楊光忠 高文 王國蓉 李燕郴 吳垠 劉愛軍 冷蕓 陳文明

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是一種常見的漿細胞性惡性腫瘤，約占所有血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%。隨著越來越多新藥的開發(fā)及應用，MM患者的中位總生存期顯著延長，但是對于適合自體外周血干細胞移植（autologous peripheral blood stem cell transplantation，APBSCT）的MM患者，APBSCT仍是標準的治療手段［1］。然而，如果患者CD34+干細胞較少，將面臨干細胞移植延遲甚至移植失敗的風險。而血小板延遲植入或植入失敗可能導致出血風險更高、住院天數(shù)更多，醫(yī)療費用也將更高。因此，多項臨床指南建議APBSCT患者應采集足夠的造血干細胞［CD34+干細胞數(shù)≥2.0×106/kg（患者體重）］，以確保干細胞順利植入［2-4］。而實際上，大約有20%適合移植的患者由于CD34+干細胞較少而無法接受APBSCT。目前CXCR4抑制劑Plerixafor已被批準聯(lián)合粒細胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）用于非霍奇金淋巴瘤和MM中的造血干細胞動員［5］。但由于成本高昂，大部分患者無法接受?，F(xiàn)有研究顯示，重組人血小板生成素（recombinant human throm-bopoietin，rhTPO）可以刺激骨髓巨核細胞集落形成與細胞分裂［6］。臨床研究證實，rhTPO聯(lián)合化療或G-CSF可以提高動員外周血干細胞的功效［7-9］。rhTPO也可以有效治療異基因干細胞移植后的血小板減少癥［10］。一項前瞻性隨機對照試驗表明，rhTPO可以促進單倍體造血干細胞移植后的血小板植入［11］。其他研究也報道了類似結果［12-13］。但是，目前尚無研究證實rhTPO在MM患者APBSCT中的價值。本研究嘗試將rhTPO應用于CD34+干細胞較少的MM患者APBSCT中，以探索rhTPO在促進造血重建中的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 研究對象

以2010年1月至2019年12月于本中心接受APBSCT治療的MM患者為研究對象。所有患者均符合2014國際骨髓瘤工作組（IMWG）多發(fā)性骨髓瘤的診斷標準［14］，符合自體移植條件，同時存在干細胞動員不良，即動員采集的CD34+干細胞數(shù)目低于2.0×106/kg（患者體重）。本研究為回顧性非隨機對照臨床研究，經(jīng)首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會審批通過（2021-科-39）。

1.2 分組及治療方法

所有患者完成誘導治療且排除移植禁忌后，應用美法侖大劑量（200 mg/m2）預處理，預處理后第2天回輸自體造血干細胞。干細胞回輸后，每天監(jiān)測血常規(guī)；如果外周血白細胞數(shù)目低于2×109/L，每天應用G-CSF 5 μg/kg皮下注射，直至中性粒細胞數(shù)目超過0.5×109/L。本中心前期研究發(fā)現(xiàn)rhTPO可提高動員外周血干細胞療效［8］，因此后續(xù)將rhTPO應用于APBSCT中，當血小板計數(shù)低于75×109/L時，每天皮下注射固定劑量的rhTPO（15 000 U），直至血小板計數(shù)超過20×109/L。根據(jù)APBSCT期間應用造血生長因子的不同，將患者分為G-CSF組和G-CSF+rhTPO組。

1.3 評價指標及評估標準

收集患者年齡、性別、免疫球蛋白亞型、臨床分期（包括ISS分期、RISS分期）、誘導治療方案、誘導治療后的臨床療效等資料。主要觀察指標為APBSCT期間的血小板植入時間、中性粒細胞植入時間、血小板輸注數(shù)量、不良反應。移植過程中，外周血中性粒細胞計數(shù)>0.5×109/L（連續(xù)檢測2次），則視為粒細胞植入成功；外周血血小板計數(shù)>20×109/L（連續(xù)檢測2次），視為血小板植入成功。

誘導治療后的臨床療效按照2016 IMWG標準［15］評估，分為嚴格意義的完全緩解（sCR）、完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、微小緩解（MR）、疾病穩(wěn)定（SD）、疾病進展（PD）。不良反應按照CTCAE 5.0標準評估，分為1～5級。其中，需要口服抗生素治療的感染為2級，需要靜脈注射抗生素治療的感染為3級，危及生命、需要緊急治療的感染為4級，導致患者死亡的感染為5級。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（±s）以及范圍描述，同時計算95%置信區(qū)間（CI）；計量資料均數(shù)比較采用獨立樣本的t檢驗，分類資料組間比較采用χ2檢驗。以雙側P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征

本研究共納入92例患者，其中G-CSF組39例，G-CSF+rhTPO組53例。兩組患者年齡、性別、免疫球蛋白亞型、ISS分期、RISS分期和誘導治療后的臨床療效等差異無統(tǒng)計學意義（均P>0.05），但誘導治療方案分布差異有統(tǒng)計學意義（P<0.001），見表1。

2.2 兩組CD34+干細胞數(shù)量比較

92例患者的平均CD34+干細胞數(shù)量為（1.48±0.35）×106/kg（范圍：0.60×106/kg～1.99×106/kg）。G-CSF組和G-CSF+rhTPO組患者的平均CD34+干細胞數(shù)量比較差異無統(tǒng)計學意義（P=0.149），見表2。

2.3 兩組干細胞植入時間比較

G-CSF+rhTPO組中性粒細胞植入的平均時間較G-CSF 組縮短［（11.21±1.03）dvs（12.13±1.47）d，P=0.001］，血小板植入速度也較G-CSF組快［（12.66±2.35）dvs（15.36±5.79）d，P=0.008］，見表3。

2.4 血小板輸注量和感染發(fā)生率比較

G-CSF組平均血小板輸注治療量高于G-CSF+rhTPO組［（2.46±1.82）個治療量vs（1.79±0.77）個治療量，P=0.036］，見表4。G-CSF+rhTPO組患者總體感染率和3～4級感染率均低于G-CSF組（34.0%vs41.0%，P=0.041；5.7%vs23.1%，P=0.001）。但兩組在消化道反應、電解質紊亂等其他不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

目前對于適宜進行APBSCT的MM患者，APBSCT仍然是標準的治療方法?；A狀況優(yōu)良的高齡MM患者也有機會進行APBSCT［16］。既往在本中心接受APBSCT治療的MM患者中，診斷時年齡最大為67歲。越來越多研究也證實，大多數(shù)患者無論是標準風險還是高風險，都可以通過APBSCT獲得更長的生存期。多項指南［2-4］建議，單次APBSCT的最低CD34+干細胞數(shù)量為2.0×106/kg，最佳數(shù)量為5.0×106/kg。已有研究報道，在APBSCT期間，如果CD34+干細胞數(shù)量較少，患者將面臨骨髓造血重建延遲甚至植入失敗的風險，也需要輸注更多血小板和抗生素，同時延長患者的住院時間［17］。在本研究中，G-CSF+rhTPO組患者在APBSCT期間接受固定劑量的rhTPO，不僅沒有因為干細胞不足而出現(xiàn)植入延遲或植入失敗，而且這部分患者相對于單用G-CSF患者骨髓造血重建時間更短。此外，令人興奮的是，加用rhTPO還能加速中性粒細胞的植入。這說明，rhTPO不僅能夠促進血小板植入，也可能通過作用于早期階段的造血干細胞，加速粒細胞植入。已有研究表明，rhTPO全程作用于骨髓造血，可以促進骨髓造血重建［6］。

在臨床中，當外周血中的血小板水平低于10×109/L時，患者可能有自發(fā)性出血風險，必須及時輸注血小板，降低患者出血風險。本研究發(fā)現(xiàn)，在APBSCT期間，CD34+干細胞數(shù)量較低的MM患者使用rhTPO還可以減少血小板輸注治療量，縮短血小板重度減少的持續(xù)時間，從而降低了出血風險；G-CSF+rhTPO組患者嚴重感染率也較低，這可能與患者持續(xù)粒細胞缺乏時間較短、粒細胞植入較快相關。以上現(xiàn)象進一步證實了APBSCT期間使用rhTPO促進了更快的造血重建。既往已有研究顯示，TPO受體激動劑Romiplostim有助于2例MM患者成功完成APBSCT但無需輸血［18］。由此推測，rhTPO或TPO激動劑聯(lián)合使用有可能實現(xiàn)APBSCT“無需輸注成分血”，這一方面值得深入研究。同時，本研究尚未發(fā)現(xiàn)與rhTPO相關的致命不良反應，除血小板輸注和感染外，兩組在消化道反應、電解質紊亂等方面均無明顯差異。目前也有研究［19］報道，rhTPO能夠有效治療妊娠期免疫性血小板減少癥，不良反應較小，患者耐受性較好，且未發(fā)現(xiàn)嚴重致畸毒性。這項研究也進一步證明了rhTPO的臨床安全性。但值得注意的是，本研究中由于兩組患者的誘導方案存在顯著差異，直接影響了患者的生存結果，因此尚無法判斷rhTPO對患者預后的影響，長期療效仍有待后續(xù)進一步研究。

本研究結果顯示，對于CD34+干細胞較少的MM患者，在APBSCT期間接受固定劑量的rhTPO可有效促進干細胞植入，加速造血重建，降低血小板輸注量，同時減少出血和感染風險。由此可見，rhTPO有望用于治療干細胞移植中出現(xiàn)植入延遲或植入失敗的患者［10-12，20］。但是本研究所納入病例并非隨機入組，且臨床數(shù)據(jù)均來自單中心，可能存在選擇偏倚，鑒于此，未來仍需開展多中心、隨機對照的前瞻性臨床研究證實rhTPO在APBSCT期間的療效。