朱明明 冉志華

脂肪組織不僅被認(rèn)為是一種被動儲存和釋放能量的器官，也被看作是主動的內(nèi)分泌和免疫器官，可分泌多種生物活性物質(zhì)[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)，克羅恩病(CD)患者存在特征性的腸系膜脂肪組織(MAT)增生[2]。增生的MAT由腸系膜根部延伸，遷移至CD患者的腸道炎癥病灶，向腸壁表面爬行樣擴(kuò)張，又被稱為“爬行脂肪(CF)”[3]。CF作為一種高效的脂肪酸、細(xì)胞因子、生長因子和脂肪因子的產(chǎn)生者，在免疫和炎癥調(diào)節(jié)過程中發(fā)揮重要作用[4]。CD中CF也成為研究的熱點，更好地了解CF在IBD中的機(jī)制和作用,將為尋求新的治療靶點提供思路。本文對CD與MAT的相關(guān)研究進(jìn)展作一綜述。

一、克羅恩病與腸系膜脂肪增生

CD作為炎癥性腸病的一種類型，是一種慢性、非特異性腸道全層炎性疾病，可累及消化道任何部位，以末端回腸最為常見。上個世紀(jì)有研究發(fā)現(xiàn)，CD患者炎癥腸壁周圍存在異常的脂肪包裹，其從腸系膜附著處延伸，向小腸和結(jié)直腸腸壁表面爬行擴(kuò)張，稱之為CF，是CD的特征性表現(xiàn)[5]。CF的范圍和肥厚程度與CD的疾病活動度、CD并發(fā)癥、手術(shù)風(fēng)險、疾病復(fù)發(fā)密切相關(guān)。Li等[6]采用CT觀察CD患者術(shù)前和術(shù)后腹部脂肪組織的變化，發(fā)現(xiàn)高水平的MAT與術(shù)后CD早期復(fù)發(fā)存在正相關(guān)關(guān)系。因此，在手術(shù)時肥厚的MAT常被外科醫(yī)師用于判斷腸管病變范圍的解剖標(biāo)志。有腸系膜脂肪增生的患者更容易形成腸腔狹窄，Mao等[7]認(rèn)為這可能與增生的腸系膜脂肪組織分泌游離脂肪酸等介質(zhì)，導(dǎo)致人腸成纖維細(xì)胞和人腸肌細(xì)胞的增殖有關(guān)。

在組織學(xué)上，CF表現(xiàn)為脂肪細(xì)胞體積減小、數(shù)量增多，同時伴有肌細(xì)胞肥大、纖維化、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤、血管周圍炎性反應(yīng)、血管壁增厚等組織病理學(xué)改變。與健康人群相比，CD患者腸系膜中脂肪細(xì)胞數(shù)量增加約4倍。除脂肪細(xì)胞(或前脂肪細(xì)胞)外，CD中的MAT還由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)和豐富的血管組成[8]。

目前尚不清楚MAT是CD的始動因素還是腸道炎癥造成的結(jié)果。盡管MAT中脂肪細(xì)胞體積減小，但抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)更多，從而減少了炎性細(xì)胞的聚集，減輕了腸道的炎性刺激。此外，脂肪細(xì)胞的大量增生及腸系膜向腸管的包裹，除了可限制炎癥蔓延，還可阻止腸道菌群擴(kuò)散，在一定程度上對受損的腸黏膜屏障功能起到補(bǔ)償作用，限制全身炎癥反應(yīng)并降低穿孔風(fēng)險。

二、克羅恩病腸黏膜屏障功能改變及細(xì)菌易位

在CD中，腸道上皮細(xì)胞間緊密連接減少及淋巴、體液免疫異常均可導(dǎo)致腸黏膜屏障功能破壞，引起大量細(xì)菌移位，從而誘發(fā)系統(tǒng)的免疫應(yīng)答。病變部位的MAT受到細(xì)菌和毒素的刺激而增生肥厚包繞腸管，以避免易位細(xì)菌的系統(tǒng)性播散，而脂肪細(xì)胞產(chǎn)生抗炎介質(zhì)以控制局部炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答。

近期，Suzanne Devkota團(tuán)隊[9]對手術(shù)切除的MAT標(biāo)本研究發(fā)現(xiàn)了一組黏膜相關(guān)的腸道菌群Clostridium innocuum菌株，可持續(xù)移位至CF中并存活，認(rèn)為CF最初可抵抗腸道損傷和細(xì)菌傳播進(jìn)入血液，但持續(xù)的細(xì)菌暴露又會促進(jìn)MAT的纖維化，甚至導(dǎo)致嚴(yán)重的包裹腸道疤痕和纖維化形成。該研究更加支持了CF是CD的“果”的推論。

但也有不同論點認(rèn)為腸黏膜損傷并不是CD發(fā)病的啟動因素[10]，該研究認(rèn)為正常腸道內(nèi)的細(xì)菌易位到MAT，由于基因?qū)用娴拿庖邞?yīng)答缺陷，易感宿主MAT中的細(xì)菌不能被清除而引起慢性炎癥，并將炎癥逆行播散至腸黏膜，造成黏膜損傷和臨床癥狀。而MAT作為易位細(xì)菌的儲存器，提供了細(xì)菌大量繁殖并產(chǎn)生毒素的機(jī)會。但該假設(shè)目前尚缺乏足夠的證據(jù)支持。

三、腸系膜脂肪與腸道固有免疫

脂肪細(xì)胞除了具有儲存能量及分泌功能外，還具有免疫細(xì)胞的某些特點。MAT可在CD腸道通透性增加、腸道菌群易位至腸系膜組織時，發(fā)揮其抗微生物的固有免疫防御作用。由于上皮細(xì)胞的完整性受損，CD腸道的透壁性炎癥使細(xì)菌能夠轉(zhuǎn)移到MAT中。前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞均可表達(dá)功能模式識別受體，如Toll樣受體(TLR)和核苷酸寡聚化結(jié)構(gòu)域受體(NODs)，它們通過釋放一系列炎性反應(yīng)和固有免疫的細(xì)胞因子來抵抗細(xì)菌。

TLR作為模式識別受體家族的成員，是識別腸道病原菌的主要受體,能夠激活核因子(NF)-κB、絲裂原活化蛋白激酶等炎癥相關(guān)信號通路,在腸道菌群介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中起著重要的橋梁作用。有研究證實，脂多糖刺激脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞的TLR4后，能夠增加白細(xì)胞介素(IL)-6、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α等經(jīng)典促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[11]。

與TLR類似，NOD樣受體也能夠識別高度保守的非自身抗原。最近研究顯示NOD激活與脂肪細(xì)胞分化有關(guān)[12]，前脂肪細(xì)胞能夠表達(dá)NOD-1和NOD-2受體特異性mRNA和功能性胞質(zhì)受體，NOD-1和NOD-2受體已被確定為CD易感基因。

最近有研究顯示，在IBD組中，腸系膜脂肪中輔助性T細(xì)胞(Th)1比例顯著高于腸黏膜組織。只有回腸CF有明顯的脂肪細(xì)胞增生并伴有T細(xì)胞浸潤，與CD和UC中的結(jié)腸脂肪相比，回腸CF中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)和中樞記憶Th17細(xì)胞的比例顯著升高，并發(fā)現(xiàn)疾病活動度與Th17/Treg細(xì)胞亞群的比例呈負(fù)相關(guān)[13]。

研究表明前脂肪細(xì)胞還能夠轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞，從而起到吞噬和抗菌的作用。單核細(xì)胞也可以通過MCP-1等的趨化作用，迅速在炎癥反應(yīng)部位聚集，并且參與組織的重塑。近期有學(xué)者發(fā)現(xiàn)C.innocuum菌株可通過M2巨噬細(xì)胞刺激組織重塑，從而導(dǎo)致脂肪組織增生來防止細(xì)菌的系統(tǒng)性傳播[9]。

四、脂肪細(xì)胞因子

MAT中存在各種細(xì)胞，生成大量具有生物活性的蛋白質(zhì)及大分子物質(zhì)，統(tǒng)稱為脂肪細(xì)胞因子，具有內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌活性。在迄今為止已鑒定的脂肪細(xì)胞因子中，可能參與CD免疫炎性反應(yīng)調(diào)控的包括瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、趨化素、胃饑餓素等。

瘦素是一種16 kDa肽，其分泌量與脂肪組織的量呈正比，主要內(nèi)分泌功能是通過使下丘腦發(fā)出飽食感來調(diào)節(jié)食欲。瘦素可通過與TNF協(xié)同作用來激活巨噬細(xì)胞，并在嗜中性粒細(xì)胞中產(chǎn)生活性氧，發(fā)揮促炎作用。另外，它還調(diào)節(jié)Th細(xì)胞的分化，增加幼稚T細(xì)胞的增殖和記憶T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素(IFN)-γ[14]。雖有研究發(fā)現(xiàn)CD患者M(jìn)AT表達(dá)和分泌的瘦素明顯增加，且UC和CD腸道組織中瘦素mRNA表達(dá)亦有增加[15]，但多數(shù)報道認(rèn)為CD和健康對照者之間的血清瘦素并無差異，這可能表明IBD中瘦素的上調(diào)僅出現(xiàn)在腸道內(nèi)而非全身組織。

脂聯(lián)素也是一種幾乎僅由脂肪細(xì)胞分泌的多肽，具有抗炎和增加胰島素敏感性的作用。脂聯(lián)素水平降低可致肥胖，胰島素抵抗和2型糖尿病。另外，脂聯(lián)素與自身免疫性和炎癥性疾病的發(fā)生有關(guān)。既往研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者組織中脂聯(lián)素的表達(dá)水平增加，而非全身水平[16]。但最近的一項研究發(fā)現(xiàn)回腸型CD和遠(yuǎn)段回腸正常的CD患者相比，黏膜組織中脂聯(lián)素的表達(dá)反而降低[17]。鑒于脂聯(lián)素存在多種分子量不同的同工型，其各自的作用仍不清楚，目前尚缺乏研究評估特定脂聯(lián)素同工型在IBD中的作用。

抵抗素最初在脂肪細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，但主要由脂肪組織內(nèi)外的巨噬細(xì)胞表達(dá)。抵抗素通過調(diào)節(jié)NF-κB信號通路來上調(diào)IL-6和TNF-α的表達(dá)，從而表現(xiàn)出較強(qiáng)的促炎活性[18]。此外抵抗素還可促進(jìn)細(xì)胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細(xì)胞黏附分子-1(VCAM-1)等黏附分子的表達(dá)從而引起單核細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致炎癥發(fā)生。與健康對照組相比，IBD患者的抵抗素水平明顯升高。但I(xiàn)BD和其他以慢性炎癥性疾病(包括非酒精性脂肪肝、憩室病和大腸癌)之間的血清抵抗素并無明顯差異，表明抵抗素可能是炎癥的非特異性標(biāo)志物。

內(nèi)臟脂肪素作為一種新發(fā)現(xiàn)的脂肪細(xì)胞因子，具有模擬胰島素樣的降血糖作用，參與炎癥應(yīng)答、調(diào)節(jié)脂代謝和自分泌、旁分泌、內(nèi)分泌等功能。與對照組相比，在CD和UC患者中發(fā)現(xiàn)血清內(nèi)臟脂肪素表達(dá)明顯升高。Starr等[19]在99例初治IBD患兒的結(jié)腸活檢組織中發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素的表達(dá)水平較高。此外，Moschen等[20]報道在UC和CD組織中內(nèi)臟脂肪素表達(dá)均增加，還可上調(diào)單核細(xì)胞產(chǎn)生的IL-1、IL-6、IL-10和TNF-α。另外，還有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪素可作為單核細(xì)胞和B細(xì)胞的有效趨化因子，以及抗原呈遞細(xì)胞、吞噬細(xì)胞和T細(xì)胞的激活劑，這使得內(nèi)臟脂肪素成為潛在的治療靶標(biāo)。

五、腸系膜脂肪與IBD臨床病程及治療結(jié)果

自從1992年Sheehan等[5]最早證明腸道脂肪包裹與潰瘍、狹窄形成、壁厚增加與CD透壁性炎癥有關(guān)后，陸續(xù)有學(xué)者證實了MAT與CD活動度的相關(guān)性。Li等[6]通過CT掃描量化，證實腸系膜脂肪與CDAI及CRP等CD疾病活動指標(biāo)密切相關(guān)。此外，從PRISM數(shù)據(jù)庫對482例CD患者的數(shù)據(jù)分析結(jié)果表明，內(nèi)臟脂肪(VF)的數(shù)量與發(fā)生穿透性疾病的風(fēng)險相關(guān)[21]。在小兒CD患者中也有類似的趨勢，Uko等[22]的研究顯示，具有較高VF值的兒童發(fā)生瘺管和纖維狹窄的風(fēng)險增加。同時，患兒住院的頻率和疾病活動度也更高，需要更早的手術(shù)治療。此外，內(nèi)臟肥胖亦是接受腸道切除術(shù)后住院時間延長和復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。

目前關(guān)于CD常見治療藥物對MAT作用的研究不多，Holt等[23]通過CT成像研究腸系膜脂肪組織和6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-TGN)水平的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)作為硫唑嘌呤的代謝產(chǎn)物，6-TGN的水平與脂肪部位為皮下或內(nèi)臟無關(guān)，這表明巰嘌呤治療對MAT的分布幾乎沒有影響。

相反，肥胖和生物制劑達(dá)到最佳療效之間有相關(guān)性。研究發(fā)現(xiàn)，BMI增加1kg/m2，可使治療失敗和手術(shù)/住院風(fēng)險增加4%和8%[24]。然而，來自4項大型臨床隨機(jī)試驗的匯總數(shù)據(jù)顯示，肥胖的IBD患者對英夫利西單抗的反應(yīng)并沒有更差，但該研究并未區(qū)分皮下脂肪(SF)組織和VF組織，而單憑BMI值無法說明問題[25]。一項對97例接受英夫利昔單抗誘導(dǎo)治療的CD患者進(jìn)行的回顧性研究顯示，更低的VF是黏膜愈合的獨(dú)立相關(guān)因素，而非SF[26]。該研究表明，生物制劑的療效可能受體脂分布的調(diào)節(jié)。該團(tuán)隊還通過磁共振小腸成像(MRE)監(jiān)測MAT，發(fā)現(xiàn)MAT的減少與臨床癥狀和生化指標(biāo)的改善相一致。

目前，在IBD中尚無專門針對內(nèi)臟或MAT的治療策略。近年來發(fā)現(xiàn)，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-γ與MAT中的脂肪細(xì)胞增生有關(guān)，其在CD患者的MAT中表達(dá)上調(diào)，而在SF或健康對照者中則無此變化[27]。對PPAR-γ的刺激是多因素的，可能是由于肥胖、大量脂肪酸攝入以及細(xì)菌產(chǎn)品激活TLR4所致，以上均可導(dǎo)致CF的發(fā)生。然而，通過藥物阻斷CD患者中的PPAR-γ信號通路目前不可行，因為PPAR-γ對于維持上皮細(xì)胞表達(dá)β-防御素-1(DEFB1)是必需的。

六、腸系膜脂肪的臨床檢測和應(yīng)用

在臨床工作中，CF對鑒別診斷CD、協(xié)助診斷CD的疾病活動度和病變累及范圍、預(yù)測疾病復(fù)發(fā)等方面具有重要作用?？赏ㄟ^超聲、MRE和計算機(jī)斷層掃描小腸成像(CTE)等方式來測定CD患者的VF面積，以間接獲得CF面積并研究其與CD的關(guān)系。

腸系膜脂肪指數(shù)(MFI)，即VF與SF的比率已被提議作為復(fù)雜CD的生物標(biāo)志物。Erhayiem等[28]的研究結(jié)果表明，MFI為0.29對鑒定復(fù)雜CD的敏感性和特異性分別為93%和81%。

Ko等[29]用CT定量測量VF與SF面積，并計算兩者的比值，發(fā)現(xiàn)CD與腸結(jié)核患者的VF/SF比值有顯著差異，通過腹部CT分析CF可作為鑒別CD和腸結(jié)核的一種非侵入性且簡單經(jīng)濟(jì)的方法。Frivolt等[30]通過磁共振(MR)脂肪定量證實腹內(nèi)脂肪組織的擴(kuò)張與疾病的復(fù)雜性及其持續(xù)時間有關(guān)。徐錫濤等[31]通過能譜CT定量分析，探討回結(jié)腸CD的CF與炎癥活動及預(yù)后的關(guān)系，認(rèn)為能量譜CT定量分析CF是評價CD患者炎癥反應(yīng)的有效方法。

目前的影像學(xué)手段仍較難區(qū)分正常腸系膜脂肪與CF，因此仍期待一些更好的對CF進(jìn)行識別和評估的新興技術(shù)的開發(fā)，如MR波譜成像、基于人工智能的放射性組學(xué)等。

七、總結(jié)與展望

綜上所述，無論在形態(tài)學(xué)還是細(xì)胞水平，MAT增生在CD發(fā)病過程中扮演重要角色，并與CD的嚴(yán)重程度、并發(fā)癥和預(yù)后密切相關(guān)。其通過改變局部細(xì)胞因子和激素環(huán)境，發(fā)揮炎癥和免疫調(diào)節(jié)活性。隨著對CD患者M(jìn)AT作用機(jī)制的進(jìn)一步研究，針對MAT的靶向治療可能會成為CD治療的新方向。