陳潤(rùn)華，石港安 綜述 鄧宇 審校

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是一種進(jìn)行性不完全可逆性氣流受限的肺部疾病，目前國(guó)際臨床指南強(qiáng)調(diào)了COPD的可預(yù)防及可控性，如戒煙及藥物干預(yù)可減輕癥狀及急性發(fā)作，改善或延緩肺功能的下降[1]。但是，近年來(lái)COPD的住院率及死亡率仍有所攀升，增加了社會(huì)的醫(yī)療負(fù)擔(dān)[2]。

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念近年來(lái)在慢性疾病領(lǐng)域中得以應(yīng)用，目的是向合適的患者在正確的時(shí)間點(diǎn)提供“正確”的治療。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)深入理解患者個(gè)體的基因背景，基因-環(huán)境的相互作用，發(fā)現(xiàn)潛在的特異性生物學(xué)進(jìn)程，即疾病的“內(nèi)在型Endotype”(即炎癥)，而這些生物學(xué)進(jìn)程在不同個(gè)體的表現(xiàn)即為“表型 Phenotype”(即肺氣腫)。內(nèi)在型與表型的關(guān)聯(lián)可識(shí)別具有特定疾病特征的患者并加以分層，從而進(jìn)行靶向治療及評(píng)估療效[3]。 因而，如何精確測(cè)量COPD的表型已成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，特別是極具潛力的肺影像學(xué)生物標(biāo)記物。本文就CT、MRI對(duì)COPD定量分析的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，從而提高對(duì)COPD表型的深入理解，以及為COPD的治療決策提供定量影像學(xué)的證據(jù)。

COPD的CT測(cè)量及生物學(xué)標(biāo)記

1.肺氣腫的定量評(píng)價(jià)

區(qū)域肺組織破壞或肺氣腫在COPD患者中非常常見(jiàn)，仰臥位深吸氣相CT圖像上表現(xiàn)為低密度區(qū)。低密度區(qū)最常用的定量方法是在肺組織所有CT密度測(cè)定值的直方圖基礎(chǔ)上，使用一個(gè)CT密度閾值或CT密度直方圖的百分位數(shù)來(lái)生成“CT密度遮罩(CT density masks)”。盡管有很多研究對(duì)不同的CT密度閾值和百分位數(shù)進(jìn)行了探索，但目前最被廣泛接受的閾值是-950 HU[4]和頻率分布曲線(xiàn)上的第15個(gè)百分位數(shù)[5]。但是，CT直方圖測(cè)量方法量化肺氣腫程度的局限性在于沒(méi)有考慮肺內(nèi)低密度區(qū)的大小或集簇方式，而這可能是COPD患者診療中的重要考慮因素。另一種方法是分析低密度簇(low attenuation clusters,LAC)，即將低密度區(qū)域定量為“肺氣腫孔”，從而解釋了集簇值的問(wèn)題[6]。相關(guān)研究表明，LAC測(cè)量與肺氣腫集簇形成的數(shù)學(xué)模型相關(guān)，并與放射科醫(yī)生的肺氣腫評(píng)分結(jié)果一致[7]。

近年來(lái)，基于深度學(xué)習(xí)(deep learning)的人工智能(artificial intelligence，AI)技術(shù)作為輔助診斷及定量影像學(xué)方法，已成為醫(yī)學(xué)影像的研究熱點(diǎn)。有研究表明基于A(yíng)I的肺氣腫全自動(dòng)量化結(jié)果與肺功能測(cè)試的TI指數(shù)(一秒率FEV1/FVC)有極強(qiáng)的相關(guān)性[8]。

2.大氣道的定量評(píng)價(jià)

氣道疾病是COPD患者的另一個(gè)重要病理特征，近端氣道可以使用胸部CT直接觀(guān)察和定量[9]。 在對(duì)氣管支氣管樹(shù)進(jìn)行三維重建之后，可使用基于閾值的分析和半高全寬算法等方法來(lái)分割氣道樹(shù)、量化氣道壁徑線(xiàn)。

CT圖像可以獲得很多氣道徑線(xiàn)的測(cè)量值，臨床研究中常使用的是平均氣道壁面積(wall area,WA)或氣道壁面積百分比(WA%)，這些測(cè)量值與氣道的組織學(xué)測(cè)量有顯著的相關(guān)性[10]。然而，由于不同研究選擇支氣管樹(shù)的不同解剖位置進(jìn)行WA值的測(cè)量，如某些研究?jī)H測(cè)量單個(gè)氣道位置(如RB1[11])，有些研究則測(cè)量同一級(jí)別所有氣道的平均值(如第5級(jí)氣道[12])，因此很難比較不同研究之間的測(cè)量結(jié)果。此外，在患者之間比較這種測(cè)量值也存在困難，因?yàn)椴煌颊叩母骷?jí)別氣道徑線(xiàn)存在差異。另一種常見(jiàn)的氣道壁厚度標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)量方法為Pi10，通過(guò)對(duì)氣道壁面積平方根與測(cè)量氣道的內(nèi)周長(zhǎng)繪制散點(diǎn)圖并行回歸分析，計(jì)算出內(nèi)周長(zhǎng)為10 mm的氣道壁面積平方根，從而避免了由于氣道尺寸的不同分布而發(fā)生的潛在偏差[13]。

3.小氣道的定量評(píng)價(jià)

在沒(méi)有肺氣腫的情況下，小氣道阻塞可通過(guò)CT呼氣相上的透亮度增高或空氣潴留進(jìn)行診斷。 目前有很多定量研究方法，如計(jì)算CT值范圍為-860 HU至-960 HU的體素吸氣相 - 呼氣相容積變化(RVC-860至-950)[14]或計(jì)算平均肺密度(用HU表示)的呼氣-吸氣比(E/I比)等[15]。最近有研究還提出一種區(qū)域定量方法，該方法通過(guò)匹配深吸氣和深呼氣胸部CT圖像，對(duì)區(qū)域空氣潴留或“功能性小氣道疾病”進(jìn)行基于體素的量化表達(dá)[16]；該方法所得的測(cè)量值與肺功能結(jié)果及FEV1的縱向變化相關(guān)[14]，與其他成像方法檢出的功能異常也存在空間一致性[17]。

4.雙能CT功能評(píng)價(jià)

傳統(tǒng)CT僅提供組織器官的解剖信息，而最近的一項(xiàng)雙能CT研究通過(guò)聯(lián)合氙增強(qiáng)通氣和碘對(duì)比劑增強(qiáng)灌注成像生成基于體素的區(qū)域通氣-灌注定量結(jié)果，其研究結(jié)果表明，雙能CT通氣-灌注顯像測(cè)量值與肺功能結(jié)果顯著相關(guān)[18]。

MRI

由于肺部MRI技術(shù)的日益成熟，可同時(shí)提供形態(tài)和功能信息，目前越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)始應(yīng)用MRI對(duì)COPD展開(kāi)定量研究。肺的形態(tài)-功能信息可通過(guò)傳統(tǒng)的MRI檢測(cè)肺實(shí)質(zhì)自身信號(hào)來(lái)實(shí)現(xiàn)。此外，還可以通過(guò)搏動(dòng)血流、靜脈注射或吸入外源性對(duì)比劑等產(chǎn)生的生理信號(hào)變化來(lái)獲得肺的功能信息。

1.傳統(tǒng)MRI

由于肺部質(zhì)子密度低，圖像信噪比低，同時(shí)呼吸和心臟運(yùn)動(dòng)偽影及由氣體-組織界面產(chǎn)生的磁敏感偽影等因素可導(dǎo)致信號(hào)丟失，極大地限制了MRI在肺部的應(yīng)用。盡管MRI較CT的空間分辨率低，但COPD患者肺部的異常病灶，如區(qū)域肺氣腫、支氣管擴(kuò)張、肺炎等能在MRI上得以顯示并量化[19]；也可應(yīng)用穩(wěn)態(tài)梯度回波序列和T2加權(quán)快速自旋回波序列鑒別健康肺組織與肺氣腫、肺大皰、氣胸[19]。

提高肺組織信號(hào)的一個(gè)方法是使用超短回波(ultra-short echo time,UTE) MRI[20]。短回波或零回波時(shí)間可有效減少肺實(shí)質(zhì)中氫質(zhì)子信號(hào)的衰減。因此，在某些肺部疾病的診斷中，UTE MRI可與CT相媲美。UTE MRI可直接測(cè)量1H的信號(hào)強(qiáng)度或T2*值，縱向弛豫時(shí)間(T1)的變化也可反映COPD中肺實(shí)質(zhì)改變[21]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)COPD患者肺組織的T1值縮短，而T1值的區(qū)域性差異與CT中肺葉或肺段水平的肺實(shí)質(zhì)異質(zhì)性相對(duì)應(yīng)[22]。

在功能顯像方面，快速時(shí)間分辨成像(通過(guò)梯度回波和穩(wěn)態(tài)梯度回波序列獲得)可用于檢測(cè)呼吸功能受損[22,23]。區(qū)域通氣圖可通過(guò)對(duì)吸氣和呼氣的4D數(shù)據(jù)進(jìn)行容積分析而獲得[23]，而肺灌注圖則可通過(guò)血流自身的信號(hào)變化生成。最近提出的傅里葉分解MRI通過(guò)自由呼吸采集圖像，然后對(duì)每個(gè)體素因呼吸和心臟周期導(dǎo)致的MR信號(hào)變化進(jìn)行配準(zhǔn)、分解而產(chǎn)生通氣加權(quán)和灌注加權(quán)的MRI圖像。通氣加權(quán)成像顯示的“通氣缺損”與動(dòng)態(tài)對(duì)比增強(qiáng)MRI顯示囊性纖維化，超極化3He MRI與CT顯示COPD的肺氣腫有很好的一致性[24]。

2.氧增強(qiáng)MRI

氧增強(qiáng)MRI利用了組織和氣體中的O2所致固有T1信號(hào)的變化。通過(guò)對(duì)吸入不同濃度的氧氣(如室內(nèi)空氣和100%的O2)行肺部1H成像及減影來(lái)顯示肺通氣的信號(hào)變化，從而反映通氣、膜功能和灌注效應(yīng)的綜合信息[25]。一項(xiàng)COPD研究測(cè)量了平均相對(duì)增強(qiáng)比率(分別吸入100%氧氣和室內(nèi)空氣所采集圖像信號(hào)強(qiáng)度間的差異，用吸入室內(nèi)空氣的信號(hào)強(qiáng)度為 標(biāo)準(zhǔn))，發(fā)現(xiàn)肺氣腫患者較健康志愿者有更強(qiáng)的異質(zhì)性[26]。

3.釓對(duì)比劑增強(qiáng)MRI

首過(guò)灌注對(duì)比劑增強(qiáng)成像通過(guò)靜脈內(nèi)團(tuán)注釓螫合劑，然后采用超短TR和TE的T1加權(quán)梯度回波進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)采集。結(jié)合并行成像和空間共享技術(shù)，可進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)動(dòng)態(tài)容積成像(全肺容積/秒)?？赏ㄟ^(guò)增強(qiáng)和平掃減影圖像來(lái)對(duì)肺血管及肺實(shí)質(zhì)進(jìn)行視覺(jué)評(píng)價(jià)。阻塞性肺疾病所致的通氣缺損可間接表現(xiàn)為因缺氧性血管收縮產(chǎn)生的肺灌注缺損。此外，灌注實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯像不僅可以顯示峰值強(qiáng)化的灌注異常，也能顯示延遲灌注情況[27]?？赏ㄟ^(guò)計(jì)算肺組織感興趣區(qū)的信號(hào)時(shí)間曲線(xiàn)、信噪比及對(duì)比噪聲比來(lái)進(jìn)行半定量分析。但由于對(duì)比劑濃度和T1縮短效應(yīng)呈非線(xiàn)性關(guān)系，因此很難絕對(duì)定量化分析[28]。最近一項(xiàng)納入600例COPD患者的多中心研究同時(shí)評(píng)價(jià)了首過(guò)灌注MRI和CT，肯定了首過(guò)灌注MRI在COPD中的臨床價(jià)值和可行性[22]。

常規(guī)靜脈注射對(duì)比劑的Gd-DTPA還可通過(guò)霧化、吸入后評(píng)價(jià)肺通氣。吸入的對(duì)比劑在正常肺通氣區(qū)域停留而表現(xiàn)為T(mén)1高信號(hào)，該方法已在大型動(dòng)物及志愿者進(jìn)行了試驗(yàn)性成像，但在COPD患者中尚未應(yīng)用[29]。

4.氣體吸入性增強(qiáng)MRI

吸入超極化3He或129Xe氣體MRI是另一個(gè)獲得肺部結(jié)構(gòu)和功能的方法。肺組織的微結(jié)構(gòu)信息可以通過(guò)各種擴(kuò)散加權(quán)MRI脈沖序列來(lái)獲得。吸入氣體后屏氣成像并測(cè)量表觀(guān)擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值可獲得氣體在肺部微結(jié)構(gòu)內(nèi)的擴(kuò)散情況，從而提供氣體擴(kuò)散受限的信息。相關(guān)研究表明離體肺的組織學(xué)與3He和129Xe擴(kuò)散加權(quán)測(cè)量結(jié)果有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性[30]。除了肺微組織結(jié)構(gòu)信息外，通氣成像還能顯示氣體在肺部的區(qū)域分布情況。靜態(tài)通氣成像可通過(guò)通氣缺損計(jì)數(shù)和評(píng)分、人工分割、臨界值或更多復(fù)雜的方法來(lái)進(jìn)行定量分析[31]。此外，超極化129Xe氣體還可溶解進(jìn)入血液和組織，因而有可能測(cè)量區(qū)域灌注[32]和肺泡轉(zhuǎn)運(yùn)動(dòng)力學(xué)[33]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)該方法與特發(fā)性肺纖維化肺一氧化碳擴(kuò)散能力(diffusing capacity of the lung for carbon monoxide,DLco)存在很強(qiáng)的相關(guān)性[34]，雖然目前在COPD患者中應(yīng)用很少，但有望為COPD表型分析提供信息。除超極化氣體外，19F MRI也開(kāi)始用于COPD的研究。盡管19F MRI的圖像質(zhì)量不及超極化氣體，但它不需要昂貴的超極化專(zhuān)用設(shè)備，因而更有可能廣泛應(yīng)用。19F MRI目前仍處于早期發(fā)展階段，定量測(cè)量也還有待開(kāi)發(fā)。與健康志愿者相比，19F MRI圖像可觀(guān)察到COPD患者的肺部信號(hào)強(qiáng)度不均勻及通氣缺損[35]。

定量影像學(xué)領(lǐng)域近年來(lái)得以快速發(fā)展，隨著影像信息工具的涌現(xiàn)，可挖掘出大量影像學(xué)信息來(lái)提取影像特征，有助于制定臨床決策，以及評(píng)估療效和疾病預(yù)后。未來(lái)需要更多的定量影像學(xué)研究來(lái)理解COPD表型，參與各水平藥物研發(fā)以改善COPD的管理，為COPD患者提供更多更好的治療選擇及更為精準(zhǔn)的個(gè)性化醫(yī)療服務(wù)。