丘勁華 程叢林 黃松章

1 廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院，福建省廈門市 361102； 2 福建正泰司法鑒定中心

心房在整個心動周期發(fā)揮重要作用，因其較心室更易發(fā)生病理改變的組織結(jié)構(gòu)特點，輕微的心房病變即發(fā)生房性心律失常。隨著臨床工作學(xué)者對心房顫動(Atrial fibrillation,AF)的研究深入，提出了心房心肌病(Atrial cardiomyopathy,ACM)的概念，并對其進行組織病理學(xué)分型。目前心房心肌病的病因尚不清楚，但近幾年基因技術(shù)的突飛猛進，對該疾病有了更深刻的認識。心房心肌病患者發(fā)生猝死的風(fēng)險明顯增加，故該疾病對法醫(yī)病理學(xué)也有重要的意義。本文就心房心肌病的概念、組織病理學(xué)分型、分子機制、臨床表現(xiàn)及法醫(yī)學(xué)意義予以綜述，以期為法醫(yī)病理工作者提供參考。

1 心房的組織結(jié)構(gòu)特點

整個心動周期心房在調(diào)節(jié)心室充盈和心血管功能上發(fā)揮重要作用。在心室收縮期心房是靜脈回流的容量存儲器，早期心室舒張期是靜脈回流的管道，而在晚期心室舒張期是增加心室充盈的增壓泵。它還是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)的重要組成部分(如竇房結(jié)、房室結(jié))，同時可分泌促尿鈉排泄肽等心房利鈉肽和腦鈉素等調(diào)節(jié)體液穩(wěn)態(tài)。

相較于心室肌細胞，心房肌細胞較細短，且無分支。其與心室肌細胞的還有一個明顯區(qū)別是：心房肌橫小管少或無，這種結(jié)構(gòu)使其具有較快的傳導(dǎo)速率和較高的節(jié)律性，亦致心房沖動的非均勻各向傳播。心房肌細胞在細胞骨架、收縮裝置和細胞器等方面均具有自己的特征。心房間質(zhì)由細胞和細胞外成分組成，細胞成分包括成纖維細胞、脂肪細胞、神經(jīng)元、未分化的間充質(zhì)細胞和個別炎性細胞，細胞外成分主要由膠原纖維組成。這些細胞對病理性刺激皆能迅速作出反應(yīng)，因此心房較心室顯得更為“脆弱”，一旦心房心肌發(fā)生病變，即可引起一系列的臨床表現(xiàn)。

2 心房心肌病概念

心房顫動是臨床上一種常見的心律失常，歐美各國整體評估的心房顫動患病率在1%～2%，且隨著年齡的增長而上升，而在我國心房顫動的總體患病率為0.77%[1]。長期以來人們一直認為心房顫動代表一種純粹的功能性疾病，沒有任何明顯的解剖特征和存在病理改變。然而臨床中有些心房顫動的患者，由首次發(fā)生房顫轉(zhuǎn)為持續(xù)性房顫進展迅速，或者發(fā)作即為持續(xù)性房顫，而有些房顫患者病程可持續(xù)數(shù)十年無進展，且這些患者接受治療后的臨床轉(zhuǎn)歸亦不盡相同。學(xué)者通過標(biāo)測和成像技術(shù)發(fā)現(xiàn)主要參與房顫起始和復(fù)發(fā)的部位在肺靜脈及其周圍的左心房后壁。因此認識到了房顫并不是純粹的功能性疾病，而是能夠維持這種心律失常疾病的多種組織學(xué)改變的結(jié)果。隨著對房性心律失常的診療技術(shù)不斷提高，心房心肌病這個概念逐漸進入視野。早期“心房心肌病”是指影響心室的原發(fā)性心房收縮障礙，或心房參與的遺傳性心肌病。2016年“心房心肌病”在具有里程碑意義的國際共識聲明中被重新定義和擴展，由歐洲心律協(xié)會(EHRA)/美國心律學(xué)會(HRS)/亞太心律學(xué)會(APHRS)/拉丁美洲心律協(xié)會(SOLAECE)(EHRAS)聯(lián)合提出并發(fā)表了心房心肌病專家共識，首次將心房心肌病定義為：影響心房結(jié)構(gòu)、收縮功能或心房電基質(zhì)特性且伴隨相關(guān)臨床癥狀的一類心房疾病。這一新定義原發(fā)性心房疾病占一部分，并為整合誘導(dǎo)二次心房改造的各種上游心臟疾病和全身疾病的影響提供了一個框架。

3 心房心肌病的組織病理學(xué)分類

目前心房心肌病的病因尚不清楚，導(dǎo)致心房重構(gòu)、傳導(dǎo)異常、收縮和舒張功能障礙，可能是原發(fā)性的疾病，也可以是多種疾病作用的結(jié)果。如房性快速性心律失常性心肌病、心房纖維化性心肌病、房性淀粉樣變性心肌病及心衰、高血壓、瓣膜病、心肌梗死等均可引起心房心肌的組織學(xué)和超微結(jié)構(gòu)改變。研究發(fā)現(xiàn)以上病因所致的心房改變并不存在疾病特異性，因此，心房心肌病僅專注于心房心肌特性和功能損傷的下游變化，這些因素可引起心肌細胞的變性和凋亡，成纖維細胞增殖和分化、改變心肌細胞的膠原亞型的比例，誘導(dǎo)反應(yīng)性纖維化，基質(zhì)變性和非膠原沉積，從而導(dǎo)致明顯的心房組織結(jié)構(gòu)異常。因眾多病因所致心房病理改變的相似性，EHRAS提出其組織病理學(xué)分類：(1)病理改變主要累及心肌細胞，病理性組織纖維化和間質(zhì)改變不明顯，心房心肌細胞最明顯的改變是肌節(jié)從核周區(qū)開始逐漸喪失，并向肌漿延伸(即“肌細胞溶解”)，有時或空的核周區(qū)可充滿豐富的糖原顆粒；(2)主要是纖維化改變?yōu)橹?，Ⅰ型膠原纖維占據(jù)心肌間質(zhì)，特點是纖維化改變明顯，心肌細胞形態(tài)正常；(3)心肌細胞病變及心房纖維化共存的混合型，膠原纖維圍繞著單個或少量心肌細胞組織，從而產(chǎn)生了似蜘蛛網(wǎng)的網(wǎng)絡(luò)，在外周冠狀動脈分支中也可見到一定程度的血管周圍纖維化；(4)主要指非膠原浸潤為主，伴有或沒有心肌變化，如淀粉樣蛋白、脂質(zhì)、炎癥細胞或其他。

4 心房心肌病的分子機制

有越來越多的證據(jù)表明，一個人的基因構(gòu)成是一系列心血管疾病及其他疾病易感性的重要決定因素。新的共識中指出，心房心肌病的心房電流和結(jié)構(gòu)變化由內(nèi)在的原發(fā)心房疾病或繼發(fā)性心房改造的結(jié)果產(chǎn)生。學(xué)者認為遺傳變異是導(dǎo)致原發(fā)心房心肌病的主要因素，同時遺傳變異亦決定心臟疾病、全身性疾病及環(huán)境因素引起心房心肌病的易感性[2]。

原發(fā)心房心肌病主要源于在心房中功能活躍的，有助于心房發(fā)育和/或維持心房電、結(jié)構(gòu)和代謝特性的基因變異。提出心房顫動可能是一種遺傳性疾病，可以追溯到20世紀(jì)中葉，但直到最近十年才對其變異基因進行了廣泛探索和描述。第一個被確定的致病突變基因是KCNQ1錯位變異，這是2003年 Chen在一心房顫動家族中首次發(fā)現(xiàn)的。在這項發(fā)現(xiàn)之后，闡明相關(guān)遺傳基因變異方面取得了實質(zhì)性進展，在家族性和早期心房顫動病例中進行的候選基因測序研究，確定了心房其他離子通道成分的變異。其中包括鉀通道突變：KCNQ1、KCNE2、KCNJ2、KCNE3、KCNH2、KCNE5、KCNA5和ABCC9,由于鉀離子通道允許復(fù)極電流抵消心臟AP先前的去極化，因此鉀離子通道的任何突變都可能引起房性心律失常[3]。還有鈉通道突變：SCN5A、SCN1B和SCN2B，鈉通道中的突變也可能通過影響復(fù)極化和不應(yīng)度而參與房顫的發(fā)生。此外，一些非離子通道基因突變也與房顫有關(guān)，包括編碼縫隙連接蛋白的GJA1、GJA5基因，編碼核孔蛋白復(fù)合體的NUP155基因，編碼心鈉肽的NPPA基因，與心臟發(fā)育有關(guān)的GATA4、PITX2基因等[3]。但上述基因突變病例只占房顫患者的很小一部分。

常見的房顫通常繼發(fā)于其他心血管疾病，例如高血壓，瓣膜性心臟病和心力衰竭。但是，并非所有具有相同心臟病理學(xué)特征的人都患有房顫，這表明有一定遺傳因素使某些人易患房顫。近幾年，全基因組關(guān)聯(lián)分析技術(shù)(Genome-wide association study，GWAS)快速發(fā)展,通過基因組中數(shù)以百萬計的單核苷酸多態(tài)性(Single nucleotide ploymorphism，SNP)的對照分析或相關(guān)性分析，學(xué)者們在非家族性房顫患者和普通人群中確定了許多與房顫風(fēng)險增加的遺傳變異，它們中的一些位于編碼序列中、介導(dǎo)編碼的蛋白質(zhì)，一些在非編碼區(qū)域中并影響相鄰基因的表達。雖然單核苷酸多態(tài)性通常不足以引起心房顫動，但它可能單獨或與其他SNP及病理條件(例如缺血和拉伸)聯(lián)合作用，以增加對心房顫動的易感性，并最終導(dǎo)致心房顫動的發(fā)生。

5 心房心肌病的臨床表現(xiàn)

房性心律失常是心房心肌病最為普遍的臨床表現(xiàn)形式，而在房性心律失常中又以心房顫動為主，或出現(xiàn)不同程度的心悸、頭暈、胸部不適等表現(xiàn)。心房顫動的電生理學(xué)特征是不同步心房細胞去極化速率高(400～600次/min)，導(dǎo)致心房收縮功能喪失。部分心房心肌病患者發(fā)病早期，即使沒有心律失常出現(xiàn)，心房內(nèi)就已經(jīng)發(fā)生了基質(zhì)改變及電重構(gòu)，使房顫更易發(fā)生和維持，而隨著病情加重，持續(xù)性房顫的病理學(xué)改變程度更嚴(yán)重[4]。

心房靜止是心房心肌病中較為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn)。學(xué)者對3個家庭的8例心房擴張患者進行了8年的隨訪，觀察到心房停滯的演變過程。研究發(fā)現(xiàn)，部分心房心肌病合并房顫的患者在接受心導(dǎo)管射頻消融術(shù)治療后，出現(xiàn)心動過緩，甚至部分患者出現(xiàn)心房靜止。發(fā)生心房靜止患者的其猝死風(fēng)險明顯增加[5]。

由于房性心律失常所致的血流動力異常，心房病理改變引起心內(nèi)膜損傷，以及炎癥因子導(dǎo)致的血液成分異常，這三方面共同介導(dǎo)心房血栓形成。血栓脫落后栓塞是其危害最大的并發(fā)癥，是致死及致殘的最主要原因之一。

6 心房心肌病的法醫(yī)學(xué)意義

來自美國的大型隊列研究顯示，在中年和老年人的普通社區(qū)人群中，房顫患者發(fā)生心臟性猝死(Sudden cardiac death，SCD)的風(fēng)險顯著增加,是心臟性猝死的獨立危險因素。但目前臨床上通常認為房顫不會直接危及生命。植入式心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(Implantable cardioverter-defibrillator，ICD)是體內(nèi)埋藏式自動除顫器，它的運用明顯降低了心源性猝死的死亡率。ICD通過電流異常來感知心律失常，可記錄患者發(fā)生室性心律失常的全過程，同時記錄該事件之前的“上游心律”[6]。研究人員對植入ICD患者發(fā)生室速、室顫引發(fā)原因的調(diào)查結(jié)果證實，8.9%的室性心動過速或室顫發(fā)生前存在房顫或房性心動過速(房速)，20.3%的患者至少有1次室速或室顫發(fā)生前存在房顫或房速，因此提示房顫患者發(fā)生心臟性猝死可能的機制是：房顫誘發(fā)了惡性室性心律失常。

法醫(yī)病理學(xué)實踐中對存在明顯的符合EHRAS組織學(xué)分類的心房病變，可診斷心房心肌病。但源于離子通道蛋白和其他基因突變的原發(fā)性心房心肌病，發(fā)生心源性猝死時可能沒有顯著心臟器質(zhì)性病變，尸體解剖和組織形態(tài)學(xué)檢驗均無顯著特征，往往難以作出明確診斷。這類案件通常是法醫(yī)病理實踐中的難點，揭示其分子病因和機制，解決這類死亡死因鑒定，需通過分子層面鑒定。但隨著心房心肌病研究加深，可通過特染、免疫組化等組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)輕微的心房病變，對揭示這類疾病的死因起一定的指導(dǎo)意義。而繼發(fā)性心房心肌病患者，其原發(fā)疾病如高血壓、糖尿病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心衰等，本身即是心源性猝死的危險因素。但在法醫(yī)病理實踐中，常存在基礎(chǔ)病變較輕、無法完全解釋心源性猝死的情況。若在檢驗中針對性地進行心房檢查，如發(fā)現(xiàn)存在心房心肌病病理改變，可為此類案件死因解釋提供了新的理論依據(jù)。

心房心肌病發(fā)生死亡風(fēng)險的最重要心外因素是動脈栓塞。栓子可以阻塞于腦內(nèi)動脈、冠狀動脈、腎臟血管及腸系膜上動脈等，其中腦卒中是最常見的栓塞部位。在尸檢過程中，心房附壁血栓解剖中不難發(fā)現(xiàn)，但解剖中需解決栓塞位置的問題。特別是猝死的案例，因臟器未出現(xiàn)顯著的缺血改變，更需要解剖過程中認真仔細，才能發(fā)現(xiàn)栓塞部位。

7 總結(jié)

目前，全世界有3千萬～1億的房顫患者，由于人口老齡化及房顫危險因素的增加，未來房顫患者會大幅增加。部分心房心肌病患者可能未出現(xiàn)明顯臨床癥狀，因此心房心肌病患者可能更多。國內(nèi)外有關(guān)心房心肌病法醫(yī)學(xué)鑒定的報道極少，尸體解剖也未普及于心房心肌病的法醫(yī)學(xué)鑒定，目前尚無法醫(yī)病理鑒定確切的診斷標(biāo)準(zhǔn)。對于心房病變顯著的病例較好診斷，但對于病變輕微或有其他因素影響的案件，因無心房心肌病猝死病例心房病變統(tǒng)計研究而較難診斷。因此，可進一步對心房病變統(tǒng)計研究。此外，隨著二代測序技術(shù)和各類測序產(chǎn)品的發(fā)展，基因檢測變得越來越便捷，將來基因檢測技術(shù)會成為法醫(yī)尸檢工作的重要手段，也為解決心房心肌病發(fā)生機制和法醫(yī)學(xué)鑒定提供鑒定依據(jù)。