孔令玉 孫江勇 劉 靖 于海鵬

1 天津市濱海新區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科 300451； 2 天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入科 國家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心天津市腫瘤防治重點實驗室 天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心

肝細胞癌(Hepatocellular carcinoma，HCC)是一種侵襲性強的惡性腫瘤。2018年全球癌癥統(tǒng)計報告對185個國家的36個癌癥進行分析，結(jié)果顯示肝癌的發(fā)生率排在第六位，死亡率排在第四位[1-2]。手術(shù)方案仍被認為是早診孤立性HCC患者的最佳治療選擇。但是，并非所有患者都適合進行手術(shù)清掃術(shù)，因為大多數(shù)患者被診斷時已是中晚期，并且由于肝炎、肝硬化和酒精相關(guān)肝病因素而肝功能不佳[3-5]。肝動脈化療栓塞(TACE)、腫瘤消融性治療以及放射性粒子植入等微創(chuàng)介入手段已成為外科手術(shù)后HCC患者和非手術(shù)保守治療患者比較公認的治療方案[6-7]。雖然微創(chuàng)介入提供了更多治療手段，且可適當(dāng)延長患者生存期，然而無論是單純的TACE，還是TACE聯(lián)合微波消融(MWA)、粒子植入治療等都可能出現(xiàn)疼痛、腹脹、食欲欠佳、發(fā)熱及免疫狀態(tài)低下等一系列“介入綜合征”反應(yīng)，因此，對患者的生存質(zhì)量，乃至總體生存時間(OS)在某種程度上有一定影響[7]。肝癌古稱“肝積”，中醫(yī)藥在治療“癥瘕結(jié)聚”類疾病有悠久歷史，現(xiàn)代藥理研究表明中藥能恢復(fù)平衡降低化療藥物毒性，有研究表明在肝癌微創(chuàng)治療前后中醫(yī)藥的應(yīng)用發(fā)揮了抗炎、抗氧化、抑制腫瘤增殖等作用[8]，本文正是對中醫(yī)藥應(yīng)用研究的進展進行論述，并提出探索和展望。

1 肝癌微創(chuàng)介入治療的中醫(yī)藥應(yīng)用現(xiàn)狀

1.1 肝癌肝動脈化療栓塞的中醫(yī)藥研究 Zheng-Yin Yuan等回顧性研究顯示，從湖州師范學(xué)院附屬第一醫(yī)院2007年3月—2013年3月103例接受經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞(TACE)治療的不可切除的HCC患者，其中53例患者應(yīng)用健脾利肝湯(JLD組)并同時接受TACE治療，而50例患者單獨應(yīng)用TACE治療(對照組)；兩組均沒有發(fā)生與手術(shù)相關(guān)的死亡或肝性腦??；JLD組中出現(xiàn)便秘、腹脹和食欲不振的患者更少，JLD組的肝臟毒性和胃腸道反應(yīng)較輕，例如惡心和嘔吐；JLD組的干預(yù)改善率明顯好于對照組；JLD組的3年總體生存率比對照組顯著升高；并且兩組中治療成功的患者3年內(nèi)疾病復(fù)發(fā)率未表現(xiàn)統(tǒng)計差異性[9]。Dai Y等薈萃分析顯示，艾迪注射液與TACE聯(lián)用可以在一定程度上增強臨床療效，以提高HCC患者的生活質(zhì)量，提高整體生存率。此外，艾迪注射液聯(lián)合TACE可以減少HCC患者的“栓塞綜合征”等不良事件，包括白細胞減少癥、胃腸道反應(yīng)和肝損害[10]。Xie DY等研究推薦肝癌的TACE和中藥聯(lián)合治療方案，而且槐耳顆?？赡苁峭ㄟ^阻止肝癌肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和兩種類型的復(fù)發(fā)而有效的輔助治療[11]。

1.2 肝癌放射性粒子植入聯(lián)合中醫(yī)藥應(yīng)用 王如華[12]研究發(fā)現(xiàn)黃連素對腫瘤單獨使用的效果，從病理組織學(xué)分析黃連素對腫瘤體積的生長抑制作用并不明顯，但配合使用125I粒子植入，其腫瘤增殖的抑制能力得到提升，兩者合用對腫瘤抑制作用為77.62%，同單獨采用125I粒子相比較差異具有統(tǒng)計意義。宋琳等[13]應(yīng)用放射性125I粒子植入聯(lián)合中藥肝復(fù)方治療原發(fā)性肝癌，以微創(chuàng)為手段，抗癌而不傷正氣，能夠直接殺滅腫瘤細胞，抑制腫瘤細胞擴散，配合中藥能減輕介入后綜合征，對術(shù)后肝腎功能、骨髓造血功能起到一定的保護作用，并能減輕毒性和減輕晚期肝癌患者的惡病質(zhì)現(xiàn)象，改善病患生存狀態(tài)，減輕介入反應(yīng)。王懇、蔣璇等[14-15]用復(fù)方苦參聯(lián)合組織間永久性放射性125I粒子植入治療原發(fā)性肝癌的療效優(yōu)于單純組織間永久性放射性125I粒子植入治療，治療組腫瘤控制情況、疼痛緩解率、生活質(zhì)量改善及免疫能力提升水平均優(yōu)于對照組，甲胎蛋白(AFP)指標較對照組要明顯降低(P<0.01)，復(fù)方苦參注射液對放射性125I粒子植入后的不良反應(yīng)能夠很好地抑制，總生存期延長。

1.3 肝癌消融治療聯(lián)合中醫(yī)藥的應(yīng)用 肝癌消融治療根據(jù)物理學(xué)機理主要分為熱性消融和冷凍消融治療。在熱性消融方面，有實驗研究顯示[16]晚期肝癌患者在射頻消融基礎(chǔ)上合用疏肝理氣湯能夠明顯提高治療成功率，且肝功能衰竭發(fā)生率明顯減低，而且預(yù)后療效也有提升，同對照組相比較，研究組的治療有效率、1年生存率、2年生存率、3年生存率均升高(P<0．05)，肝功能衰竭發(fā)生率降低(P<0．05)，而兩組在發(fā)熱、胸腔積液、肝膿腫、腹部感染、術(shù)后腹痛、腹腔內(nèi)出血以及消化道出血的出現(xiàn)概率未顯示統(tǒng)計學(xué)差異性(P>0.05)，未發(fā)現(xiàn)中藥毒副反應(yīng)。另有研究顯示[17]采用移植法成功建立兔肝移植瘤經(jīng)皮穿刺射頻消融損傷動物模型，并對射頻消融(RFA)治療后大鼠肝臟組織進行病理學(xué)檢測。研究顯示陰虛發(fā)熱狀態(tài)環(huán)磷酸腺苷(cAMP)表達和cAM/GMP比值升高，環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)數(shù)值下降，實驗表明肝癌RFA治療術(shù)后的中醫(yī)核心病機是“熱毒傷陰、陰虛內(nèi)熱”，此外證實了養(yǎng)陰抗毒膠囊通過升高cAMP和降低cGMP激活HPA，致使RFA術(shù)后的CORT控制在一定范圍而啟動人體內(nèi)第二信使從而提高射頻消融的臨床效果。在肝癌的冷凍消融方面，氬氦刀治療的42例患者研究結(jié)果顯示[18]，中藥聯(lián)合治療1周及2周后，入組患者免疫狀態(tài)提升，具體表現(xiàn)為血液T淋巴細胞系及NK細胞的表達水平均得到了提升，4～6周后CT(平掃+增強)影像復(fù)檢顯示肝臟癌腫明顯壞死，腫瘤病灶明顯縮小。同時，研究顯示氬氦刀冷凍消融能提升身體免疫能力，更重要的是患者消融術(shù)后的介入反應(yīng)較輕，機體狀態(tài)恢復(fù)的周期較短。這可能與諸多因素：一是經(jīng)過氬氦刀冷凍消融治療，冷凍區(qū)域癌細胞壞死，腫瘤負荷減輕，導(dǎo)致腫瘤免疫抑制的相關(guān)因子減少，重新激活了腫瘤自然免疫殺傷的機制。二是氬氦刀冷凍消融治療方式對機體的傷害較小，免疫機能狀態(tài)恢復(fù)較快。當(dāng)然，即便肝癌氬氦刀冷凍消融術(shù)后介入反應(yīng)相對較輕，但大多數(shù)患者在術(shù)后約1周一定程度上會出現(xiàn)腹部不適、消化系統(tǒng)功能失調(diào)癥狀，而中醫(yī)藥在冷凍消融治療中的主要作用就是局部基礎(chǔ)上的整體治療，對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移能起到一定的抑制作用，阻斷疾病惡化進程[19]。

2 肝癌微創(chuàng)治療的經(jīng)典研究和探索

2.1 “肝胃相關(guān)”理論與肝癌介入治療 肝者將軍，喜調(diào)達通暢，而惡抑郁氣結(jié)。脾胃為消化食物和營養(yǎng)之味發(fā)出之器官。肝五行屬木，脾臟五行屬土，脾升胃降，共奏腐熟消化之功，五行相克中“木克土”，即肝臟橫逆犯脾(胃)。肝主疏泄，一般指情緒的舒暢，其二是指促進脾胃的納運以及飲食物的消化、水谷精微的輸布排泄，“肝胃相關(guān)”也稱“肝脾相關(guān)”，因脾胃表里絡(luò)屬，功能相合，因此統(tǒng)稱肝胃相關(guān)，其主要病機，就是肝臟生理功能和脾胃生理功能的密切相關(guān)性，以及病理發(fā)病機制的相互平衡和制約關(guān)系，就是肝臟生理特性失常導(dǎo)致脾胃功能受影響，壅滯氣機，運化傳導(dǎo)失司，總的來說“肝胃相關(guān)”就是肝胃、肝脾及脾胃理論體系的生克制化關(guān)系。肝癌的核心病機就是氣結(jié)血瘀，形成癥瘕積聚，必會引起肝臟氣機的不暢，從而影響脾胃的運化和輸布作用，因此大多數(shù)的肝癌患者會出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀。肝癌經(jīng)動脈灌注化療(TACE)治療，是通過肝動脈將微球(或載藥微球)輸送到病灶的供血動脈，從而阻斷腫瘤組織供血，達到腫瘤病灶壞死的治療效果。同時，化療藥物經(jīng)過肝動脈灌注至肝癌血管，對血管有很強的刺激。前述這些TACE等介入治療后，必然會造成肝臟和肝經(jīng)絡(luò)瘀滯更加嚴重，“不通則痛”，肝主疏泄功能受阻，進而脾胃升降功能異常，出現(xiàn)惡心、嘔吐以及發(fā)燒等，甚至上腹部痙攣性腹痛表現(xiàn)。這與“肝胃相關(guān)”理論是密切契合的。此外，肝經(jīng)瘀滯癥狀加重，也會導(dǎo)致情緒的失常、食欲減退等，然而，從肝癌TACE治療的機理來說，介入后短期內(nèi)(大約1周)不建議應(yīng)用活血化瘀作用強的中藥，因為這樣與介入方案存在沖突，當(dāng)然后期的治療中活血化瘀藥的應(yīng)用還有待更多臨床觀察。

2.2 “肝腎同源”與肝癌介入治療 肝藏血，主宰情志疏泄；腎主藏精，為先天根本?！案文I同源”與“精血同源”同等，肝為木，腎為水，水能生木和水能行木；治療肝病同時一定要肝腎同治，《黃帝內(nèi)經(jīng)》中云：“腎生骨髓，髓生肝?！比顺錾鷷r，肝腎生理功能的運行都起源于生殖之精氣，到逐漸成年，肝腎共同受腎臟精氣的充養(yǎng)。腎為肝之母，肝臟之為病，必然損及母臟，因此對于肝癌患者，不能光治療本臟病證，肝癌后必然耗傷肝血，若肝氣血不足或瘀滯不通必然子盜母氣，進而出現(xiàn)木虛水虧證，最后出現(xiàn)肝腎不足，久而久之甚則肝腎兩衰；反之滋腎水可以養(yǎng)肝木，繼而肝臟疏通暢達，從而促進腎精、腎氣的封藏。另一角度來說，“精血同源”病理解析，精血相互為根、相互影響，中醫(yī)臨床經(jīng)常見到由于“水不涵木”，進而“木失水養(yǎng)”而導(dǎo)致的肝臟化火、肝風(fēng)內(nèi)動，表現(xiàn)出陰虛陽亢、半實半虛的證候[20]。肝癌介入治療中醫(yī)藥的加入和參與，也要把“肝腎相關(guān)”理論的重要思維融入治療過程的始終，治肝之病，要顧及人體元氣，也就是腎精腎氣的盛衰變化，泄肝火，疏肝氣的同時，要注重滋腎水，補腎氣、養(yǎng)腎精。因為包括肝臟介入治療的任何治療措施，首先是通過人體的免疫和內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)而發(fā)揮作用，五臟充養(yǎng)，要先天之本和后天之本共同兼顧。

2.3 肝癌微創(chuàng)介入治療的中醫(yī)外治法探索 截至目前，研究表明在肝癌微創(chuàng)介入治療中，中醫(yī)藥外用療法的報道還是比較少的。何子強等[21]報道應(yīng)用清熱解毒，活血化瘀鎮(zhèn)痛法的膏貼治療晚期原發(fā)性肝癌疼痛26例，治療總有效率為92.31%；臨床西藥對照組26例，治療總有效率為84.62%，觀察表明外用鎮(zhèn)痛膏起效時間快，鎮(zhèn)痛時間長，最大優(yōu)勢是沒有成癮性和依賴，甚至部分患者治療后腫瘤有縮小。Liang Y等[22]觀察報道中醫(yī)定向藥透療法聯(lián)合穴位貼敷治療肝動脈化療栓塞術(shù)后肝癌患者，研究組患者谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶以及谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶的表達明顯低于對照組，研究組患者生理功能、焦慮評分、疼痛評分以及生活質(zhì)量評分明顯高于對照組，說明藥透聯(lián)合穴位貼敷對于肝癌栓塞后的不良反應(yīng)效果顯著。祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在治療癥瘕積聚(腫瘤)類疾病使用中醫(yī)外治法早有記載，并且有較好的臨床實效，因此對肝癌微創(chuàng)及介入治療的中醫(yī)藥外治療法也是可行，且安全有效，但是目前缺乏更多更深入的研究和報道，特別是對機制方面的深入研究。

3 展望

肝癌的治療目前最有效的仍然是手術(shù)和肝臟移植，但是有外科切除機會的肝癌患者占20%～30%，而肝臟移植的費用十分高昂，術(shù)后還要長期服用抗排異反應(yīng)藥物，能選擇的患者更是少數(shù)[23]。TACE、放射性粒子植入、氬氦刀冷凍消融、熱消融以及超聲聚焦刀等都是用于非手術(shù)肝癌患者的微創(chuàng)保守治療措施。其中TACE治療是肝癌公認的最常用非手術(shù)方法之一，但由于TACE治療后的不良反應(yīng)，通常會導(dǎo)致栓塞后綜合征。而消融治療，雖然冷凍消融治療比熱消融治療的術(shù)后反應(yīng)少，但是也有患者會出現(xiàn)介入后綜合征。而稍微新穎一些的超聲聚焦刀，術(shù)后組織粘連以及胃腸道功能紊亂等也時有發(fā)生。疼痛、發(fā)熱、胃腸道功能失調(diào)、反射性癥狀以及腸麻痹等介入及栓塞后不良反應(yīng)在臨床上也是常見的。當(dāng)然，對癥處理的措施，鎮(zhèn)痛藥、止嘔藥的應(yīng)用能夠暫時緩解情況，但是長期應(yīng)用易產(chǎn)生成癮性，而且會引發(fā)新的并發(fā)癥，如鎮(zhèn)痛藥引起的便秘等[24-25]。近年來，中醫(yī)藥在腫瘤治療中做出了很多有益的研究，當(dāng)然在肝癌的非手術(shù)療法上中醫(yī)藥也逐漸發(fā)揮了一定作用，尤其對栓塞后及介入后不良反應(yīng)發(fā)揮了積極效果。

中醫(yī)藥理論本身就是一個整體學(xué)說，一臟一腑之病與其他臟腑、經(jīng)絡(luò)都是密切相關(guān)的，特別是按照五行生克制化規(guī)律，“牽一發(fā)而動全身”。肝臟喜調(diào)達，而惡抑郁，主氣機、情緒等疏泄，貯藏離經(jīng)之血。作為人體最大的消化器官，肝臟對消化功能發(fā)揮著重要作用，從中醫(yī)生理病理角度來說與肝臟最密切的臟腑就是脾胃和腎臟，因為腎乃為先天之本，脾胃為后天之本，先天促進后天，后天為先天提供動力和營養(yǎng)之源，而肝臟正是兩部分之間重要紐帶，起到接續(xù)上下的作用，因為“木克土”“金生水”，肝癌病位主要在肝，但治肝之病，必先實脾，治肝之病，必先養(yǎng)腎。

中晚期肝癌，特別是不能手術(shù)的肝癌患者，微創(chuàng)介入治療為主，并結(jié)合全身治療，是目前最優(yōu)選的治療方案之一，而中醫(yī)藥已經(jīng)傳承了上千年，理論基礎(chǔ)豐厚，在癥瘕積聚類疾病中積累了豐富經(jīng)驗，當(dāng)然主要作用目前還是處于輔助地位，但是在臨床治療中我們發(fā)現(xiàn)了中醫(yī)藥應(yīng)用所取得的良好趨勢，對減輕介入后綜合征和不良反應(yīng)有良好改善和抑制作用，并且有個別病例發(fā)現(xiàn)癌腫縮小的狀態(tài)，當(dāng)然具體的機制和原因還有待更多研究。本文主要是對肝癌介入治療的中醫(yī)藥應(yīng)用研究進展的概述，以及理論和實踐探索，希望能為介入醫(yī)師、臨床醫(yī)師提供更多的臨床選擇和科研思路。