奉 強(qiáng), 常 波, 何 冰, 張小玲

(1.成都師范學(xué)院 a. 化學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院 b. 功能分子結(jié)構(gòu)優(yōu)化與應(yīng)用四川省高校重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，四川 成都 611130)

呱啶為N-雜六元飽和化合物，衍生物種類繁多，是一類重要的有機(jī)化工中間體，在藥物工業(yè)應(yīng)用廣泛。研究人員通常在呱啶環(huán)氮原子上或3-/4-位進(jìn)行取代衍生，已成功開發(fā)眾多呱啶藥物，如局麻藥物[1]、抗組胺藥[2]、止痛藥[3]、止瀉藥、治療II型糖尿病[4-5]、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物aplaviroc類似物及帕金森藥等[6-7]。此外，芳基哌啶在抗菌藥物方面還表現(xiàn)出良好的應(yīng)用前景[8]。

近年來,研究人員開展了基于呱啶衍生物的新藥，尤其是抗腫瘤藥物的創(chuàng)制探索[9-10]。為改善藥物分子的理化性質(zhì)，通常會在芳基呱啶衍生物苯環(huán)上引入氯原子，如在苯基引入3-位氯原子(Scheme1，7)。

Scheme 1

合成該類化合物一般采用鈀碳催化加氫還原方法。本文以廉價(jià)的呱啶化合物N-Boc呱啶-4-甲醇(1)和間氯芐氯(3)為原料；1經(jīng)Swern 氧化得到N-Boc呱啶-4-甲醛(2)；3與三苯基膦反應(yīng)得到膦鎓鹽(4)；2與4經(jīng)Wittig反應(yīng)得到成烯產(chǎn)物(5)；5經(jīng)鈀碳加氫、氯化氫-二氧六環(huán)溶液作用下脫Boc保護(hù)基反應(yīng)得到目標(biāo)化合物4-(3-氯苯乙基)呱啶鹽酸鹽(7, Scheme 1)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Bruker Mercury-400 MHz型核磁共振儀(DMSO-d6和CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1200型高效液相質(zhì)譜儀[色譜柱：Kinete C18柱(100 mm×4.6 mm×2.6 μm)流動相：A相為乙腈，B相為0.05%TFA/水溶液，流速1 mL/min；檢測波長214 nm；柱溫40 ℃]。

鈀碳(干鈀碳，含量為10%)、鈀碳(含水量50%，鈀含量5%)、二氯化鈀，國藥上?；瘜W(xué)試劑公司；氫氧化鈀、氧化鉑、N-Boc呱啶-4-甲醇、三苯基膦、間氯芐氯，分析純，上海畢得醫(yī)藥公司；草酰氯，分析純，北京伊諾凱科技有限公司；其余試劑均為分析純，成都科龍化工試劑公司。除二氯甲烷經(jīng)氫化鈣以及四氫呋喃經(jīng)金屬鈉除水處理外，其余皆無須處理直接使用。

1.2 合成

(1)2的合成

在干燥的2 L四頸圓底燒瓶中放入強(qiáng)磁力攪拌子和500 mL干燥的二氯甲烷，瓶口裝上干燥管、恒壓滴液漏斗和-80 ℃低溫溫度計(jì)。一次性加入71.5 g(0.563 mol)新蒸草酰氯后，將混合體系冷至-60～-70 ℃，滴加二甲亞砜110 g(1.41 mol)的二氯甲烷(150 mL)溶液，滴畢(20 min)，劇烈攪拌20 min ；滴加N-Boc呱啶-4-甲醇75 g(0.349 mol)的二氯甲烷(150 mL)溶液，滴畢(20 min)，劇烈攪拌20 min；于-50 ℃滴加三乙胺190 g(1.88 mol)的二氯甲烷(150 mL)溶液，滴畢，保溫20 min；撤去冷浴，自然升溫至0 ℃。將混合體系倒入1 L冰水中，攪拌，分液，水相用二氯甲烷300 mL萃取，合并有機(jī)相，用純水洗滌，真空干燥，減壓蒸除溶劑得265.1 g，收率88%。

(2)4的合成

在2L單頸圓底燒瓶中加入138 g(0.6 mol)三苯基膦，64 g(0.4 mol)間氯芐氯和600 mLN,N-二甲基甲酰胺，攪拌使其溶解；氮?dú)獗Ｗo(hù)，回流反應(yīng)3 h，其間體系析出大量白色不溶固體。趁熱過濾，濾餅依次用50 mLN,N-二甲基甲酰胺和100 mL乙醚洗滌，于60 ℃真空干燥5 h得4146.0 g。產(chǎn)品不必純化，直接用于下一步反應(yīng)

(3)5的合成

將264.0 g(0.30 mol)和4135.0 g(0.34 mol)溶解干燥的900 mL四氫呋喃中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將混合體系冷卻至0 ℃，分批加入氫化鈉14.8 g(60%分散在礦物油中，0.37 mol)，加畢，撤去冷浴，自然升溫至室溫，攪拌反應(yīng)過夜(TLC監(jiān)測)。將反應(yīng)物倒入500 mL冰中，攪拌至冰融化后加入500 mL冷石油醚，繼續(xù)攪拌30 min;濾去不溶物，濾液分液得到有機(jī)相，濾餅用100 mL冷石油醚洗滌，水相用300 mL石油醚萃取，合并所有有機(jī)物，減壓除去溶劑得淡黃色油狀液體；劇烈攪拌下，將油狀液體分散于800 mL冷石油醚中，攪拌30 min；過濾，濾餅用100 mL冷石油醚洗滌，合并濾液和洗液，真空除溶得淡黃色油狀液體(5)74.3 g，收率77%。

(4)6的合成

將572.0 g(0.224 mol)和干鈀碳7.0 g(含10%鈀)加入600 mL 1,4-二氧六環(huán)中，分別用氮?dú)夂蜌錃庵脫Q3次，在氫氣氛圍中進(jìn)行加氫反應(yīng)4 h(TLC監(jiān)測)。濾除鈀碳，濾液減壓蒸除溶劑得油狀液體(6)69.6 g，收率96%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 7.43～7.20(m, 4H), 3.72(d,J=12 Hz, 2H), 3.28(t,J=10.2 Hz, 2H), 2.60(t,J=6.6 Hz, 2H), 1.83(m, 2H), 1.49(m,4H), 1.42(m, 1H), 1.39(s, 9H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 159.73, 130.88, 129.60, 128.50, 127.96, 125.26, 124.41,79.87, 47.68, 36.61, 35.83, 32.65, 29.28, 18.81; MS(EI)m/z: 324.2{[M+H]+}。

(5)7的合成

將667.2 g(0.208 mol)溶解在750 mL二氧六環(huán)中，冰鹽浴冷卻至0 ℃，緩慢滴加4 mol/L的氯化氫二氧六環(huán)溶液250 mL，滴畢，撤去冰浴，自然升溫至室溫，攪拌下反應(yīng)16 h(TLC檢測)。減壓過濾，濾餅用300 mL無水乙醚洗滌后自然干燥10 min，于40 ℃真空干燥4 h得白色固體747.0 g，收率87%， LC-MS檢測純度為96.6%;1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ: 9.03(s, 1H), 8.81(s, 1H), 7.33～7.17(m, 4H), 3.21(d,J=12.0 Hz, 2H), 2.78(t,J=10.2 Hz, 2H), 2.64(dd,J=24.0 Hz, 6.6 Hz, 4H), 1.83(t,J=5.8 Hz, 2H), 1.47(d,J=6.0 Hz, 2H), 1.29(m, 1H);13C NMR(75 MHz, DMSO-d6)δ: 154.73, 140.98, 139.62, 135.06, 129.41, 128.50, 127.96, 79.67, 36.61, 35.83, 32.65, 18.84; MS(EI)m/z: 224.1{[M+H]+}。

合成7時(shí)，文獻(xiàn)方法一般以乙醇作溶劑，經(jīng)鈀碳催化加氫完成反應(yīng)[11-13]。但實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，反應(yīng)順利得到目標(biāo)化合物5后，不能得到預(yù)期化合物6，只能得到6和6的脫氯混合物。為此，本文探究化合物5加氫合成化合物6的工藝條件。通過考察不同的催化劑、不同溶劑對反應(yīng)產(chǎn)物的影響，最終篩選出最佳條件為：以二氧六環(huán)為溶劑，含量10%干鈀碳催化加氫，室溫下反應(yīng)3 h。

5中碳碳雙鍵的還原，最常用的方法就是在極性溶劑(常為甲醇或乙醇等質(zhì)子性溶劑)中加氫反應(yīng)。故選用實(shí)驗(yàn)室中常用鈀碳催化劑(5%鈀碳，含水量為50%)，考察不同催化劑用量和不同質(zhì)子性溶劑中催化加氫情況，結(jié)果得到加氫和脫氯的混合產(chǎn)物，結(jié)果見表1。由表1可知，反應(yīng)一旦發(fā)生，就有加氫和脫氯產(chǎn)物生成，而不會只發(fā)生單一的加氫不脫氯反應(yīng)。其原因可能是碳碳雙鍵與苯環(huán)共軛，增加了碳碳雙鍵的穩(wěn)定性進(jìn)而降低了其加氫活性，使得與芳環(huán)共軛碳碳雙鍵加氫時(shí)苯環(huán)上的碳氯鍵也發(fā)生了加氫脫氯。

表1 催化劑用量和溶劑對6收率的影響

以乙醇作溶劑，考察不同催化劑對反應(yīng)產(chǎn)物的影響，結(jié)果見表2。由表2可知，以乙醇作溶劑，不同催化劑對6的收率有較大影響。在6種鈀催化劑中，反應(yīng)均給出不可忽視含量的脫氯產(chǎn)物(脫氯產(chǎn)物與加氫脫氯產(chǎn)物之和)。其中相對較好的是含量10%的干鈀碳，加氫目標(biāo)物6的收率達(dá)到近50%(No.4)?？赡苁菤溲趸Z活性太高，6的收率僅有26%，多數(shù)發(fā)生了脫氯反應(yīng)(No.6)。雖然換用二氧化鉑和鉑碳催化氫化能達(dá)到較多加氫不脫氯產(chǎn)物的結(jié)果(No.7、 No.8)，但其相對較高的價(jià)格對反應(yīng)經(jīng)濟(jì)性有不利影響。

表2 催化劑類型對6收率的影響

由于其它鈀催化劑催化加氫效果不如含量10%干鈀碳，因此重點(diǎn)考察了10%干鈀碳在多種有機(jī)溶劑中的催化效果，結(jié)果見表3。由表3可知，在含量10%干鈀碳催化下，5在眾多溶劑中反應(yīng)，幾乎都能發(fā)生加氫和脫氯的反應(yīng)，尤其在乙酸乙酯中，脫氯的反應(yīng)產(chǎn)物遠(yuǎn)多于加氫產(chǎn)物(No.6)。但以1,4-二氧六環(huán)作溶液，加氫反應(yīng)相對容易發(fā)生，并且?guī)缀鯖]有檢測到加氫脫氯反應(yīng)產(chǎn)物的存在(<1%, No.12)。

表3 不同溶劑對6收率的影響

為此，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，進(jìn)一步考察含量10%干鈀碳催化劑的用量及反應(yīng)時(shí)間對6收率的影響，結(jié)果見表4。由表4可知，以1,4-二氧六環(huán)為溶劑，含量5%和10%干鈀碳作催化劑，加氫反應(yīng)都能順利進(jìn)行，得到加氫產(chǎn)物6為主產(chǎn)物的實(shí)驗(yàn)結(jié)果(No.4、 No.6、 No.7)，隨著反應(yīng)時(shí)間的延長，脫氯產(chǎn)物逐漸增加(No.3、 No.4和No.7、 No.8)。

表4 催化劑用量和反應(yīng)時(shí)間對6收率的影響

以N-Boc呱啶-4-甲醇和間氯芐氯為起始原料，經(jīng)Swern 氧化、Wittig反應(yīng)、鈀碳催化加氫等反應(yīng)合成了藥物中間體4-(3-氯苯乙基)呱啶鹽酸鹽，反應(yīng)總收率達(dá)到56%，產(chǎn)物純度高達(dá)96.6%。通過對關(guān)鍵步驟加氫反應(yīng)進(jìn)行條件優(yōu)化，篩選了一條合成7的廉價(jià)途徑，為該中間體的放大生產(chǎn)提供了參考。