胡淼，李靈常，霍介格

在我國，結直腸癌居惡性腫瘤第3位，死亡率第5位[1]，近年來，發(fā)病更趨年輕化。病因尚不明確，高齡、高脂飲食、肥胖、吸煙、家族性息肉病、慢性炎癥性腸病等被認為是高危因素[2]。目前的結直腸癌治療主要包括手術治療、放化療、分子靶向治療、免疫治療及綜合治療等，特別是腫瘤的免疫治療成為一大熱點。應用于結直腸癌的免疫治療包括單藥抗PD-1單抗或者聯(lián)合抗CTLA-4單抗的雙抗免疫療法，可使得晚期大腸癌的總體生存期(overall survival,OS)從4.1個月延長至6.0個月[3]。但仍面臨不良反應突出、中位生存時間有限等困境。中醫(yī)藥在結直腸癌防治中取得了一些進展，特別在防治癌前病變、聯(lián)合西醫(yī)減毒增效、延長晚期腸癌患者生存期等方面有一定的優(yōu)勢。

1 中醫(yī)對結直腸癌的認識

1.1 對病因病機的認識

結直腸癌歸屬于中醫(yī)“癌病”范疇，與歷代文獻中的“積聚”、“腸覃”、“臟毒”、“鎖肛痔”等疾病相對應[4]，由正氣虧虛、六淫邪毒侵襲、飲食失調及情志內傷所誘發(fā)，導致濕熱、瘀毒下注腸道，大腸傳導失司，發(fā)為本病，病位在腸，與脾、胃、肝、腎關系密切，病性屬本虛標實。

1.2 證候及其生物學基礎的研究

1.2.1 證候認識 目前對于大腸癌的辨證分型標準未形成統(tǒng)一結論，諸多醫(yī)家根據(jù)自己的臨床經驗或文獻研究來辨證分型，其中以氣血兩虛證最多見，其次是瘀毒蘊結證、脾腎兩虛證[5]。我們前期曾從383篇論文中收集中醫(yī)治療大腸癌確診病例4 543例,對32種證型進行分類、歸納、分析比較中醫(yī)證型的構成比及其差異，結果發(fā)現(xiàn)大腸癌常見中醫(yī)證型依次是脾氣虛弱型、濕熱內蘊型、氣血兩虛型、肝腎陰虛型、氣滯血瘀型和脾腎陽虛型[6]。根據(jù)多年臨床經驗，我們將大腸癌分型提煉為以下4個核心證型，濕熱蘊結、瘀毒內阻、脾氣虧虛、肝腎陰虛(或陰虛內熱)，更便于臨床實踐，臨證辨治時可資參考[7]。

1.2.2 證候生物學基礎 腸癌的證候研究是近年的熱點，組學技術的進步為該研究提供了方法學的支持，不少學者借助代謝組學、基因組學及蛋白組學等方法進行了初步的探索。Hu等[8]通過氣相色譜-質譜等輔助工具檢測，發(fā)現(xiàn)術后腸癌不同證型的代謝譜可分別成簇，利用代謝組學可能解釋腸癌的中醫(yī)證候分類。許仲寧等[9]采用二分類Logistic回歸分析基因突變情況與證素的相關性，發(fā)現(xiàn)晚期大腸癌患者KRAS野生型與肝郁呈顯著負相關，KRAS突變型與肝郁呈正相關，BRAF、NRAS突變與否與中醫(yī)證素無直接相關性。Wang等[10]發(fā)現(xiàn)辨證為不同證型的大腸癌患者血液流變學具有統(tǒng)計學差異，“虛證”患者血中的CD+3，CD+4和NK細胞的水平較低，并且Th1/Th2，CD+4/CD+8和Tc1/Tc2的比率較低但CD+8含量較高(所有P<0.05)。周利紅等[11]采用免疫組織化學技術，發(fā)現(xiàn)大腸癌血瘀證患者腫瘤血管CD34、HIF-1α和VEGF的陽性表達明顯高于非血瘀證患者，提示大腸癌血瘀證與腫瘤血管新生密切相關。徐露[12]通過腸癌患者糞便DNA測序，發(fā)現(xiàn)氣滯血瘀證、脾虛濕阻證以及氣血虧虛證患者較脾虛氣滯證、氣滯濕阻證患者的腸道菌群多樣性更高，菌群結構更為復雜，致使腸癌脾虛濕阻證型的發(fā)生。此外，季青等[13]發(fā)現(xiàn)KNG1，HBA2等蛋白可能是大腸癌和肝癌“異病同證”的物質基礎之一，證候的生物學基礎研究使得臨床的“同病異治”以及“異病同治”有了更加堅固的基礎支持[14]，同時也為臨床辨證提供了客觀的依據(jù)。

1.2.3 證候動態(tài)演變規(guī)律 腸癌的證候是動態(tài)變化的，手術前后，放化療前后等，其主要證候都會發(fā)生變化。我們通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)，化療對腸癌患者的證型會產生影響，化療前大腸癌患者以實證為主，化療后變?yōu)橐蕴摪Y為主。如對于腸癌術后化療患者，化療前最常見的中醫(yī)證型為濕熱蘊結證，依次為脾虛氣滯證、肝腎陰虛證、氣血兩虛證、脾腎陽虛證、瘀毒內阻證，而在化療后患者的證型變化在第3周期化療時增加最為明顯，氣血兩虛證、脾腎陽虛證和肝腎陰虛證也較前增加。另外發(fā)現(xiàn)腸癌的證候與病情的發(fā)展也具有一定的關聯(lián)，研究發(fā)現(xiàn)臨床分期從Ⅱ～Ⅳ期，中醫(yī)證型有著由實轉虛的趨勢[15]。王蕭蕭等[16]通過對780例患者化療前后的證型分析得出同樣的結論，發(fā)現(xiàn)接受化療會使患者中醫(yī)證型發(fā)生變化，主要是脾虛證和陰虛證病例增加。以上研究可見，證候與病理類型、臨床分期及治療方法等因素有著密切聯(lián)系。

2 治則治法研究

2.1 治則研究

對于結直腸癌的治法，各醫(yī)家臨證見解不同。有學者認為腸癌是一種慢性消耗性疾病，氣血極度消耗，脾肝腎虧虛，氣血乏源，治以調補氣血陰陽，強調“扶正”在結直腸癌治療中的作用[17]。而國醫(yī)大師周仲瑛則提出癌毒觀點，認為癌毒是大腸癌發(fā)生、發(fā)展的關鍵，貫穿疾病始終，臨證強調若機體可以耐受，則驅邪為第一要務，以抗癌解毒為辨病之法[18]。我們認為大腸癌的發(fā)病是一個復雜過程，或先有脾虛，后生實邪，或先有邪侵，脾胃受戕，脾虛總是其中的一個重要病理因素[19]。而對于一些中晚期大腸癌患者，病程遷延日久，往往是虛實夾雜，正虛邪盛，因此，健脾總是第一要義，兼顧瘀毒并治，可采用“攻補互寓”之法，補消同施、標本兼顧。

2.2 治法研究

目前大腸癌的治法仍集中在健脾化濕、清熱解毒、化痰散結、涼血消瘀等，如孫波等[20]基于四君子湯，觀察到健脾益氣法聯(lián)合化療治療中晚期大腸癌具有穩(wěn)定腫瘤、提高患者生存質量和改善免疫功能的明確作用。周仲瑛治療大腸癌，以抗癌解毒為辨病之法，輔以行氣解郁、消痰散結、活血化瘀、搜剔通絡，尤為注重清熱化濁法的應用[18]。我們認為，中晚期大腸癌往往虛實夾雜，應抓住脾虛瘀毒互結的核心病證特點予以健脾化濕、活血解毒，宜用補氣健脾藥，首推人參和黃芪，因人參善補五臟之氣，守而不走；黃芪補氣善走肌表，走而不守。兩藥相配，一走一守，動靜相合，相得益彰。此外，炒白術、當歸、茯苓、薏苡仁、山藥等扶正之品均可隨證加入。

治法上，應特別強調調暢腑氣，復其通降，指出大腸為六腑之一，司傳導之職，具有“傳化物而不藏，以通為用，以降為和”的生理特點，在治療上應“通補兼顧不宜滯”。濕、毒、瘀等實邪結阻腸道，腑氣不利，因而在治療本病上有別于其他臟器的腫瘤，“宜通勿壅，忌投峻猛，緩緩圖之，以平為期”。另外，我們前期的研究顯示，伍以風藥治療大腸癌，在通有形之積、散無形之聚、疏情志之郁方面有著較好的療效[21]。

3 中西醫(yī)結合治療探索

3.1 在癌前病變及早期結直腸癌中的防治研究

常見的與腸癌發(fā)生密切相關的癌前病變，包括腺瘤、腺瘤病，以及炎癥性腸病相關的異型增生等，中藥對此有一定的優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，中藥活性成分黃芩素、和厚樸酚、苦參堿等可以調控大腸癌核轉錄因子通路、抑制大腸癌細胞增殖、促進大腸癌細胞凋亡等[22]。不少學者從基礎及臨床研究證實中藥復方或可減緩癌前病變：顧培青等[23]研究表明“清腸化濕方”可改善潰瘍性結腸炎大鼠的炎癥，可能與激活PPAR-γ信號有關；加味柴芍六君顆?？赡芡ㄟ^調整腸道菌群及促使體內促炎因子分泌增加、抑制抑炎因子水平下降，有效治療潰瘍性結腸炎等[24]，王倩倩等[25]發(fā)現(xiàn)中藥干預可降低內鏡術后早期大腸癌再發(fā)率。Li等[26]通過文獻分析中草藥在腸癌中的潛在治療靶點，發(fā)現(xiàn)具有抗炎特性的草藥可用于大腸癌進展的早期階段，以早期預防，減少大腸癌的炎癥癥狀，甚至減少腫瘤的形成。

3.2 聯(lián)合西醫(yī)治療減毒增效的研究

3.2.1 增強化療、分子靶向藥物的療效 雖然腸癌的治療手段多元化，但幾乎所有的結直腸癌患者最終都會產生多藥耐藥，這也是導致大腸癌高死亡率的重要原因。因此，探索中醫(yī)藥對化療、分子靶向治療等的增敏、逆轉大腸癌耐藥極為必要。已有研究證實中藥單體可通過影響ATP結合盒轉運蛋白的表達、調節(jié)相關酶系統(tǒng)的活性、促進細胞凋亡、誘導細胞自噬等途徑逆轉大腸癌耐藥[27]，從而增強化療及分子靶向藥物的治療效果。另一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯聯(lián)合化療可顯著延長Ⅲ期結腸癌患者的DFS，試驗組的平均DFS和中位數(shù)DFS與單純化療組有顯著差異(試驗組為22.4和24.0個月，對照組為13.9和15.0個月，P<0.05)[28]。

3.2.2 減輕放化療的毒副反應 放、化療的主要毒副反應常有周圍神經病變、化療相關性腹瀉、放射性腸炎等，中醫(yī)藥在治療化療不良反應方面取得一定的進展。①化療相關性周圍神經病變：化療藥物，尤其是鉑類抗腫瘤藥物，最常見的不良反應就是周圍神經毒性(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)，表現(xiàn)為手足末梢麻木、疼痛及感覺異常等，目前西藥尚無有效的治療方法。我們提出了從“血痹”診治的觀點，常采用黃芪桂枝五物湯、當歸四逆湯等治療?；A研究提示黃芪桂枝五物湯可能通過下調背根神經節(jié)細胞中OCT2的表達，減少鉑攝入，促進鉑泵出，發(fā)揮預防慢性外周神經毒性的作用[29]，而當歸四逆湯對周圍神經病變的預防，機制可能與當歸四逆湯使CIPN大鼠L2～4脊髓NR2B mRNA水平下降有關[30]。另外，針灸在治療周圍神經病變方面優(yōu)勢顯著[31]。②化療相關性腹瀉：PHY906是在黃芩湯基礎上研發(fā)的一種中草藥制劑，研究發(fā)現(xiàn)PHY906可降低化療相關性腹瀉的總體發(fā)生率[32]。一項就中醫(yī)藥防治化療相關性腹瀉的臨床隨機對照研究Meta分析，發(fā)現(xiàn)中醫(yī)藥可降低化療相關性腹瀉的發(fā)生率，療效顯著，并可明顯改善患者生存質量，且指出治療腹瀉方法并不局限于中藥湯劑口服，還包括了針刺、艾灸、中藥外敷治療等[33]。③放射性腸炎：放射性腸炎是腸癌患者經放射治療后常見的并發(fā)癥，嚴重影響患者的生存質量，臨床需在辨證論治的基礎上，依據(jù)疾病的不同階段分而治之，應本著“虛則補之，實則瀉之”的基本原則[34]。柳雯等[35]觀察復方黃藤合劑對急性放射性腸炎的預防作用，研究顯示與對照組比較，口服中藥復方合劑組放射性腸炎的發(fā)生時間明顯推后(P<0.05)，Ⅰ級以下放射性腸炎的發(fā)生率明顯增高，Ⅱ級以上放射性腸炎的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)，表明復方黃藤合劑能夠有效預防和降低急性放射性腸炎的發(fā)生，為放射性腸炎的防治開辟了新思路、新方法。除內服中藥以外，中藥灌腸目前被認為是治療放射性直腸炎的有效方案，治療后不僅能夠改善患者臨床癥狀，還能顯著提高腫瘤患者生存質量[36]。此外，針灸、中藥熱熨、耳穴壓豆等療法同樣發(fā)揮了一定的療效。采用中醫(yī)藥治療放射性腸炎可明顯提高臨床療效，有利于緩解患者腹痛、腹瀉、便血等不適癥狀。

4 中醫(yī)藥在晚期腸癌中的作用

對于中晚期的結直腸癌，中醫(yī)藥也有其特色優(yōu)勢。余榕鍵[37]回顧分析115例化療聯(lián)合中藥祛瘀解毒方治療大腸癌肝轉移患者時發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結合治療可延長患者的生存期、提高生存率，改善預后。阮嘯鋒等[38]發(fā)現(xiàn)中藥能顯著延長晚期左半結腸癌的總生存期，提高生存率。左謙[39]研究晚期大腸癌肝轉移患者回顧性隊列分析，顯示接受較長時間中醫(yī)藥治療患者在OS上獲益更大，接受6個月以上中醫(yī)藥治療的患者中位OS為26.13個月，顯著優(yōu)于對照組的14.67個月，并且差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，這也提示中醫(yī)藥使用時間長短對晚期腸癌患者療效的差異性。

5 不足與展望

中醫(yī)藥在改善患者癥狀、提高機體免疫力，預防腫瘤的復發(fā)和轉移等方面發(fā)揮重要作用[40]，但仍然存在一些不足之處：①中醫(yī)藥辨證論治證型的分散，分型標準及名稱不統(tǒng)一，缺乏統(tǒng)一的認識，也為臨床診療及研究帶來困難；對于證侯的變化，如不同的臨床分期，手術、放化療、分子靶向治療及免疫治療都會帶來證候上的影響，該方面已有探索但研究尚不夠深入；中醫(yī)證候的生物學基礎和標志物的研究不多，需要從微觀的角度解釋中醫(yī)辨證論治的科學性，繼而將之運用于臨床；②目前中藥干預大腸癌的臨床研究仍然存在樣本量較少、缺乏雙盲對照、質量控制不佳等問題，臨床試驗質量不高，且大多數(shù)為重復性試驗，缺少創(chuàng)新與突破；③對于中醫(yī)臨床療效的評價，結局指標仍多局限于患者的主觀感受或某些癥狀，而不是客觀評價的指標；④臨床關于中醫(yī)藥治療結直腸癌增效減毒以及中藥和西藥相互作用方面，在中藥單體層面的研究較為深入，而對復方中藥的機理研究略表淺，無法全面解釋復方中藥治療腸癌的機制。將來需要制定腸癌共識性的辨證分型標準，在此基礎上開展證候的生物學基礎研究，使證候具有更好的可辨識度；規(guī)范開展中藥防治大腸癌的臨床試驗，注重開展多中心、大樣本、隨機對照或隊列研究；制訂大腸癌相關的一些臨床診療指南或專家共識，更好為臨床提供指導；引入系統(tǒng)生物學的方法，如多組學技術等，進一步深入開展中醫(yī)藥治療腸癌機理的研究，以闡明中醫(yī)藥治療大腸癌分子機制，才能更好地發(fā)揮中醫(yī)藥治療大腸癌的優(yōu)勢。