、微血管血栓負荷明顯、微循環(huán)灌注嚴重不良、內皮功能紊亂、血管內皮腫脹及水腫等，即刻支架置入有可能因器械機械損傷和擠壓、斑塊破裂和激發(fā)血小板進一步激活和聚集、血栓播散等導致無復流或慢血流事件，后者被證明與STEMI患者不良預后相關。美國國家心血管注冊研究中心數(shù)據(jù)顯示急性冠狀動脈綜合征患者術中或術后發(fā)生無復流事件患者的短期病死率比未出現(xiàn)者升高4.6倍，住院期間病死率升高3倍［32-33］。上述證據(jù)中或存在STEMI患者入選病例不足，或均針對常規(guī)STEMI患者而非高血栓負荷類型患者，或終點事件雖包括主要不良心血管事件但無血流狀態(tài)的評估，因此這類患者（高血栓負荷STEMI）所應采取的支架置入策略尚待進一步研究加以證實。