趙心悅 韓彤妍

新生兒學是一門快速發(fā)展中的科學，它徹底改變了人們對于早產兒的觀念。多年以來，新生兒營養(yǎng)致力于腸外和腸內營養(yǎng)成分的調整，使早產兒生后的生長發(fā)育接近宮內狀況。不斷改善的靜脈營養(yǎng)配方、特殊早產兒配方奶、母乳強化劑和營養(yǎng)補充劑，使得臨床醫(yī)師能夠滿足越來越小的早產兒的營養(yǎng)需求[1]。新生早產兒對營養(yǎng)的需求比生命的任何其他階段都大，生命早期營養(yǎng)狀況不佳，將導致大腦生長發(fā)育不良，遠期預后相對較差[2]。

早產兒生后早期良好的營養(yǎng)狀況與遠期較高的語言發(fā)育商和認知功能相關。在生后第一周高蛋白、高熱量攝入的超低出生體重兒，18個月時神經發(fā)育指數較高、生長發(fā)育遲緩的風險較低[3]。積極的腸內、腸外營養(yǎng)支持可以改善早產兒生長發(fā)育結局。根據Barker的營養(yǎng)程序化理論，低體重新生兒在成年后易患冠心病、高血壓和2型糖尿病[4]。因此，早期提供適宜營養(yǎng)，改善低體重，將改善早產兒遠期預后[4]。

腸內營養(yǎng)是早產兒的主要營養(yǎng)支持方式。由于早產兒腸內營養(yǎng)全靠新生兒醫(yī)護觀察決策，在實際操作方面存在諸多疑惑和選擇困難。因此，本文綜述臨床工作中常見的腸內營養(yǎng)相關問題，希望有助于給早產兒提供最佳營養(yǎng)。

一、何謂微量喂養(yǎng)

微量喂養(yǎng)(minimal enteral feeding，MEF)又稱為非營養(yǎng)性喂養(yǎng)、滋養(yǎng)性喂養(yǎng)，最好在生后24 h內開始，喂養(yǎng)量一般為10～15 mL/kg/d，最好使用母乳或者捐贈人乳。如果在24～48 h仍沒有母乳或者捐贈人乳，可以考慮配方奶。

一般認為應盡可能經胃腸道進食，這是最接近正常生理的狀態(tài)，為了降低壞死性小腸結腸炎(necrotizing enterocolitis，NEC)的風險而延遲開奶并不明智。早期微量喂養(yǎng)與禁食相比，不增加NEC發(fā)生率，而且喂養(yǎng)不耐受更少[5]。

目前，尚沒有微量喂養(yǎng)持續(xù)時間的建議。在一項極低出生體重兒的研究中，快速推進腸內營養(yǎng)，在1～2 d內開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，并不增加NEC風險，因此，可以理解為微量喂養(yǎng)時間持續(xù)1～2 d，后即進入營養(yǎng)性喂養(yǎng)階段[6]。

二、微量喂養(yǎng)有何禁忌癥

腸梗阻時不進行微量喂養(yǎng)。窒息、呼吸窘迫綜合征、敗血癥、低血壓、血糖異常、使用呼吸機、使用臍靜脈都不是微量喂養(yǎng)禁忌癥。呼吸機輔助通氣也不是腸內營養(yǎng)的禁忌，盡管經鼻持續(xù)呼氣末正壓會導致腸道充氣，但是不會引起NEC，輔助通氣亦不增加胃食管返流風險[7]。

三、用何種乳汁開始腸內營養(yǎng)

可供早產兒選擇的乳汁包括自己母親的母乳(mother own milk，MOM)、捐贈人乳(donor human milk,DHM)和早產兒配方奶。首選是MOM，次選是DHM，第三選擇是早產兒配方奶。

母乳是最好的營養(yǎng)形式，盡管沒有直接證據比較新鮮母乳與凍存母乳，但一般認為新鮮母乳中的免疫細胞、免疫因子和酶活性相對更好。母乳喂養(yǎng)的早產兒(包含親母母乳、捐贈人乳，或加入母乳強化劑)相對于純配方奶粉喂養(yǎng)來說，對于NEC有明確的保護作用(發(fā)病率降低4%)[8]，同時也減少了晚發(fā)型敗血癥、嚴重早產兒視網膜病變和嚴重NEC的發(fā)生率。特別對于NEC一病，任何劑量的母乳效果都比配方奶粉要好，且劑量越大，保護作用越強[8]。

應該對捐贈人乳進行巴氏消毒，未經巴氏消毒的捐贈人乳不應使用。同時，捐贈人乳應篩查人類免疫缺陷病毒、丙肝病毒、乙肝表面抗原、性病、細菌，提供母乳的捐贈人也應在捐贈6個月內檢測上述病原。捐贈人乳在-20℃溫度下可保存6個月，早產兒不應吃超過3個月的乳汁[9]。

四、母乳強化劑應該如何添加

母乳強化劑(human milk fortifier,HMF)針對早產兒特殊的營養(yǎng)需求而設計，依據原料分為人乳來源、牛乳來源和其他哺乳動物來源，據劑型分為粉態(tài)和液態(tài)。國內市場上的HMF為牛乳來源的粉狀產品。目前，針對HMF開始使用的時機尚不統(tǒng)一，2015年加拿大的“極低出生體重兒喂養(yǎng)指南”建議，母乳喂養(yǎng)量達100 mL/kg/d可開始HMF，不強調胎齡，起始濃度為1:50，48 h能耐受的情況下增加至1:25[10]。中國2019年制定的“早產兒母乳強化劑使用專家共識”[11]認為，一般推薦出生體重<1 800 g的早產兒使用HMF，建議從母乳喂養(yǎng)量達50～80 mL/kg/d開始使用，自半量強化開始，如耐受，3～5 d應達到標準的足量強化，如耐受性差，時間可適當延長(足量強化為添加HMF后，母乳能量密度達80～85 kcal/100 mL；半量強化為HMF用量減半、母乳能量密度72～74 kcal/100 mL)。

一般認為，HMF的使用時限主要由早產兒體格生長狀況決定，當適于胎齡兒體重、身長、頭圍位于同性別同齡兒的P25～P50，小于胎齡早產兒達到P10，可逐漸減停HMF[11]。

另外，隨著精準醫(yī)學概念的提出，現(xiàn)提出“個體化母乳強化”，強調在母乳標準強化喂養(yǎng)過程中生長狀況不理想時，可通過檢測早產兒體格生長速率、水平、營養(yǎng)代謝指標如尿素氮及母乳成分進行個體化強化。

五、腸內營養(yǎng)快速增加的益處

早產兒腸內營養(yǎng)的常規(guī)劑量為起始微量腸內營養(yǎng)(10 mL/kg/d)[9]。關于增加速度，分為兩種意見，一種主張延遲營養(yǎng)性喂養(yǎng)，將微量喂養(yǎng)延遲到幾天甚至幾周，而另一派主張快速推進喂養(yǎng)量。早期微量喂養(yǎng)降低NEC風險，然而微量喂養(yǎng)持續(xù)過長，將延長達到全腸內營養(yǎng)時間。對于早產兒、極低出生體重兒、超低出生體重兒、生長受限兒或宮內發(fā)育遲緩兒來說，快速遞增腸內營養(yǎng)(30～35 mL/kg/d)與慢速遞增(15～20 mL/kg/d)相比，并沒有增加NEC或全因死亡風險，并且因更快恢復出生體重、達到全腸內營養(yǎng)，減少了靜脈營養(yǎng)和中心靜脈置管時間，減少院內感染敗血癥和宮外發(fā)育遲緩的風險[12]。

六、腸內營養(yǎng)的目標

腸內營養(yǎng)以達到全腸內營養(yǎng)(150～180 mL/kg/d)為目標。一般建議出生體重<1 000 g的早產兒，腸內營養(yǎng)以15～20 mL/kg/d開始，每日增加15～20 mL/kg，目標是在生后兩周達到全腸內營養(yǎng)[10]。出生體重1 000～1 500 g的早產兒，建議30 mL/kg/d開始營養(yǎng)性喂養(yǎng)，每日增加30 mL/kg[9]，于生后一周左右達到全腸內營養(yǎng)。

但是對于某些早產兒，仍強調個體化調整，盡快達到全腸內營養(yǎng)，盡快撤離中心靜脈置管，減少敗血癥和導管相關合并癥的發(fā)生[10]。

七、每日喂養(yǎng)的間隔時間

一般認為，在出生體重>1 250 g的早產兒，建議每次喂養(yǎng)間隔3 h，對于出生體重≤1 250 g的早產兒，間隔2 h還是3 h仍存在爭議。Ibrahim 等[13]將早產兒隨機分為喂養(yǎng)間隔2 h和間隔3 h組，比較達到完全腸內營養(yǎng)時間、喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率、膽紅素峰值水平、光療時間，以及NEC、膿毒癥和胃食管反流發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)兩組并沒有顯著差異，且間隔3 h組恢復出生體重時間更短。Chu等[14]的回顧性研究中，喂養(yǎng)間隔3 h組的早產兒中心導管和腸外營養(yǎng)時間更短，在生長發(fā)育、呼吸耐受性上沒有顯著差異。相反，在DeMauro 等[15]的研究中，喂養(yǎng)間隔2 h組達全腸內營養(yǎng)的時間更早，靜脈營養(yǎng)時間更短。

目前，可以采用出生體重<1 250 g早產兒每日喂養(yǎng)間隔2 h，出生體重≥1 250 g早產兒每日喂養(yǎng)間隔3 h。

八、是經胃管喂養(yǎng)還是經口喂養(yǎng)

由于早產兒吸吮、吞咽和呼吸之間的協(xié)調能力尚未發(fā)育完全，對于極低出生體重兒，為了保證充足的喂養(yǎng)量、維持最佳生長速度、降低誤吸風險，常常會使用經口/鼻胃管。留置胃管避免了反復置入胃管的刺激，使皮質醇和兒茶酚胺分泌不受喂養(yǎng)方式的影響，減少對早產兒的打擾。出生體重<1 500 g的早產兒以留置胃管的方式喂養(yǎng)，體重增長更快，更早出院[16]。

然而，即使在胃管使用期間，也應給早產兒一個非營養(yǎng)性吸吮的機會，如使用安慰奶嘴或者部分經口喂養(yǎng)。只耐受部分經口喂養(yǎng)的早產兒，可以日間經口喂養(yǎng)，夜間經胃管喂養(yǎng)，利于護士工作，另一方面減少誤吸的風險。留置胃管一般持續(xù)到早產兒的吸吮、吞咽協(xié)調時拔除。

九、管飼是持續(xù)輸注還是間斷輸注

慢速、持續(xù)輸注的管飼增加了食物與消化道黏膜接觸時間，使得消化道黏膜感受器飽和，從而使黏膜轉運體優(yōu)化，減少消化周期，增加單位長度腸道吸收量。但是，由于缺乏饑餓狀態(tài)，持續(xù)管飼也改變了腸道的運動模式，大量水份和電解質進入結腸腸道，甚至超過腸道黏膜吸收能力，從而導致腹瀉。因此有人推測，持續(xù)管飼引起腹瀉的原因，可能是進食方式而不是食物成分本身[17]。

在此理論基礎上，早產兒腸內營養(yǎng)，優(yōu)選間斷式管飼，從而模擬正常進食，有間斷的胃充盈、排空和饑餓狀態(tài)。

十、新生兒窒息是否影響腸內營養(yǎng)

窒息并不是腸內營養(yǎng)的禁忌癥，窒息后新生兒并不建議長時間禁食，在腸鳴音正常出現(xiàn)、無胃腸道出血的情況下可盡早開始喂養(yǎng)。對于重度窒息后血流動力學不穩(wěn)定，需要應用血管活性藥物或嚴重多器官功能障礙時，仍需要暫緩喂養(yǎng)[18]。《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床應用指南》[19]建議出生體重>1 000 g、病情相對穩(wěn)定者可于出生后12 h內開始，而嚴重圍產期窒息(阿氏評分5 min < 4分)、臍動脈插管、超低出生體重兒可適當延遲至24～48 h。在病情相對穩(wěn)定至出院前的穩(wěn)定-生長期內，應循序漸進增加奶量，不超過20 mL/d為宜，每天增加的奶量平均分成6～8次，視耐受情況每1～2 d增加一次[20]。

十一、腸內營養(yǎng)時，需要定時抽胃液嗎

胃殘余量是評估喂養(yǎng)耐受性的一個方法，然而這種評估是非特異的，不完全和胃腸道病理相關。常規(guī)抽吸胃液、評估胃潴留可能減慢腸內營養(yǎng)速度，破壞胃黏膜，因此，除非達到最小喂養(yǎng)量，否則不必常規(guī)抽吸胃液。Torrazza等比較了常規(guī)和未常規(guī)抽吸胃液的早產兒在3周齡時的喂養(yǎng)量、生長情況及TPN時間，均沒有顯著差異，且未常規(guī)檢測組提前6 d達到全腸內營養(yǎng)[21]。Parker等[22]的研究表明，不常規(guī)進行胃殘余評估的做法是安全的，且有助于增加腸內營養(yǎng)供應，建議將胃殘余評估限制在有胃腸道功能障礙(包括腹脹或腹部壓痛、嘔吐或血便等癥狀)的早產兒中。綠色或膽汁樣的胃殘留可能提示腸梗阻，血性胃殘留物和NEC相關，不過這都不是特異的。

十二、腸內喂養(yǎng)是否增加壞死性小腸結腸炎風險

早在1990年，Lancet的文章指出，腸內營養(yǎng)的一個最可怕的并發(fā)癥就是NEC，與母乳喂養(yǎng)相比，NEC更多發(fā)生在以配方奶喂養(yǎng)的早產兒[4]。目前，母乳可明顯降低NEC發(fā)生率已成為共識[8]。并且隨著喂養(yǎng)方法和策略的改善，目前研究發(fā)現(xiàn)早期、快速腸內喂養(yǎng)無論是母乳亦或是配方奶，與延遲、緩慢腸內營養(yǎng)相比，不僅縮短了腸外營養(yǎng)時間，降低了膽汁淤積性黃疸發(fā)生率，同時不增加NEC風險[23-24]。因此，腸內營養(yǎng)并不增加NEC風險。

十三、NEC后早產兒何時恢復腸內營養(yǎng)

禁食后幾天之內腸道黏膜絨毛就會萎縮，一旦患兒從NEC中恢復過來，就要考慮恢復腸內營養(yǎng)。而具體何時恢復腸內營養(yǎng)尚沒有形成共識，目前普遍的做法是在NEC發(fā)生后至少等待7～14 d后謹慎開始。在滿足以下條件下，可進一步推進腸內營養(yǎng)：(1)血流動力學穩(wěn)定(無血管活性藥物支持)；(2)腹部體征平穩(wěn)；(3)通氣情況穩(wěn)定；(4)沒有或者輕微的電解質異常；(5)停止經驗性抗生素使用；(6)復查腹部影像[25]。

母乳仍是NEC后早產兒腸內營養(yǎng)的首選[26]，當不能使用母乳時應用早產兒配方奶。如果懷疑牛奶過敏，在發(fā)生NEC復發(fā)或者無高危因素NEC時，建議使用深度水解配方奶粉(extensively hydrolyzed protein formula,eHF)。如過敏癥狀持續(xù)，或eHF喂養(yǎng)后仍出現(xiàn)復發(fā)性NEC，建議更換為氨基酸配方奶。

NEC后重新腸內營養(yǎng)時，經口、鼻胃管或經胃造口喂養(yǎng)，初始喂養(yǎng)量為20 mL/kg/d，能耐受的情況下以10～20 mL/kg/d逐漸增加[25]。

十四、早產兒喂養(yǎng)不耐受時，水解蛋白配方奶應用的指征

eHF通過酶切水解技術將完整蛋白質分解成短肽及氨基酸，較完整蛋白質更好消化吸收，理論上可適應早產兒消化系統(tǒng)發(fā)育不成熟、消化酶分泌不足的特點。人們越來越多選擇eHF代替標準早產兒配方奶(standard preterm formula,SPF)，期待減少喂養(yǎng)不耐受及NEC等并發(fā)癥發(fā)生。Mihatsch等[27]研究提示，eHF可加速早產兒胃腸道排空，增加排便次數，縮短達全腸內營養(yǎng)時間。《中國新生兒營養(yǎng)支持臨床指南》[19]提出，水解蛋白配方奶成分不適合早產兒喂養(yǎng)，但在喂養(yǎng)不耐受發(fā)生時可以短期應用。然而，Ng等[28]針對665名早產兒的11項RCT研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，目前的數據尚不支持eHF可減少喂養(yǎng)不耐受及NEC發(fā)病率的結論，且eHF喂養(yǎng)組的早產兒增重較慢。目前，尚沒有針對水解配方治療早產兒喂養(yǎng)不耐受的國際共識，仍需要更大規(guī)模的研究提供更可靠、準確的效應及成本效益評估。

十五、高熱卡水解蛋白配方奶粉喂養(yǎng)能否滿足早產兒生長發(fā)育要求

合理的營養(yǎng)支持有助于早產兒實現(xiàn)理想的追趕性生長，避免宮外發(fā)育遲緩。牛奶蛋白過敏在足月兒和早產兒間發(fā)病率接近，適用于足月兒的水解蛋白奶并不適用于早產兒，而針對早產兒的水解蛋白配方奶使用數據仍很有限。Szajewska等[29]使用專門設計的早產兒eHF(能量80 kcal/100 mL，蛋白質2.4 g/100 mL)、部分水解蛋白配方奶粉(partial hydrolyzed formula,pHF)(能量87 kcal/100 mL，蛋白質2.5 g/100 mL)和SPF(能量80 kcal/100 mL，蛋白質2.2 g/100 mL)喂養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)高能量密度的水解蛋白配方奶至少在營養(yǎng)上與SPF相當。 Florendo等[30]研究表明，相同熱卡的pHF與標準早產兒配方奶喂養(yǎng)，對于早產兒的體重、身長、頭圍增長無顯著差異。而Baldassarre等[31]研究提示，eHF相比完整蛋白早產兒配方奶來說達到全腸內營養(yǎng)時間更晚、腸內營養(yǎng)量更小。

十六、關于早產兒住院期間的腸內營養(yǎng)操作建議

1.腸內營養(yǎng)是安全的、首選的，與禁食或延遲腸內營養(yǎng)相比，并不增加NEC風險；

2.除腸梗阻外，例如窒息、呼吸窘迫綜合征、敗血癥、低血壓、血糖異常、使用呼吸機、使用臍靜脈均不是微量喂養(yǎng)絕對禁忌；

3.早產兒自己母親的母乳是早產兒腸內營養(yǎng)的首選，次選是巴氏消毒的捐贈人乳；

4.為實現(xiàn)追趕生長，可適當應用母乳強化劑，自半量強化開始，逐步加量至足量強化；

5.早期、快速進行腸內營養(yǎng)的早產兒比晚期、慢速進行腸內營養(yǎng)的遠期預后更好；

6.建議出生體重<1 000 g的早產兒在生后兩周達全腸內營養(yǎng)，出生體重1 000～1 500 g的早產兒在生后一周達全腸內營養(yǎng)；

7.目前可以采用出生體重<1 250 g早產兒每日喂養(yǎng)間隔2 d，出生體重≥1 250 g早產兒每日喂養(yǎng)間隔3 h的方式；

8.即使在胃管使用期間，也應給早產兒一個非營養(yǎng)性吸吮的機會；

9.間斷式管飼比持續(xù)性更利于模擬正常進食；

10.應避免常規(guī)評估胃殘留量；

11.NEC后謹慎恢復腸內營養(yǎng)，至少在NEC后7 d后開始，母乳仍是恢復營養(yǎng)首選。

綜上所述，營養(yǎng)是影響早產兒生長發(fā)育的重要因素，關系到早產兒的生長、代謝和免疫。如何給早產兒提供最佳營養(yǎng)，是新生兒醫(yī)師、兒科醫(yī)師、營養(yǎng)學者和許多醫(yī)師關注的問題。本文綜述早產兒住院期間腸內營養(yǎng)操作的常見問題，希望能解決臨床醫(yī)師對于給早產兒提供最佳營養(yǎng)的困惑。