宋偲琦，滕珅，李進(jìn)偉，滕偉禹

高危非致殘性缺血性腦血管事件(HR-NICE)的概念于2013年被首次提出[1]，2016年天壇國際腦血管病會(huì)議上進(jìn)一步明確此類疾病的定義。HR-NICE具有“最常見、最易復(fù)發(fā)、最易被忽視”的“三最”特點(diǎn)，因其未致殘，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀可逆，故其患者為腦血管事件的最佳防控人群。早期精準(zhǔn)治療對(duì)HR-NICE患者的預(yù)后可產(chǎn)生直接影響，日益受到關(guān)注。男性、冠心病、起病形式波動(dòng)進(jìn)展、多發(fā)病灶、代謝綜合征、糖尿病等因素與HR-NICE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)，強(qiáng)化降脂治療可減少HR-NICE復(fù)發(fā)。本文對(duì)近年來國內(nèi)外HR-NICE的最新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 定義

卒中目前依然是全世界致死致殘的主要病因，各國的卒中發(fā)病率、死亡率和負(fù)擔(dān)差別很大，低收入國家受影響最大。多達(dá)80%的缺血性卒中患者最初可能只出現(xiàn)輕微癥狀而未遺留殘疾，如輕型缺血性卒中(以下簡(jiǎn)稱為輕型卒中)和TIA，這類臨床情況稱為非致殘性缺血性腦血管事件(NICE)。然而，有很高比例的患者由于狀態(tài)不穩(wěn)定，會(huì)出現(xiàn)卒中復(fù)發(fā)或進(jìn)展，導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床結(jié)局，這類NICE患者的臨床情況稱為HR-NICE[2]。

2 發(fā)病機(jī)制及診斷

缺血性卒中的病因分型有TOAST分型及其他各種改良的TOAST分型，以TOAST分型最為常用，大多針對(duì)缺血性卒中危險(xiǎn)因素、病因及發(fā)病機(jī)制的研究，都是建立在這些病因分型的基礎(chǔ)上[3]。Tan等[4]報(bào)道，NICE患者的病因?qū)W分型比率最高的為腔隙性腦梗死(SAO)，占38.4%。當(dāng)今社會(huì)，由于不良的飲食和生活習(xí)慣，缺血性卒中的發(fā)病呈現(xiàn)逐漸年輕化的趨勢(shì)，中青年患者和老年患者在危險(xiǎn)因素及病因發(fā)病機(jī)制方面也均有不同[5]。吸煙、高脂血癥和高血壓是中青年患者最常見的危險(xiǎn)因素。在病因分型方面，老年患者以大動(dòng)脈粥樣硬化型為主，其次為小動(dòng)脈閉塞型，中青年患者則正好相反。此外，有研究[6-7]發(fā)現(xiàn)，患者越年輕，其病因可能越復(fù)雜、越少見。一些少見的病因如偏頭痛、自身免疫性疾病、卵圓孔未閉(PFO)、特殊感染等。研究[4]表明NICE患者在病因發(fā)病機(jī)制方面與缺血性卒中基本一致。

分子水平方面，許多研究[8-10]證實(shí)，C-反應(yīng)蛋白(CRP)與動(dòng)脈粥樣硬化狹窄相關(guān)?？偰懝檀?TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)、載脂蛋白A1(ApoA1)及載脂蛋白B(ApoB)的異常與卒中發(fā)生相關(guān)[11-12]。但具體的分子機(jī)制仍有待證實(shí)。

臨床診斷方面，根據(jù)2016年中國發(fā)布的《HR-NICE診療指南》[1]，NICE包括以下3種情形：(1)TIA；(2)輕型卒中；(3)癥狀迅速緩解，未遺留殘疾的缺血性腦血管事件。而只要存在下列特征之一，就可以定義為HR-NICE：(1)發(fā)病時(shí)間<24 h的高危TIA(ABCD2≥4分)和輕型卒中；(2)急性多發(fā)性腦梗死；(3)顱內(nèi)或顱外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄≥50%。

3 治療

HR-NICE患者卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，抗栓治療、抗凝治療、溶栓治療及手術(shù)治療等對(duì)其有效。對(duì)卒中進(jìn)行病因?qū)W分型越來越顯重要，針對(duì)具體患者的病因及癥狀嚴(yán)重程度采取的個(gè)體化精準(zhǔn)治療，會(huì)使患者獲得最大收益。

3.1 抗血小板治療

3.1.1 阿司匹林 阿司匹林是缺血性卒中常用的二級(jí)預(yù)防措施，是許多循證指南首要推薦的唯一有效的早期抗血小板藥物。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)阿司匹林單抗療法療效有限，臨床上仍然可見很多經(jīng)正規(guī)阿司匹林治療的患者卒中復(fù)發(fā)和進(jìn)展。即便早期應(yīng)用阿司匹林，復(fù)發(fā)率仍在10%～20%[7]。

3.1.2 替格瑞洛 一項(xiàng)隨機(jī)雙盲替格瑞洛對(duì)比阿司匹林治療急性缺血性卒中及TIA患者及其結(jié)局研究(SOCRA-TES)[13]，將急性缺血性卒中及TIA患者隨機(jī)分為兩組，一組給予替格瑞洛90 mg×2次/d，一組給予阿司匹林100 mg/d，比較兩組90 d內(nèi)預(yù)防血管性聯(lián)合終點(diǎn)(卒中、心肌梗死及死亡)再發(fā)的有效性及安全性。結(jié)果顯示，在有效性方面，替格瑞洛與阿司匹林均可減少缺血性卒中的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在安全性方面，替格瑞洛的安全性與阿司匹林相當(dāng)，其主要出血事件發(fā)生率與阿司匹林差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，該研究未發(fā)現(xiàn)替格瑞洛在急性缺血性腦血管事件的治療中優(yōu)于阿司匹林。此外，2019年美國急性缺血性腦卒中早期管理指南(更新版)[14]也指出，若無阿司匹林禁忌，不建議用替格瑞洛治療輕型卒中患者(Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。

3.1.3 雙抗療法 氯吡格雷用于急性HR-NICE人群研究(CHANCE)及相關(guān)亞組分析[1,15]納入了24 h內(nèi)發(fā)病的非心源性HR-NICE患者，分為阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙抗治療組和阿司匹林單抗治療組，雙抗組阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷治療21 d后改為氯吡格雷單抗治療至90 d，單抗組僅阿司匹林治療至90 d，比較兩組治療方法的有效性和安全性。90 d后隨訪發(fā)現(xiàn)，雙抗治療組卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)減少32%，且安全性與單抗治療組相當(dāng)，雙抗治療的臨床獲益可維持1年，長(zhǎng)期隨訪雙抗治療組也未發(fā)現(xiàn)氯吡格雷停藥后常出現(xiàn)的病情反跳現(xiàn)象。

3.2 抗凝治療

3.2.1 動(dòng)脈粥樣硬化性HR-NICE的抗凝治療 許多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，如可逆性缺血卒中預(yù)防試驗(yàn)(SPIRIT)、歐洲和澳大利亞可逆性缺血卒中預(yù)防試驗(yàn)(ESPRIT)、華法林和阿司匹林治療癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈疾病研究(WASID)均提示應(yīng)用華法林的安全性不及阿司匹林。因此，動(dòng)脈粥樣硬化性的HR-NICE患者仍應(yīng)以抗血小板治療為主[14]。

3.2.2 心源性(伴有非瓣膜性心房顫動(dòng))HR-NICE的抗凝治療 根據(jù)歐洲心房顫動(dòng)試驗(yàn)(EAFT)[16]的結(jié)果，華法林能夠顯著降低HR-NICE患者的聯(lián)合終點(diǎn)事件(卒中、心肌梗死及死亡)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，使年卒中風(fēng)險(xiǎn)由12%降至4%。因此，對(duì)于病因?yàn)樾脑葱缘腍R-NICE患者來說，抗凝治療優(yōu)于抗血小板治療。

3.3 溶栓治療 近年來，有關(guān)輕型卒中患者能否從重組組織型纖溶酶原激活物(rt-PA)靜脈溶栓治療中獲益一直存在爭(zhēng)議。國外很多研究[17-19]得出的結(jié)論也不盡相同。2018年美國急性缺血性腦卒中早期管理指南[20]指出，權(quán)衡治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)的情況下，發(fā)病4.5 h內(nèi)的輕型卒中可以考慮溶栓(Ⅱ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù))。而2019年美國急性缺血性腦卒中早期管理指南(更新版)[14]指出，對(duì)于符合輕度非致殘性卒中癥狀的患者(NIHSS評(píng)分0～5分)，在距離癥狀發(fā)作或距離最后一次已知正常3 h內(nèi)，不推薦rt-PA靜脈溶栓(Ⅲ級(jí)推薦，B級(jí)證據(jù)，RCT數(shù)據(jù))。對(duì)于符合輕度非致殘性卒中癥狀的患者(NIHSS評(píng)分0～5分)，在距離癥狀發(fā)作或距離最后一次已知正常3～4.5 h內(nèi)，不推薦rt-PA靜脈溶栓(Ⅲ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù)，有限數(shù)據(jù))。

3.4 個(gè)體化治療 近年來，對(duì)HR-NICE患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療越來越受到關(guān)注。關(guān)于種族差異、分子生物標(biāo)記物、新型口服抗凝抗血小板藥物等可能影響HR-NICE患者臨床結(jié)局的指標(biāo)的研究日益增多。

有研究[21-26]發(fā)現(xiàn)，HR-NICE患者體內(nèi)檢測(cè)到的如超敏CRP(hs-CRP)、可溶性CD40配體(sCD40L)、脂蛋白磷脂酶A2(Lp-PLA2)、抗磷脂抗體、N-端B型鈉尿肽前體、血清糖化白蛋白(GA)等分子生物標(biāo)志物可能是這類患者卒中進(jìn)展或復(fù)發(fā)的相對(duì)危險(xiǎn)程度增大的原因，是否需要更強(qiáng)有力的治療方案仍有待研究。CHANCE研究及SOCRATES研究均表明，種族不同的患者之間除了可能有著明顯不同的卒中病因外，還可能有著不同的基因位點(diǎn)，其能在抗血小板治療中獲得的療效也明顯不同[1]。Wang等[27]的研究及CHANCE亞組分析發(fā)現(xiàn)，HR-NICE患者的臨床治療結(jié)局受抗血小板藥物的基因組學(xué)及蛋白組學(xué)差異的影響，因此個(gè)體化用藥將是這些患者未來重要的治療策略。

3.5 手術(shù)和介入治療 目前，藥物治療仍是缺血性卒中最常用、最主要的治療方法。我國顱內(nèi)外大動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄發(fā)病率高。癥狀性顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄，顱內(nèi)動(dòng)脈支架置入術(shù)被證明有效[28]，但術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的升高也越來越得到重視。針對(duì)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，進(jìn)行頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(CEA)和頸動(dòng)脈支架置入術(shù)(CAS)是大多數(shù)指南[29-30]的推薦，歐洲指南推薦所有有癥狀的>50%狹窄患者進(jìn)行手術(shù)重建血運(yùn)，圍手術(shù)期死亡/卒中風(fēng)險(xiǎn)<6%。兩項(xiàng)大型臨床試驗(yàn)(NASCET和ECST)[31]證實(shí)CEA基本是安全有效的。應(yīng)充分考慮患者的解剖和臨床特點(diǎn)，低或平均手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮CEA，而高手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮CAS。頸動(dòng)脈血供重建內(nèi)膜剝脫術(shù)對(duì)比支架置入術(shù)試驗(yàn)(CREST)[32-33]提示，對(duì)于癥狀性頸動(dòng)脈狹窄，CEA與CAS的短期和長(zhǎng)期療效相當(dāng)。由于技術(shù)的進(jìn)步和操作人員經(jīng)驗(yàn)的提高，外科治療缺血性卒中是一種有價(jià)值的治療策略，應(yīng)盡量準(zhǔn)確地把握時(shí)機(jī)，對(duì)有適應(yīng)證的HR-NICE患者及時(shí)進(jìn)行外科治療。

4 復(fù)發(fā)因素

基于社區(qū)人群的中國成人TIA流行病學(xué)研究[33-34]發(fā)現(xiàn)，HR-NICE患者具有“最常見、最易復(fù)發(fā)、最易被忽視”的“三最”特點(diǎn)，需對(duì)HR-NICE積極進(jìn)行二級(jí)預(yù)防，預(yù)防復(fù)發(fā)，防止更嚴(yán)重的腦血管疾病的發(fā)生。一旦不穩(wěn)定的NICE人群復(fù)發(fā)成為嚴(yán)重卒中，預(yù)后極差，常見的并發(fā)癥包括認(rèn)知及運(yùn)動(dòng)、感覺等多個(gè)系統(tǒng)殘疾，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量及生存時(shí)間。應(yīng)針對(duì)引起HR-NICE復(fù)發(fā)的相關(guān)因素進(jìn)行預(yù)防，從而降低發(fā)病率，減輕疾病致死致殘率，最終提高患者的生存質(zhì)量，減輕家庭及社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。導(dǎo)致HR-NICE復(fù)發(fā)的因素有很多，目前認(rèn)為主要與以下幾個(gè)因素密切相關(guān)：

4.1 血管因素 TIA registry.org是對(duì)一組7 d內(nèi)發(fā)生TIA或輕型卒中的患者的國際隊(duì)列進(jìn)行的研究。該研究[35]認(rèn)為，對(duì)于有動(dòng)脈硬化病史、影像學(xué)表現(xiàn)為多發(fā)腦梗死的輕型卒中患者，1年復(fù)發(fā)率增高2.16倍，伴有大動(dòng)脈狹窄的輕型卒中患者，1年復(fù)發(fā)率增高2.01倍。

4.2 代謝異常 Chen等[36]研究HR-NICE患者卒中復(fù)發(fā)與代謝綜合征(METS)和糖尿病的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，METS合并糖尿病，或僅患糖尿病會(huì)增加HR-NICE患者的卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，是卒中復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高于無METS和糖尿病的患者，僅患METS與卒中復(fù)發(fā)無關(guān)，僅顯示出有增加卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì)而無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

4.3 抗血小板調(diào)脂治療 抗血小板治療的療效在減少患或不患METS或糖尿病患者卒中復(fù)發(fā)上無差異[36]。有研究[17]發(fā)現(xiàn)男性、冠心病、起病形式波動(dòng)進(jìn)展、多發(fā)病灶等因素會(huì)增加老年HR-NICE患者復(fù)發(fā)。強(qiáng)化降脂治療可明顯降低血脂水平，減少HR-NICE復(fù)發(fā)。

4.4 其他因素 Liu等[37]設(shè)計(jì)的單臂研究以探討長(zhǎng)期遠(yuǎn)隔缺血適應(yīng)對(duì)于卒中復(fù)發(fā)的可行性和安全性，但因沒有對(duì)照組，其參考價(jià)值受到一定影響。

此外，目前可以通過臨床標(biāo)記物如ABCD2等量表、影像標(biāo)記物如CTA或MRA發(fā)現(xiàn)的顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄及分子標(biāo)記物如hs-CRP等對(duì)HR-NICE患者進(jìn)行預(yù)測(cè)評(píng)估以期進(jìn)行早期干預(yù)及治療，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

5 小結(jié)

近年來，HR-NICE已然成為國際研究熱點(diǎn)。2016年我國發(fā)布的《HR-NICE診療指南》為全球HR-NICE領(lǐng)域的研究開創(chuàng)先河，對(duì)HR-NICE的二級(jí)預(yù)防治療、抗栓治療和溶栓治療等給出了臨床指導(dǎo)建議。許多國家如美國、德國和加拿大等以此為基礎(chǔ)陸續(xù)開展了多項(xiàng)HR-NICE相關(guān)臨床試驗(yàn)，這些臨床試驗(yàn)的結(jié)果為HR-NICE的規(guī)范治療提供了高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。由于危險(xiǎn)因素控制水平和醫(yī)療體系的不同，目前不同臨床試驗(yàn)之間比較有很大的局限性。HR-NICE患者二級(jí)預(yù)防的方案仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以證實(shí)。

我國HR-NICE人群基礎(chǔ)龐大，防控難度大，希望通過對(duì)HR-NICE進(jìn)行積極的綜合管理、開展更多個(gè)體化精準(zhǔn)治療的相關(guān)研究能為HR-NICE的規(guī)范治療和有效降低復(fù)發(fā)率帶來更多價(jià)值。