梁玉慧 鄭鉅圣

腸道菌群存在于我們每個(gè)人的腸道中，雖然看不見(jiàn)也摸不著，卻時(shí)刻在發(fā)揮重要的作用。雖然它們是“菌”，卻可以與人類(lèi)和平相處。它們受到基因、飲食營(yíng)養(yǎng)、藥物、生活方式等各種環(huán)境因素的影響，同時(shí)也對(duì)我們的健康起著重要的調(diào)節(jié)作用。

腸道菌群與健康

我們的腸道里生活著數(shù)萬(wàn)億的微生物，包括細(xì)菌、真菌、病毒和其他單細(xì)胞生物等，統(tǒng)稱(chēng)為腸道菌群。它們是人體內(nèi)環(huán)境的重要組成部分，重量可達(dá)1～2公斤，被視為人體的另一個(gè)“器官”。腸道內(nèi)數(shù)量龐大的微生物與宿主之間存在著重要的相互作用。近年來(lái)，隨著測(cè)序技術(shù)的發(fā)展和多組學(xué)檢測(cè)的深入，人們對(duì)腸道微生物的了解也越來(lái)越具體。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，腸道菌群不僅會(huì)影響人體對(duì)食物的消化和對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收，同時(shí)也在人類(lèi)各種疾病，包括肥胖癥、心血管疾病、2型糖尿病、癌癥和阿爾茨海默病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病中扮演著重要的角色。自2013年至今，有超過(guò)3萬(wàn)篇科學(xué)論文涉及腸道菌群，足以證明它對(duì)于人類(lèi)健康的重要性[1]。

腸道菌群從嬰兒出生便開(kāi)始逐漸建立，母親的陰道、母乳、產(chǎn)房的環(huán)境等都會(huì)影響腸道菌群的定植。隨著嬰兒慢慢地生長(zhǎng)發(fā)育和多樣化輔食的添加，人體內(nèi)腸道菌群的多樣性和豐富度逐漸增加并趨于相對(duì)穩(wěn)定。然而，腸道菌群由于受到人類(lèi)宿主生活方式和飲食習(xí)慣的影響仍處于動(dòng)態(tài)變化中，并且飲食營(yíng)養(yǎng)逐漸成為影響腸道菌群最重要的因素之一。世界上不存在相同的兩片樹(shù)葉，同樣也不存在兩個(gè)相同的腸道菌群個(gè)體。事實(shí)上，即使是年齡和人體特征相仿的健康個(gè)體，其腸道菌群也有很大的差異，這就導(dǎo)致至今對(duì)于“健康”的腸道菌群仍然沒(méi)有一個(gè)很明確的定義。通常，人們認(rèn)為存在較少的致病菌、同時(shí)具有較高多樣性和豐富度的腸道菌群是相對(duì)健康的。

腸道菌群的多樣性和豐富度與人體健康之間存在著密切的關(guān)系。在不同的研究中均發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，患炎癥性腸病、克羅恩病、2型糖尿病、肥胖癥、濕疹和阿爾茨海默病等人群的腸道菌群多樣性較低，而且具有與健康對(duì)照組不同的腸道菌群組成。目前已有大量以疾病為中心的研究，試圖找到特定的微生物或者微生物群作為生物標(biāo)記物用于疾病的診斷。飲食作為腸道菌群結(jié)構(gòu)組成的決定因素之一，與身體健康密切相關(guān)，也已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)。

營(yíng)養(yǎng)素與腸道菌群

營(yíng)養(yǎng)素主要是指為了維持人體生長(zhǎng)發(fā)育、繁殖等一切自然生命活動(dòng)和過(guò)程而需要從食物中攝取的物質(zhì)。人體對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的消化和吸收主要發(fā)生在胃腸道。而大多數(shù)微生物居住在消化道較遠(yuǎn)端的地方，在那里每克生物量就有超過(guò)1011個(gè)細(xì)胞。在大部分營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)（宿主能消化的）被吸收后，大多數(shù)的腸道微生物就會(huì)暴露在剩余食物中，包括宿主無(wú)法消化的膳食纖維和其他食物殘?jiān)?。腸道菌群再進(jìn)一步利用這些營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)合成部分維生素、必需氨基酸以及短鏈脂肪酸等重要的代謝副產(chǎn)品，以促進(jìn)宿主的身體健康。而短鏈脂肪酸的副產(chǎn)物，如丁酸鹽、丙酸鹽和乙酸鹽等又可以作為腸上皮細(xì)胞的主要能量來(lái)源。

蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、碳水化合物、維生素、礦物質(zhì)等作為主要的營(yíng)養(yǎng)素，是維持機(jī)體正常生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，同時(shí)對(duì)腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成和功能也有著重要的影響。飲食中所包含的營(yíng)養(yǎng)素的種類(lèi)和數(shù)量不僅會(huì)直接影響宿主體內(nèi)腸道菌群的組成，同時(shí)也會(huì)通過(guò)影響宿主的新陳代謝和免疫系統(tǒng)，間接地塑造腸道菌群。

膳食蛋白可被蛋白酶和肽酶水解，在腸道中生成氨基酸、二肽和三肽，這些消化產(chǎn)物會(huì)被某些微生物利用或被小腸的腸細(xì)胞吸收。微生物群和宿主之間的氨基酸交換可能是雙向的，腸道菌群在膳食蛋白的消化吸收和氮循環(huán)過(guò)程中扮演著重要的角色。而未被消化的氨基酸通常不被結(jié)腸細(xì)胞吸收，而是通過(guò)腸道菌群發(fā)酵成大量的細(xì)菌代謝物或其他終產(chǎn)物，如短鏈脂肪酸、硫酸氫和氨等。在一項(xiàng)以職業(yè)橄欖球運(yùn)動(dòng)員和普通健康男性作為對(duì)照的觀(guān)察研究中發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的攝入量與腸道菌群多樣性呈正相關(guān)。另外一項(xiàng)研究比較了歐洲兒童和非洲農(nóng)村兒童的腸道菌群，結(jié)果發(fā)現(xiàn)攝入更多動(dòng)物蛋白（肉、蛋、奶酪等）的歐洲兒童腸道中擬桿菌屬和另枝菌屬的細(xì)菌豐度更高。同樣在一項(xiàng)對(duì)成年人進(jìn)行飲食干預(yù)的研究中也發(fā)現(xiàn)，富含動(dòng)物蛋白的飲食模式會(huì)導(dǎo)致腸道菌群中擬桿菌屬和嗜膽菌屬的豐度也有所增加，而羅斯拜瑞氏菌、直腸真桿菌和布氏瘤胃球菌的豐度卻有所減少[2]。此外，多項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn)，炎癥性腸病患者糞便中的直腸真桿菌豐度低于健康受試者。而在一項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，高蛋白質(zhì)，尤其是動(dòng)物蛋白質(zhì)的攝入量與炎癥性腸病的發(fā)生率顯著升高有關(guān)。這些研究證據(jù)表明蛋白質(zhì)、腸道菌群和人體健康之間有著密切的關(guān)系。

食物中主要的脂肪類(lèi)型是飽和脂肪和不飽和脂肪，大多數(shù)膳食油脂中都包含著不同比例的飽和脂肪和不飽和脂肪。研究發(fā)現(xiàn)，攝入較高的飽和脂肪和反式脂肪會(huì)升高血液中的總膽固醇和低密度脂蛋白含量，進(jìn)而增加心血管疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。而有益健康的脂肪，如單不飽和脂肪和多不飽和脂肪則能夠降低慢性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)。典型的西方飲食中飽和脂肪和反式脂肪含量高，單不飽和脂肪和多不飽和脂肪含量低，因此容易引發(fā)諸多健康問(wèn)題。研究顯示，高脂飲食會(huì)增加厭氧微生物總量以及擬桿菌屬的細(xì)菌數(shù)量，而低脂飲食會(huì)在雙歧桿菌豐度增加的同時(shí)，降低人體空腹血糖和總膽固醇含量。在一項(xiàng)為期6個(gè)月的干預(yù)研究中發(fā)現(xiàn)，低脂飲食與腸道菌群多樣性增加有關(guān)，而高脂飲食與糞桿菌屬的減少，以及另枝菌屬和擬桿菌屬的增加有關(guān)[3]。研究人員對(duì)飲食組成分別為高脂肪、低纖維與高纖維、低脂肪的受試者腸道菌群進(jìn)行比較時(shí)，發(fā)現(xiàn)后者的腸道菌群中具有更豐富的普雷沃菌屬，而目前的證據(jù)表明，這種細(xì)菌都是對(duì)人體健康有益的微生物。進(jìn)一步通過(guò)前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，主要來(lái)自食用油的n-6多不飽和脂肪酸與糖尿病患病風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，與腸道菌群多樣性呈負(fù)相關(guān)。因此，過(guò)多地?cái)z入n-6不飽和脂肪酸很可能對(duì)腸道菌群的組成和功能產(chǎn)生不利影響，從而增加糖尿病的患病風(fēng)險(xiǎn)[4]。

碳水化合物是目前在腸道菌群相關(guān)研究中出現(xiàn)頻率相對(duì)較高的營(yíng)養(yǎng)素。它可以分成兩類(lèi)：可消化的和不可消化的?？上奶妓衔锇ǖ矸酆吞?，如葡萄糖、果糖、蔗糖和乳糖等，它們?cè)谛∧c中被酶降解；不可消化的碳水化合物包括膳食纖維和抗性淀粉，在小腸中不能被酶降解，它們會(huì)到達(dá)大腸，在那里被微生物發(fā)酵。在我國(guó)蒙古族人群中開(kāi)展了一項(xiàng)觀(guān)察研究：第1周，志愿者先將小麥作為主食，研究人員發(fā)現(xiàn)其腸道中鏈狀雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌的數(shù)量顯著增加。接下來(lái)的第2周和第3周，志愿者分別以大米和燕麥為主食，第2周后，發(fā)現(xiàn)其腸道中青春雙歧桿菌、長(zhǎng)雙歧桿菌、魏斯氏菌和黏滑羅斯菌的豐度急劇下降，而第3周后卻又急劇上升[5]。還有其他的研究表明，富含高纖維的飲食干預(yù)，包括全谷物、菊粉、低聚果糖混合纖維、可溶性玉米纖維及全麥面包等，不僅會(huì)增加腸道微生物的多樣性，而且也會(huì)增加糞便中一些有益的微生物，如雙歧桿菌、乳酸菌、艾克曼菌、普拉梭菌、羅斯拜瑞氏菌和普氏菌等的含量。而這些微生物能夠發(fā)酵膳食纖維，從而生成乙酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽等短鏈脂肪酸。這些短鏈脂肪酸不僅能夠通過(guò)激活G偶聯(lián)受體調(diào)控宿主代謝、改善胰島素敏感性、促進(jìn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)，同時(shí)還能與免疫因子相互作用，維持腸道免疫穩(wěn)態(tài)。

除了以上提到的蛋白質(zhì)、脂肪和碳水化合物等宏量營(yíng)養(yǎng)素之外，維生素和礦物質(zhì)等微量營(yíng)養(yǎng)素對(duì)人體健康同樣至關(guān)重要，科學(xué)家們也圍繞著微量營(yíng)養(yǎng)素與腸道菌群及人類(lèi)健康的關(guān)系展開(kāi)了一系列研究[6]。盡管有關(guān)營(yíng)養(yǎng)素的研究對(duì)于理解飲食與健康具有重要的作用，在過(guò)去幾十年里也取得了很好的進(jìn)展，然而，當(dāng)代營(yíng)養(yǎng)學(xué)研究已經(jīng)從對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的研究轉(zhuǎn)為對(duì)膳食模式和食物本身的研究，因?yàn)闆](méi)有營(yíng)養(yǎng)素是孤立起作用的。因此，對(duì)于營(yíng)養(yǎng)素與腸道菌群關(guān)系的研究也轉(zhuǎn)為對(duì)飲食模式與菌群結(jié)構(gòu)及健康關(guān)系的研究。如近幾年不少證據(jù)表明地中海飲食模式能夠通過(guò)改善腸道菌群，進(jìn)一步促進(jìn)機(jī)體代謝健康。該飲食模式以均衡地?cái)z入水果、谷物、蔬菜以及單不飽和脂肪和多不飽和脂肪為基礎(chǔ)。一項(xiàng)在肥胖人群中開(kāi)展的研究發(fā)現(xiàn)，在堅(jiān)持地中海飲食一年之后，受試者腸道內(nèi)羅斯氏菌屬和顫螺菌屬的豐度增加，而這兩種都是對(duì)人體相對(duì)有益的微生物。

營(yíng)養(yǎng)素、腸道菌群與疾?。阂蚬P(guān)系還是相關(guān)關(guān)系？

盡管有諸多基于模式生物開(kāi)展的機(jī)理研究機(jī)制和探索證明了腸道菌群對(duì)人類(lèi)疾病及健康的影響，然而大部分菌群與疾病的因果關(guān)系并沒(méi)有在人類(lèi)身上進(jìn)行過(guò)驗(yàn)證。同樣，關(guān)于營(yíng)養(yǎng)素與腸道菌群的研究也沒(méi)有源于人類(lèi)的充分證據(jù)，以往小樣本的人類(lèi)干預(yù)試驗(yàn)往往局限于益生菌及益生元領(lǐng)域，沒(méi)有很好的外推性。從證據(jù)等級(jí)的角度上看，基于人群的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和前瞻性隊(duì)列是最佳的研究方式，而這兩種方式的應(yīng)用在營(yíng)養(yǎng)素與菌群領(lǐng)域仍然相當(dāng)有限，也就是說(shuō)，目前的研究證據(jù)等級(jí)相對(duì)較低，絕大部分相關(guān)研究有待進(jìn)一步開(kāi)展。

因此，有關(guān)營(yíng)養(yǎng)素、腸道菌群與疾病的研究應(yīng)該遵循三步走策略：一是積累更多大樣本量的人群證據(jù)，比如利用橫斷面或病例對(duì)照的研究方式進(jìn)行觀(guān)察和探索；二是利用跟蹤隨訪(fǎng)的方式，研究飲食營(yíng)養(yǎng)的變化對(duì)腸道菌群的影響，以及腸道菌群隨著時(shí)間的變化與疾病的關(guān)系；三是利用隨機(jī)對(duì)照的方式，研究探索營(yíng)養(yǎng)素對(duì)腸道菌群和疾病的影響，或者基于人群隊(duì)列和孟德?tīng)栯S機(jī)化分析研究營(yíng)養(yǎng)素、腸道菌群和疾病三者之間的因果關(guān)系。

此外，當(dāng)前有關(guān)腸道菌群與健康以及營(yíng)養(yǎng)素與腸道菌群的研究絕大部分仍局限于腸道細(xì)菌范圍，而細(xì)菌僅僅是腸道菌群的一個(gè)組成部分，因此，可將腸道中的病毒、真菌與人類(lèi)健康作為未來(lái)的研究方向。比如真菌控生作用理論就提出了由真菌來(lái)調(diào)控腸道菌群和宿主生態(tài)的全新理論[7]。近年來(lái)，基于人群的關(guān)于腸道真菌組相應(yīng)的描述性工作正在慢慢展開(kāi)，關(guān)于腸道病毒組的越來(lái)越多的研究工作也在逐步開(kāi)展。期待這些方向能進(jìn)一步推動(dòng)營(yíng)養(yǎng)素、腸道菌群與疾病的研究發(fā)展，為營(yíng)養(yǎng)學(xué)及其相關(guān)領(lǐng)域研究提供新的思路。[1]Valdes A M， Walter J， Segal E， et al. Role of the gut microbiota in nutrition and health. British Medical Journal. 2018， 361： k2179.

[2]Riaz M S， Shi J， Mehwish H M， et al. Interaction between diet composition and gut microbiota and its impact on gastrointestinal tract health. Food Science and Human Wellness， 2017， 6（3）： 121-130.

[3]Wan Y， Wang F， Yuan J， et al. Eff ects of dietary fat on gut microbiota and faecal metabolites， and their relationship with cardiometabolic risk factors： a 6-month randomised controlled-feeding trial. Gut， 2019， 68（8）： 1417-1429.

[4]Miao Z， Lin J S， Mao Y， et al. Erythrocyte n-6 polyunsaturated fatty acids， gut microbiota， and incident type 2 diabetes： A prospective cohort study. Diabetes Care， 2020， 43（10）： 2435-2443.

[5]Li J， Hou Q， Zhang J， et al. Carbohydrate staple food modulates gut microbiota of mongolians in China. Front Microbiol， 2017， 8： 484.

[6]Yang Q， Liang Q， Balakrishnan B， et al. Role of dietary nutrients in the modulation of gut microbiota： A narrative review. Nutrients， 2020， 12（2）.

[7]Zheng J S， Wahlqvist M L. Regulobiosis： A regulatory and food system-sensitive role for fungal symbionts in human evolution and ecobiology. Asia Pacifi c Journal of Clinical Nutrition， 2020， 29（1）： 9-15.

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