張文芳，牟洪利，鄺曉盈，羅慧妍，楊帆,2,3，黃思玉,2,3

(1.廣東藥科大學(xué)新藥研發(fā)中心;2.廣東省局部精準(zhǔn)藥物遞藥制劑工程技術(shù)研究中心;3.廣東藥科大學(xué)廣東省新劑型重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室;4.廣東藥科大學(xué)藥學(xué)院;5.廣東藥科大學(xué)外國語學(xué)院，廣東廣州510006）

1 3D打印在醫(yī)藥領(lǐng)域的發(fā)展

3D 打?。╰hree dimension printing，3DP）又稱增材制造、原型機(jī)制造、固體自由形式制造，是使用計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)（CAD）的數(shù)字模型為基礎(chǔ)，采用逐層打印和層層疊加的方式制備成品[1]。目前，3D 打印已經(jīng)在建筑、航天、土木工程、醫(yī)藥等領(lǐng)域有廣泛應(yīng)用[2]。

2015 年，美國FDA 正式批準(zhǔn)了Aprecia 公司使用3D打印制備的藥物——左乙拉西坦片劑[3]，這是目前唯一獲得批準(zhǔn)的3D打印制備的藥物。左乙拉西坦片的問世證明了3D 打印在藥學(xué)領(lǐng)域應(yīng)用的可行性，同時(shí)也引起了人們對(duì)3D 打印在醫(yī)藥領(lǐng)域研究的極大興趣。但是美國FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)3D 打印左乙拉西坦片劑是按照美國FDA新藥申請(qǐng)途徑505(b)(2)途徑下提交的口服劑型，目前與3D打印藥品相關(guān)的法律法規(guī)和指導(dǎo)原則仍是空白。除了在藥學(xué)領(lǐng)域的快速發(fā)展，3D 打印在醫(yī)療器械領(lǐng)域發(fā)展也十分迅速。比如3D 打印鈦金屬假體在骨科中應(yīng)用十分廣泛。因?yàn)?D 打印能夠準(zhǔn)確地控制打印物的微觀結(jié)構(gòu)，避免了傳統(tǒng)統(tǒng)一規(guī)格或植入物形狀不匹配難以滿足臨床需要等問題，使得植入物與人體結(jié)構(gòu)盡可能地契合[4-5]。

2 3D打印在醫(yī)療器械的法律法規(guī)現(xiàn)狀

3D 打印在藥物研究和醫(yī)療器械領(lǐng)域雖然已經(jīng)取得了一些進(jìn)展，但是3D 打印目前仍然缺乏相關(guān)法律法規(guī)的約束。醫(yī)療器械通常是按照產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)程度高低進(jìn)行分類。不同于傳統(tǒng)工藝制造的醫(yī)療器械，判斷3D 打印醫(yī)療器械的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)存在較大困難，因此無法按照傳統(tǒng)方法將其進(jìn)行管理。此外，與傳統(tǒng)醫(yī)療器械相比，3D 打印醫(yī)療器械的審評(píng)關(guān)鍵點(diǎn)在于其所用原材料及制備工藝的安全性和有效性，而目前仍然缺乏相關(guān)規(guī)定[6]。這就給相關(guān)產(chǎn)品的安全性、有效性等技術(shù)評(píng)審帶來很大障礙。本文將重點(diǎn)討論3D打印醫(yī)療器械的相關(guān)法律法規(guī)問題。

2.1 國內(nèi)3D打印醫(yī)療器械的法規(guī)

3D 打印制備的醫(yī)療器械一直受到法規(guī)政策的嚴(yán)格限制，也正是因此許多3D 打印創(chuàng)新產(chǎn)品無法完成注冊(cè)檢驗(yàn)，最終不能進(jìn)入市場(chǎng)。3D 打印技術(shù)能夠制造出個(gè)性化的關(guān)節(jié)、骨骼、脊柱等定制式手術(shù)植入物用以替代傳統(tǒng)的外科手術(shù)植入物，由于其更強(qiáng)的契合性，可以達(dá)到更好的治療效果，而這些高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品受到嚴(yán)格監(jiān)管，屬于風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)最高的三類醫(yī)療器械，需要注冊(cè)審批才能批準(zhǔn)進(jìn)入臨床[7]。

隨著3D 打印醫(yī)療器械在臨床應(yīng)用的普及，中國開始探索制定相關(guān)法律法規(guī)用以指導(dǎo)并規(guī)范其發(fā)展。在國家相關(guān)政府部門、中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)、增材制造領(lǐng)域、國內(nèi)外優(yōu)秀企業(yè)以及業(yè)界專家的大力支持下，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)于2017 年1 月正式批復(fù)成立“中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會(huì)3D 打印醫(yī)療器械專業(yè)委員會(huì)”（以下簡(jiǎn)稱3D專委會(huì)，英文簡(jiǎn)稱3DCAMDI）。這也意味著3D 打印在醫(yī)療器械領(lǐng)域的發(fā)展即將邁入一個(gè)新的階段。2019 年6 月28 日，3D 專委會(huì)公布了第一批3D 打印醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)。第一批3D打印醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)包括以下5項(xiàng)：①《定制式醫(yī)療器械力學(xué)等效模型團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：T/CAMDI025-2019）、②《定制式醫(yī)療器械質(zhì)量體系特殊要求團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：T/CAMDI 026-2019）、③《匹配式人工顳下頜關(guān)節(jié)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：T/CAMDI 027-2019）、④《定制式增材制造醫(yī)療器械的互聯(lián)網(wǎng)實(shí)現(xiàn)條件的通用要求團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：T/CAMDI 028-2019）、⑤《定制式醫(yī)療器械醫(yī)工交互全過程監(jiān)控及判定指標(biāo)與接受條件團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：T/CAMDI 029-2019）。這五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)于2019年7月20日起正式實(shí)施。

3D 專委會(huì)聯(lián)合上海市醫(yī)師協(xié)會(huì)和上海市醫(yī)學(xué)會(huì)于2019 年7 月20 日-21 日在上海召開《3D 打印醫(yī)療器械培訓(xùn)啟動(dòng)會(huì)議》。在該會(huì)議上分別討論了10項(xiàng)有關(guān)3D打印標(biāo)準(zhǔn)：①《3D 打印金屬植入物質(zhì)量均一性判定指標(biāo)》、②《3D 打印金屬植入物有限元分析方法》、③《3D 打印金屬口腔植入物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及均一性判定指標(biāo)》、④《基于3D 打印技術(shù)與精準(zhǔn)醫(yī)療修復(fù)個(gè)性化牙種植體》、⑤《人體植入用增材制造多孔鉭原料粉末》、⑥《定制式增材制造（3D打印）骨科手術(shù)導(dǎo)板》、⑦《金屬3D 打印醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理體系指南》、⑧《生物3D 打印醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的特殊要求》、⑨《基于3D 打印技術(shù)與精準(zhǔn)醫(yī)療修復(fù)的口腔種植外科導(dǎo)板》、⑩《3D 打印多孔鉭臨床應(yīng)用》。這也是第2 批3D 打印醫(yī)療器械團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)，這10 項(xiàng)團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)預(yù)計(jì)將在2020年5月底之前發(fā)布實(shí)施。同時(shí)，第3批標(biāo)準(zhǔn)立項(xiàng)征集工作于2020年1月正式啟動(dòng)。

2019 年7 月4 日，中國藥品監(jiān)督管理局正式發(fā)布了《定制式醫(yī)療器械監(jiān)督管理規(guī)定（試行）》（以下簡(jiǎn)稱“規(guī)定”），該規(guī)定自2020年1月1日起正式施行。規(guī)定對(duì)定制式醫(yī)療器械的定義、備案、設(shè)計(jì)、加工、使用以及其監(jiān)督管理等方面作出明確要求。這一規(guī)定的執(zhí)行將進(jìn)一步促進(jìn)定制式醫(yī)療器械的創(chuàng)新研發(fā)，規(guī)范該行業(yè)健康發(fā)展，在滿足患者的個(gè)性化需求的同時(shí)也有力地保障了公眾使用醫(yī)療器械的安全。

在3D 打印醫(yī)療器械材料方面，中國也制定了相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。2018 年8 月10 日，中國食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V 粉末》征求意見稿，對(duì)以激光或者電子束作為能量源的粉末床熔融增材制造工藝用于增材制造的醫(yī)用Ti-6Al-4V/Ti-6Al-4V ELI 球形粉末的性能要求、試驗(yàn)方法、檢驗(yàn)規(guī)則、標(biāo)識(shí)、包裝、運(yùn)輸、貯存以及質(zhì)量證明等作出明確規(guī)定。

2.2 國外3D打印醫(yī)療器械的法規(guī)

3D 打印作為21世紀(jì)最具有顛覆性的技術(shù)，不僅中國對(duì)其發(fā)展和標(biāo)準(zhǔn)制定十分重視，世界各國也在不斷探索制定相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

美國材料試驗(yàn)協(xié)會(huì)ASTM 于2009 年成立了ASTM F42，是最早成立的增材制造技術(shù)委員會(huì)的標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會(huì)組織[8]。其主要目標(biāo)是制定增材制造材料、產(chǎn)品、系統(tǒng)和服務(wù)等領(lǐng)域的特性和性能標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法和程序標(biāo)準(zhǔn)，促進(jìn)增材制造技術(shù)推廣與產(chǎn)業(yè)發(fā)展。目前，該委員會(huì)由來自20 多個(gè)國家的超過400 多個(gè)技術(shù)專家組成，其工作是與具有相互或相關(guān)利益的其他ASTM 技術(shù)委員會(huì)及國家和國際組織協(xié)調(diào)進(jìn)行的。2012年，ASTM F42發(fā)布了F2792-12a 增材制造術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)，并于2015 年與國際標(biāo)準(zhǔn)化組織ISO 合作對(duì)該標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，發(fā)布了第一份ISO/ASTM聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)增材制造技術(shù)推廣及產(chǎn)業(yè)發(fā)展中的術(shù)語與定義進(jìn)行了規(guī)范。

美國FDA 于2016 年5 月首次發(fā)布3D 打印醫(yī)療器材指引草案。在2017 年12 月4 日，公布了《3D 打印醫(yī)療器械制造指導(dǎo)意見》(Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices) , 對(duì)設(shè)備設(shè)計(jì)、產(chǎn)品耐久性測(cè)試、質(zhì)量等提出要求。確保3D 打印制備醫(yī)療器械的安全性。

在3D 打印原材料控制方面，美國食品藥品監(jiān)督管理局FDA 以及歐盟均作出要求：3D 打印所用的原材料需在加工過程中保持性狀穩(wěn)定；原料及不同聚合物體系在制備過程中的穩(wěn)定性變化情況及其是否發(fā)生改性變化；添加劑成分對(duì)最終制備的產(chǎn)品性能的影響；可重復(fù)利用材料在重復(fù)利用過程中其生物相容性以及氧含量的變化[9]。

美國FDA 提出明確要求：用于3D 打印的原材料應(yīng)該提供相應(yīng)的材料分析證書。不同的原材料有不同的控制指標(biāo)。對(duì)于固體類材料，需對(duì)其粒徑進(jìn)行控制，固體粉末需控制其粒徑分布，絲狀材料需標(biāo)明其直徑和均一度；液體材料需標(biāo)明其黏彈性、黏度、酸堿度、固化時(shí)間等；高分子材料的組成、純度、分子量、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度、熔點(diǎn)、結(jié)晶點(diǎn)等均需標(biāo)明；陶瓷類材料需要提供具體化學(xué)組成以及純度[10]。

現(xiàn)行的3D 打印國際標(biāo)準(zhǔn)共18 項(xiàng)，分別從3D 打印有關(guān)專業(yè)術(shù)語、3D打印過程中的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)、3D打印材料、工藝以及測(cè)試方法等方面對(duì)3D 打印作出相應(yīng)規(guī)范要求[11]?！对霾闹圃旒夹g(shù)標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語-通用要求-術(shù)語》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO/ASTM 52900-15）規(guī)定了增材制造相關(guān)術(shù)語?！对霾闹圃煳募袷紸MF 標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范1.2 版》(標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO/ASTM 52915-16），《增材制造設(shè)計(jì)準(zhǔn)則》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO/ASTM 52910-17），《增材制造-通用要求-第4 部分：數(shù)據(jù)處理概述》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO 17296-4:2014）等3 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3D 打印過程中的數(shù)據(jù)設(shè)計(jì)以及格式問題作出了相應(yīng)規(guī)范要求?！对霾闹圃鞓?biāo)準(zhǔn)指南-通用要求-外購部件要求》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO/ASTM 52901-17），《增材制造-通用要求-第2部分：工藝分類與原材料概述》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO 17296-2:2015），《增材制造TI6-4 粉體熔化成型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F2924-14），《增材制造TI6-4超低空隙粉體熔化成型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3001-14），《用于增材制造的金屬粉末特性標(biāo)準(zhǔn)指南》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3049-14），《增材制造鎳合金（UNS N07718）粉體熔化成型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3055-14a），《增材制造鎳合金（UNS N06625）粉體熔化成型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào):F3056-14e1）《增材制造塑料粉體熔化成型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3091/F3091M-14），《增材制造不銹鋼合金（UNS S31603）粉體熔化成型技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3184-16），《增材制造金屬定向能量沉積技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)指南》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3187-16），《增材制造標(biāo)準(zhǔn)——Co-28Cr-6Mo 成品零件特性標(biāo)準(zhǔn)》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3213-17）對(duì)3D 打印過程中所用材料以及制備工藝作出相應(yīng)要求?！对霾闹圃熳鴺?biāo)系與測(cè)試方法標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO/ASTM 52921-13），《增材制造-通用要求-第3 部分：主要特性與測(cè)試方法》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：ISO 17296-3:2014），《增材制造試樣制備報(bào)告數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F2971-13），《增材制造生產(chǎn)的金屬材料機(jī)械性能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)指南》（標(biāo)準(zhǔn)號(hào)：F3122-14）等4 項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)3D 打印的測(cè)試方法作出了相應(yīng)規(guī)范要求。

在3D 打印所用軟件和編碼等領(lǐng)域，美國也做出了相關(guān)規(guī)定。美國FDA 對(duì)3D 打印軟件作出明確要求：軟件要能夠防止設(shè)計(jì)者超出設(shè)計(jì)規(guī)范，具有防錯(cuò)功能。工程師應(yīng)該與臨床醫(yī)生溝通，考慮醫(yī)生的使用方便和工具的使用便利[9]。歐盟作出明確規(guī)定：如果在3D打印過程中需要使用不同軟件，為了避免數(shù)據(jù)誤差級(jí)別放大，應(yīng)進(jìn)行設(shè)計(jì)驗(yàn)證確認(rèn)[9]。美國醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)于2019 年7 月1 日正式發(fā)布了“通用醫(yī)療程序編碼”Ⅲ類代碼（CPT Category Ⅲcode），該代碼用于醫(yī)療模型和手術(shù)導(dǎo)板的3D 打印。該編碼將使得3D 打印手術(shù)導(dǎo)板和醫(yī)療模型有更進(jìn)一步的發(fā)展，同時(shí)也將為其他國家3D打印醫(yī)療器械的發(fā)展提供相應(yīng)參考。

3 總結(jié)與展望

目前，世界正在經(jīng)歷新一輪科技革命和產(chǎn)業(yè)革命，制造與消費(fèi)模式也開始發(fā)生重大變化，而3D 打印技術(shù)則是未來制造業(yè)發(fā)展的創(chuàng)新點(diǎn)。

在抗擊新冠肺炎的戰(zhàn)役中，3D 打印也作出了相應(yīng)的貢獻(xiàn)。甘肅蘭州一家3D 打印企業(yè)用15 d 時(shí)間完成了產(chǎn)品設(shè)計(jì)，打印了多副醫(yī)用護(hù)目鏡捐贈(zèng)給蘭州新區(qū)第一人民醫(yī)院，并且該企業(yè)將持續(xù)采集相關(guān)數(shù)據(jù)為抗“疫”一線醫(yī)護(hù)人員定制醫(yī)用護(hù)目鏡。除了醫(yī)用護(hù)目鏡，3D 打印口罩調(diào)節(jié)器也為抗“疫”一線的醫(yī)護(hù)人員帶來了極大便利。3D 打印技術(shù)可以制備個(gè)性化的商品，利用其自身的先進(jìn)性激發(fā)創(chuàng)新性，以此帶來社會(huì)價(jià)值。3D 打印與醫(yī)療領(lǐng)域結(jié)合，在制備個(gè)性化植入物、康復(fù)器械等方面使得其個(gè)性化的優(yōu)勢(shì)得以充分體現(xiàn)。目前，3D 打印手術(shù)導(dǎo)板，骨科植入物以及牙科植入物等等已經(jīng)逐漸進(jìn)入臨床。3D 打印技術(shù)還可以與互聯(lián)網(wǎng)，材料工程等學(xué)科相融合，以此為突破口，3D打印在未來將會(huì)有巨大發(fā)展?jié)摿Α?/p>

國務(wù)院印發(fā)的《中國制造2025》規(guī)劃中標(biāo)明要進(jìn)一步增強(qiáng)創(chuàng)新力度，將進(jìn)一步推動(dòng)中國3D 打印技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，為制造業(yè)發(fā)展提供新動(dòng)能[12]。3D 打印相關(guān)的企業(yè)也將獲得國家特別上市制度支持。《增材制造發(fā)展行動(dòng)計(jì)劃（2017—2020 年》，明確提出：2020 年，中國增材制造產(chǎn)業(yè)年銷售收入將會(huì)超過200億元[13]。除此以外，行動(dòng)計(jì)劃還明確了醫(yī)療領(lǐng)域3D 打印技術(shù)的發(fā)展方向，以此提升醫(yī)療增材制造專用材料的質(zhì)量和工藝性能，完善個(gè)性化醫(yī)療器械的材料設(shè)計(jì)和微結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)技術(shù)，提高增材制造裝備及核心部件質(zhì)量性能及可靠性。

3D 打印相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)在未來將為整個(gè)行業(yè)的發(fā)展提供指導(dǎo)。建立相關(guān)的法規(guī)、審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)原則將會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)國家醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)的蓬勃發(fā)展，同時(shí)還能為3D 打印領(lǐng)域的科學(xué)監(jiān)管提供重要支撐，極大地推動(dòng)我國3D 打印產(chǎn)業(yè)的進(jìn)程，提高我國3D打印在國際競(jìng)爭(zhēng)中的地位。