李娜，陳三妹

中國肺癌死亡總?cè)藬?shù)占所有惡性腫瘤死亡人數(shù)的26.62%，其死亡率高的原因主要包括復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移是常見的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移部位[1]。晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的腦轉(zhuǎn)移率高達(dá)30%～64%，預(yù)后不良[2]。手術(shù)、化療、立體定向放療和靶向治療等雖也能改善患者臨床狀態(tài)，但因副作用、耐藥及腦脊液滲透率低等問題不能很好的控制疾病進(jìn)展和延長壽命[3]，因此亟待新的治療手段。

免疫治療是NSCLC的核心療法之一。以程序性死亡因子-1（programmed death-1，PD-1）/程序性死 亡 因 子 配 體-1（programmed death ligand 1，PD-L1）免疫檢查點(diǎn)抑制劑（checkpoint inhibitor,ICI）為代表的單一免疫療法或聯(lián)合免疫療法能顯著改善晚期NSCLC患者的預(yù)后。對于PD-L1≥50%，無EGFR或ALK突變的晚期NSCLC患者，美國臨床腫瘤學(xué)會和國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)均建議將Pembrolizumab單藥或聯(lián)合化療作為一線治療的首選[4]，也有研究證明ICI對腦轉(zhuǎn)移患者也安全有效[5]。本文著重總結(jié)PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床進(jìn)展。

1 PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的可能性

因?yàn)檠X屏障限制了藥物進(jìn)入腦組織，化療藥物在腦轉(zhuǎn)移患者中的活性較低[6]，如培美曲塞顱內(nèi)分布只有血漿分布的10%。將化療藥物聯(lián)用時(shí)能提高腦轉(zhuǎn)移患者反應(yīng)率至40%，但反應(yīng)時(shí)間短暫[7]。與鉑類雙藥化療相比，靶向藥TKI治療驅(qū)動基因陽性的NSCLC有更好的疾病控制率[8]，但是第1代EGFR-TKI由于腦脊液滲透率低不能很好的控制腦轉(zhuǎn)移[3]，第3代EGFR-TKI能較好地控制腦和腦膜轉(zhuǎn)移[9]，但也只能覆蓋具有靶向驅(qū)動突變的患者。單克隆抗體的分子量遠(yuǎn)大于化療藥和TKI，更難穿透血腦屏障，例如rituximab滲透率只有血漿的0.1%～0.7%[10]。因此，傳統(tǒng)靶向腫瘤細(xì)胞單克隆抗體的腦局部活性較低[11]。

新型ICI單克隆抗體徹底改變了腫瘤治療。雖然其腦脊液滲透率也非常低，如有報(bào)道其腦脊液和血漿比范圍為1∶52～1∶299[12]，但其作用評價(jià)參數(shù)并非其腦脊液的滲透率，而是激活的免疫細(xì)胞活性。在正常腦實(shí)質(zhì)中，有少量淋巴細(xì)胞存在于血管周圍的Virchow-Robin間隙，在特定病理?xiàng)l件下如癌癥，抗原特異性淋巴細(xì)胞可以廣泛浸潤中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS），且顱內(nèi)免疫細(xì)胞的激活可以不依賴與腦腫瘤細(xì)胞直接接觸。因?yàn)樵谟材X膜中也存在淋巴管，可能允許呈遞CNS抗原至外周淋巴系統(tǒng)，在更容易接近的顱外轉(zhuǎn)移灶中啟動免疫識別[13]，且先天的免疫物質(zhì)如腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-6和IL-1可與腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合削弱血腦屏障，便于顱外T細(xì)胞啟動與運(yùn)輸至CNS[14]，CD4+細(xì)胞還可以通過局部產(chǎn)生干擾素-γ促進(jìn)其他淋巴細(xì)胞的腦浸潤，淋巴細(xì)胞越多，其總生存期（overall survival，OS）越長[15]。此外，ICI的臨床獲益與PD-L1的表達(dá)量呈量-效關(guān)系[16]。有團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移患者與原發(fā)腫瘤PD-L1的表達(dá)水平一致性高達(dá)80%以上[17]，這些都可能是增強(qiáng)抗PD-1/PD-L1療效的機(jī)制。

2 PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的臨床進(jìn)展

2.1 ICI治療穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者

目前尚無PD-1/PD-L1抑制劑治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的前瞻性III期隨機(jī)對照研究，大部分相關(guān)數(shù)據(jù)來源于晚期NSCLC的大型III期隨機(jī)對照研究中的腦轉(zhuǎn)移亞組分析和真實(shí)世界的臨床研究數(shù)據(jù)，并且入組的是穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者。

一線治療臨床試驗(yàn)中，Keynote-024納入穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者28例（占總?cè)巳?.1%），總?cè)巳篜embrolizumab組的無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）和OS顯著優(yōu)于鉑類雙藥化療組，但在腦轉(zhuǎn)移患者亞組中，ICI治療患者的OS并未明顯高于化療患者[18]；Keynote-189試驗(yàn)招募了109例穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者（占總?cè)藬?shù)的17.5%），總?cè)巳篜embrolizumab聯(lián)合鉑類雙藥化療的PFS和OS明顯優(yōu)于鉑類雙藥化療組，腦轉(zhuǎn)移患者亞組的ICI聯(lián)合化療組患者的OS明顯優(yōu)于僅化療組[19]；其他臨床試驗(yàn)如CheckMate 026、CheckMate 227和Keynote-021也納入了腦轉(zhuǎn)移患者，但未報(bào)告其療效。

二線及以上治療的ICI實(shí)驗(yàn)也納入了腦轉(zhuǎn)移患者。例如OAK試驗(yàn)中有10%是腦轉(zhuǎn)移患者，接受Atezolizumab治療的患者OS明顯長于多西他賽治療的患者，全身不良反應(yīng)（adverse event，AE）在有無腦轉(zhuǎn)移患者中無差異，但CNS AE在有腦轉(zhuǎn)移患者組比無腦轉(zhuǎn)移患者組更常見，且有3%的腦轉(zhuǎn)移患者有3級治療相關(guān)的CNS AE[20]。CheckMate 017、057和063研究納入腦轉(zhuǎn)移患者數(shù)均偏少，對其腦轉(zhuǎn)移患者人群進(jìn)行合并分析后發(fā)現(xiàn)Nivolumab組較多西他賽組OS有獲益趨勢，33%的腦轉(zhuǎn)移患者無腦部進(jìn)展，但有55%有進(jìn)展，CNS AE均為1～2級[21]。

一項(xiàng)來自意大利真實(shí)世界的擴(kuò)展訪問計(jì)劃納入了預(yù)先接受治療的1588例晚期NSCLC，包括409例腦轉(zhuǎn)移患者，有276例接受了Nivolumab治療。24個(gè)月后，總體腦轉(zhuǎn)移患者的OS為8.6個(gè)月，1年OS率為43%，接受免疫治療組OS為16.2個(gè)月，1年OS率為62%[22]。

以上結(jié)果顯示，ICI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者療效可觀并安全，但由于納入的腦轉(zhuǎn)移患者人數(shù)有限，納入標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格，尚無法反映NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者整體人群ICI的療效。

2.2 ICI治療活動性腦轉(zhuǎn)移患者

盡管腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高，但活動性腦轉(zhuǎn)移（未經(jīng)治療或先前局部治療后進(jìn)展）患者通常被排除在上述ICI NSCLC臨床試驗(yàn)之外，是因?yàn)樵陂_始全身治療前，通常需要對這部分患者提前用類固醇控制腦轉(zhuǎn)移患者癥狀，這可能會影響ICI治療療效，或者加重CNS假性進(jìn)展[23]影響ICI療效觀察；此外，這部分患者局部治療例如全腦放射治療（whole brain radiation，WBRT）或立體定向放療（stereotactic radiotherapy，SRT）后，因?yàn)槿狈B內(nèi)放療與ICI結(jié)合的安全性證據(jù)則未對其進(jìn)行ICI治療。

2016年，有一篇回顧性研究評價(jià)了5例Nivolumab治療新發(fā)或新進(jìn)展的NSCLC伴活動性腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，所有患者無預(yù)先皮質(zhì)類固醇治療或者局部治療[24]。結(jié)果觀察到了完整緩解和部分緩解2種顱內(nèi)反應(yīng)，1例病情穩(wěn)定了10周，2例在治療24周和28周后出現(xiàn)了CNS進(jìn)展，與全身進(jìn)展一致。未觀察到3級以上AE，提示Nivolumab在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中可能具有良好的療效及安全性。同年，一項(xiàng)最具有說服力的II臨床試驗(yàn)（NCT02085070）評價(jià)了Pembrolizumab單藥在未經(jīng)治療的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者中的療效和安全性[25]。研究招募了18例PD-L1陽性NSCLC患者，均至少有1個(gè)直徑5～20 mm的未經(jīng)治療或進(jìn)展的腦轉(zhuǎn)移病灶。其中6例獲得了持久的顱內(nèi)反應(yīng)，全身應(yīng)答率（response rate，RR）達(dá)33%，只有1例在顱外病變有效時(shí)出現(xiàn)CNS進(jìn)展，神經(jīng)系統(tǒng)AE均低于2級，極大支持全身免疫治療可能對活動性腦轉(zhuǎn)移患者起作用。2018年，另有一項(xiàng)II臨床試驗(yàn)（NCY02085070）評估Pembrolizumab治療既往接受過治療的NSCLC活動性腦轉(zhuǎn)移患者的療效和安全性，包括34例PD-L1陽性和5例PD-L1陰性患者，顱內(nèi)病變直徑5～20 mm[26]。34例陽性患者有10例有顱內(nèi)反應(yīng)，PFS為10.7個(gè)月，RR為29.4%；所有陽性患者中位OS為8.9個(gè)月，31%患者存活超過2年；5例陰性患者未觀察到顱內(nèi)反應(yīng)，其中2例存活超過1年，治療耐受性良好，且無治療相關(guān)CNS AE>1級。這提示Pembrolizumab治療NSCLC腦活動性轉(zhuǎn)移療效較好且安全。但以上都不包括＞20 mm腦轉(zhuǎn)移患者，且沒有進(jìn)行局部預(yù)防性治療。在PD-1/PD-L1單克隆抗體被批準(zhǔn)用于晚期NSCLC二線治療后，有許多真實(shí)世界的數(shù)據(jù)也證實(shí)了ICI對活動性腦轉(zhuǎn)移患者顯示出不同的活性[26-28]。

2019年，一項(xiàng)研究納入了1025例晚期NSCLC患者，其中包括255例腦轉(zhuǎn)移患者，39.2%為活動性腦轉(zhuǎn)移患者，14.3%有CNS癥狀，27.4%接受過類固醇的治療，中位隨訪時(shí)間15.8個(gè)月[29]。結(jié)果顯示，有腦轉(zhuǎn)移患者與無腦轉(zhuǎn)移患者的全身客觀緩解率（objective response rate，ORR）相似，分別為20.6%和22.7%，活動性腦轉(zhuǎn)移患者顱內(nèi)ORR達(dá)27.3%。活動性腦轉(zhuǎn)移患者比穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者更容易發(fā)生顱內(nèi)進(jìn)展，腦轉(zhuǎn)移患者亞組多變量分析中，皮質(zhì)醇的使用與較差OS相關(guān)，穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者與較好的OS相關(guān)。結(jié)果提示，ICI治療的NSCLC中有無腦轉(zhuǎn)移與較差的生存期不相關(guān)，ICI在腦轉(zhuǎn)移患者中也顯示了可觀的療效，但穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者比活動性腦轉(zhuǎn)移患者的患者效果更好。

2.3 ICI聯(lián)合放療

常規(guī)放療除具有細(xì)胞毒性作用外，可通過誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡或破壞免疫抑制腫瘤微環(huán)境來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，甚至還可以將非免疫原性腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為免疫原性微環(huán)境，增強(qiáng)免疫治療的活性[30]。ICI的反應(yīng)通常發(fā)生在治療開始的3～4個(gè)月，然而不能讓有癥狀的腦轉(zhuǎn)移患者任其發(fā)展，因此需要ICI結(jié)合放療使用[31]。

關(guān)于ICI與放療治療腦轉(zhuǎn)移患者安全性和可行性數(shù)據(jù)較少。在I期Keynote-001試驗(yàn)中，與未接受放療的患者相比，在Pembrolizumab治療前接受任何放療（顱外或顱外）的患者預(yù)后更好[32]。有研究回顧性納入NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者17例，在抗PD-I/PD-L1治療之前、期間和之后進(jìn)行SRT[33]，單因素分析顯示，ICI同步SRT較ICI之前進(jìn)行SRT明顯延長了患者的OS，且未發(fā)現(xiàn)CNS AE。另一回顧性研究納入了接受SRT的非活動性腦轉(zhuǎn)移患者260例，其中181例僅接受了SRT，28例接受了同步治療（接受SRT的2周內(nèi)使用ICI），51名接受非同步治療[34]。結(jié)果顯示，同步治療與免疫相關(guān)AE和CNS毒性不相關(guān)，僅接受SRT、接受非同步治療和同步治療的12個(gè)月的局部PFS分別為82%、88%和79%，中位OS分別為12.9、14.5和24.7個(gè)月，多因素分析顯示，同步治療OS比僅SRT和非同步治療明顯提升，且同步治療未與免疫相關(guān)AE或急性神經(jīng)毒性AE，3%患者出現(xiàn)了放射性腦壞死，但在不同組之間無顯著差異。最近發(fā)表的回顧性研究包括了163例NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者[35]。但該研究未報(bào)告療效，只有安全性數(shù)據(jù)，各等級AE發(fā)生率無顯著差異。但也有回顧性報(bào)告提示，ICI會加重放射性腦壞死[36]。因此，ICI聯(lián)合放療還是需要警惕放射性腦壞死的發(fā)生。

3 討論

有關(guān)ICI治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移的證據(jù)十分有限，缺乏前瞻性隨機(jī)研究的數(shù)據(jù)。根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，ICI對活動性和穩(wěn)定性腦轉(zhuǎn)移患者有較好療效，與局部放療聯(lián)合也能較好的改善OS。