周鈺皓 劉輝國(guó)

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)呼吸疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,武漢430030

OSAHS是睡眠狀態(tài)下由于上氣道塌陷引起的間歇性低氧血癥伴高碳酸血癥以及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂,進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征。COPD 是以持續(xù)氣流受限為主要特征的疾病,與氣道和肺組織對(duì)香煙煙霧等有害氣體或有害顆粒的異常慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。當(dāng)OSAHS與COPD 并存時(shí),被稱為重疊綜合征 (OSAHSCOPD overlap syndrome,OCOS)。目前越來(lái)越多的證據(jù)提示,兩者共存于同一機(jī)體并非機(jī)會(huì)性,其中存在復(fù)雜的病理生理學(xué)聯(lián)系。因此,本文將對(duì)OSAHS與COPD 之間相互影響及可能的機(jī)制作一綜述。

1 流行病學(xué)

OSAHS與COPD 均是臨床常見的呼吸系統(tǒng)疾病。一項(xiàng)納入24項(xiàng)臨床病例的系統(tǒng)性回顧研究顯示,普通人群中睡眠呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)≥5次/h的比例為9%～37%[1]。值得注意的是,與歐洲人相比,中國(guó)人OSAHS 的患病率更高,疾病嚴(yán)重程度也更高[2]。一項(xiàng)納入5萬(wàn)余人的大型全國(guó)性的人群橫斷面研究顯示,我國(guó)20歲以上COPD 的患病率約為8.6%[3]。預(yù)計(jì)到2030年,COPD 將成為全球第三大死因[4]。

OCOS同時(shí)具有COPD 和OSAHS的臨床特征。相比于單純的COPD 或OSAHS,OCOS具有更嚴(yán)重的夜間低氧血癥,且伴隨著更高的心血管疾病患病率和全因死亡率[5]。有研究表明,合并OSAHS 的COPD 患者每年COPD 急性加重次數(shù)增加,生活質(zhì)量更差,住院風(fēng)險(xiǎn)和死亡風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)增加[6-7]。以往的研究數(shù)據(jù)顯示,成年人中OCOS的患病率約為1%[8]。一項(xiàng)基于44個(gè)受試者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn),在排除了性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù) (body mass index,BMI)、頸圍、吸煙等混雜因素后,OSAHS在中、重度COPD 患者中的患病率高達(dá)65.9%[9]。在Schreiber等[10]發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究中,納入 “住院肺康復(fù)計(jì)劃”的422例COPD 患者中AHI≥15 次/h的比例為45%。另外,Shawon 等[11]通過(guò)系統(tǒng)性回顧發(fā)現(xiàn),雖然OCOS在總?cè)巳褐胁怀Ｒ?但是其在COPD 或OSAHS中都具有較高的發(fā)病率 (分別為7.6%～55.7%和2.9%～65.9%)。這些研究提示,COPD 與OSAHS的共存并非偶然,其中很可能存在病理生理方面的交互作用。

盡管目前已有關(guān)于OCOS的流行病學(xué)的相關(guān)研究和報(bào)道,但是各研究之間對(duì)疾病尤其是OSAHS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有統(tǒng)一,缺乏大樣本的研究和前瞻性研究,研究的人群特征和方法學(xué)等也不盡相同,導(dǎo)致OCOS的患病率在各研究之間存在較大差異。因此,關(guān)于OCOS流行病學(xué)特點(diǎn)的研究需要進(jìn)一步開展和優(yōu)化。

2 OCOS患者夜間低氧的病理生理特點(diǎn)

COPD、OSAHS和OCOS之間氧飽和度降低的模式不同。在COPD 患者睡眠期間,存在持續(xù)性氧飽和度降低[12]。在OSAHS患者前后的呼吸暫停之間,間歇性低氧飽和度通?；謴?fù)至接近正常氧飽和水平。而OCOS患者存在兩種疾病低氧病理生理過(guò)程的重疊,其睡眠期間也發(fā)生間歇性氧飽和度降低,但是是在低氧飽和度基線上發(fā)生的,由于起始基線低,OCOS患者低氧飽和度相對(duì)前兩者更為明顯,形成了OCOS獨(dú)特的病理生理特點(diǎn)[13]。

3 COPD對(duì)OSAHS的作用

3·1 COPD 患者肺過(guò)度充氣對(duì)OSAHS的雙向作用 一方面,COPD 患者肺過(guò)度充氣可能減輕OSAHS的嚴(yán)重程度。Van de Graaff[14]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,胸腔運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的張力和牽引力可通過(guò) “尾側(cè)牽拉”作用開放上氣道。有研究證實(shí),呼氣末肺容積的增加也通過(guò)作用于氣管的 “尾側(cè)牽拉”促進(jìn)上氣道的開放,減小氣道阻力,這可能是COPD 對(duì)OSAHS的保護(hù)機(jī)制[15]。一項(xiàng)針對(duì)19位正常受試者的研究發(fā)現(xiàn),肺容積對(duì)正常個(gè)體的咽腔通暢程度有重要影響。在非快眼動(dòng)睡眠 (non rapid eye movement,NREM)中,研究人員通過(guò)體外設(shè)備調(diào)節(jié)受試者胸外壓以減少呼氣末肺容積,發(fā)現(xiàn)雖然頦舌肌活動(dòng)增強(qiáng),但上氣道仍然更易塌陷,這可能是因?yàn)榉稳莘e減少導(dǎo)致了上氣道解剖改變 (內(nèi)徑變小)、促使咽腔塌陷的氣道表面張力增加以及胸腔對(duì)上氣道的牽引力減小[16]。一項(xiàng)對(duì) “COPD 遺傳流行病學(xué)項(xiàng)目”納入的51 位吸煙者的研究發(fā)現(xiàn),其中AHI>5 次/h 的OSAHS患者經(jīng)過(guò)胸部CT 掃描顯示的肺氣腫百分比和氣體陷閉的百分比與AHI均呈負(fù)相關(guān) (r=-0.43、-0.49,P 值均<0.05)[17]。

另一方面,也有研究發(fā)現(xiàn)COPD 患者過(guò)多的殘氣量可能促進(jìn)OSAHS 的發(fā)生、發(fā)展。最新的一項(xiàng)納入10 例OCOS患者的橫斷面研究結(jié)果顯示,反映氣體陷閉的指標(biāo)(殘氣量和殘氣量/肺總量)與覺醒閾值呈負(fù)相關(guān) (r2=0.48、0.53,P 值均<0.05)[18]。而低的覺醒閾會(huì)破壞睡眠連續(xù)性,導(dǎo)致睡眠期間上氣道肌肉募集不足,不利于OSAHS患者呼吸氣流的恢復(fù),在COPD 患者的OSAHS發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵的促進(jìn)作用[18-19]。這項(xiàng)研究還發(fā)現(xiàn),COPD 患者較高的環(huán)路增益也在一定程度上促進(jìn)了低覺醒閾的發(fā)生。環(huán)路增益是一個(gè)工程學(xué)術(shù)語(yǔ),用以描述負(fù)反饋回路控制的系統(tǒng) (如機(jī)械、電氣、生理等)的穩(wěn)定性。在呼吸生理中,環(huán)路增益表示控制呼吸的負(fù)反饋回路的增益或敏感度,是糾正性反應(yīng) (如呼吸過(guò)度)與干擾 (如呼吸暫停)的比率[20]。作為OSAHS的重要表型之一,環(huán)路增益與呼吸控制不穩(wěn)定密切相關(guān),在OSAHS非解剖學(xué)發(fā)病機(jī)制中扮演著重要角色[19-20]。另外有研究表明,由于肺氣腫患者肺生理死腔增加,通氣/血流比例降低,引起低氧血癥的發(fā)生,導(dǎo)致中樞和外周化學(xué)感受器興奮性增加,繼而加強(qiáng)了環(huán)路增益[21],這也為COPD 患者由于肺過(guò)度充氣加重OSAHS提供了依據(jù)。

3·2 COPD 通過(guò)影響快眼動(dòng)睡眠 (rapid eye movement,REM)對(duì)OSAHS產(chǎn)生保護(hù)作用 在整個(gè)睡眠過(guò)程中,相比于NREM,OSAHS患者發(fā)生在REM 時(shí)相的呼吸暫停更為常見[22]。并且對(duì)于OSAHS患者而言,相比于NREM,REM 對(duì)其心血管疾病并發(fā)癥的影響更為顯著。來(lái)自威斯康辛州的睡眠隊(duì)列研究證實(shí),發(fā)生在NREM 的AHI并不是高血壓的顯著預(yù)測(cè)因子,而發(fā)生在REM 的AHI水平越高,患高血壓的風(fēng)險(xiǎn)越大[23]。McSharry等[24]發(fā)表的一項(xiàng)回顧性研究顯示,相比于正常人,COPD 患者睡眠效率下降,其睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生變化,REM 時(shí)間所占比例減少。也有研究表明,OCOS患者的肺氣腫和氣體陷閉程度不影響發(fā)生在NREM 的AHI,而與發(fā)生在REM 的AHI呈負(fù)相關(guān) (r=-0.43、-0.39,P 值均<0.05)[17]。因此從睡眠結(jié)構(gòu)方面考慮,COPD 對(duì)OSAHS有一定的保護(hù)作用。

3·3 COPD 在其他方面對(duì)OSAHS的影響 COPD 可導(dǎo)致患者出現(xiàn)全身骨骼肌功能障礙,包括呼吸和非呼吸相關(guān)肌群損害[25],當(dāng)累及上氣道擴(kuò)張肌時(shí),可能加重OSAHS的嚴(yán)重程度。此外,COPD 的不同表型影響OSAHS的發(fā)生。一般來(lái)說(shuō),COPD 具有兩種不同表型——肺氣腫型和慢性支氣管炎型,前者的BMI一般較低,加上肺過(guò)度充氣對(duì)降低睡眠期間上氣道臨界閉合壓的保護(hù)作用[15],不利于OSAHS的發(fā)生。相反,由于后者更容易發(fā)生肺源性心臟病,導(dǎo)致全身外周液體潴留,當(dāng)人體由白天的站立位轉(zhuǎn)為夜間的平臥位時(shí),液體重新分布,特別是頸部組織液體積聚,導(dǎo)致組織間壓力增加,上呼吸道塌陷,因而容易誘發(fā)或加重OSAHS[26]。

4 OSAHS對(duì)COPD的作用

4·1 OSAHS對(duì)COPD 的促進(jìn)作用 OSAHS可能通過(guò)加重肺部炎癥導(dǎo)致COPD 急性加重。武漢大學(xué)人民醫(yī)院的一項(xiàng)臨床隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),OCOS患者的肺泡灌洗液中的中性粒細(xì)胞百分比、腫瘤壞死因子α和IL-8 水平高于單純的COPD 患者[27]。Philippe等[28]開展的一項(xiàng)基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn),在間歇性缺氧條件下,人氣道上皮細(xì)胞和氣道平滑肌細(xì)胞分泌IL-8和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平均高于正常氧氣供應(yīng)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (P 值均<0.05)。另外,da Rosa等[29]在小鼠間歇性缺氧模型中觀察到肺組織中核因子κB信號(hào)通路的激活以及相關(guān)炎癥細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子α的表達(dá)升高,內(nèi)源性超氧化物歧化酶活性降低。這些研究提示,間歇性缺氧可誘導(dǎo)氣道細(xì)胞產(chǎn)生炎癥反應(yīng)。也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),相比于對(duì)照組,間歇性缺氧使小鼠肺組織自由基釋放增多,CD68+肺巨噬細(xì)胞百分比增加,彈性蛋白酶表達(dá)增加,彈性蛋白降解產(chǎn)物增多,提示間歇性缺氧可能通過(guò)氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及促進(jìn)蛋白酶/非蛋白酶的失衡導(dǎo)致肺組織損傷[30]。以上研究提示,OSAHS可能通過(guò)間歇性缺氧引發(fā)氣道炎癥,從而加重原有的肺部基礎(chǔ)疾病如COPD,但是,未來(lái)需要開展更多關(guān)于OCOS的基礎(chǔ)及臨床研究以提供更有力的證據(jù)。

4·2 OSAHS對(duì)COPD 的保護(hù)作用 OSAHS可能通過(guò)增加上氣道阻力加強(qiáng)COPD 患者的呼吸驅(qū)動(dòng),在一定程度上減輕COPD 導(dǎo)致的血氧飽和度下降。臨床研究發(fā)現(xiàn),COPD 患者睡眠相關(guān)的低通氣是由于呼吸相關(guān)的神經(jīng)驅(qū)動(dòng)減弱[31]。在一項(xiàng)臨床橫斷面研究中,對(duì)正常受試者、只患有COPD 的受試者、只患有OSAHS的受試者和患OCOS的受試者的膈肌肌電 (反映呼吸相關(guān)的神經(jīng)驅(qū)動(dòng))、潮氣量分別進(jìn)行了檢測(cè),并計(jì)算潮氣量與膈肌肌電的比值 (反映上氣道阻力),結(jié)果顯示,在由覺醒到入睡過(guò)程中,正常人膈肌肌電活動(dòng)無(wú)明顯變化,只患有COPD 患者的膈肌肌電活動(dòng)明顯減弱,只患有OSAHS患者的膈肌肌電活動(dòng)加強(qiáng),而OCOS患者的膈肌肌電活動(dòng)無(wú)明顯變化。這提示,合并OSAHS對(duì)COPD 患者睡眠中減弱的呼吸驅(qū)動(dòng)產(chǎn)生了一定的代償作用[32]。因此,當(dāng)嚴(yán)重的COPD 合并輕、中度OSAHS時(shí),睡眠期間增加的上氣道阻力可能使COPD 導(dǎo)致的呼吸驅(qū)動(dòng)減弱得到一定程度的逆轉(zhuǎn),從而防止夜間通氣量進(jìn)一步下降。

5 COPD患者OSAHS的臨床篩查

Soler等[33]在美國(guó)一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)2 年的 “肺康復(fù)計(jì)劃”的前瞻性隊(duì)列研究中調(diào)查了44例中、重度COPD 患者,他們發(fā)現(xiàn),中、重度COPD 患者與普通群體OSAHS的預(yù)測(cè)因子不同。男性、高齡、較大的頸圍等OSAHS的傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素與中、重度COPD 患者中OSAHS的發(fā)生無(wú)明顯關(guān)聯(lián),而BMI≥25 kg/m2(OR =3.94,P =0.04)和心血管疾病的確診 (OR =5.06,P =0.03)與OSAHS 呈顯著相關(guān),并且以這兩項(xiàng)評(píng)分指標(biāo)組成的COPD-OSAHS篩查問(wèn)卷的敏感度為92.0%,特異度為83.0%。但是,由于樣本量偏小以及對(duì)納入的患者可能存在的選擇偏倚等,需要未來(lái)更大規(guī)模、更完善的臨床設(shè)計(jì)予以驗(yàn)證。另外的一項(xiàng)納入177例COPD 患者的橫斷面研究顯示,除了BMI之外,吸煙史也與AHI呈正相關(guān),兩者都可能是COPD 患者合并OSAHS的預(yù)測(cè)因子[34]。另一方面,Epworth 嗜睡量表、柏林問(wèn)卷、STOP-BANG 問(wèn)卷等雖然在臨床篩查單純OSAHS患者中發(fā)揮著重要的作用,但相關(guān)研究表明,在COPD患者中,這三項(xiàng)問(wèn)卷并不能有效篩查出OSAHS[33,35]。最近的一項(xiàng)納入36 例COPD 患者的臨床研究發(fā)現(xiàn),在多導(dǎo)睡眠圖診斷的AHI分別≥5 次/h、≥15次/h、≥30次/h的患者中,采用新型家庭睡眠呼吸暫停診斷設(shè)備 “Watchpat”檢測(cè)的敏感度分別為95.8%、92.3%、88.9%,特異度分別為55.6%、65.0%、95.8%,在未來(lái)有望成為COPD 患者篩查OSAHS的便捷、準(zhǔn)確的工具[36]。但是,由于樣本量的限制以及沒(méi)有納入重度COPD患者,需要未來(lái)開展更完善的臨床研究以提供更有力的證據(jù)。因此,目前關(guān)于COPD 患者OSAHS的篩查尚缺乏足夠證據(jù)支持的高敏感度、高特異度的檢測(cè)手段。

6 治療

目前,關(guān)于OCOS 的治療尚無(wú)臨床指南可循,在COPD 治療基礎(chǔ)上合理使用無(wú)創(chuàng)氣道正壓通氣是目前的主要治療策略[37-38]。目前沒(méi)有證據(jù)證實(shí)OCOS患者需要減輕體質(zhì)量。雖然體質(zhì)量是OSAHS的危險(xiǎn)因素之一,OSAHS患者通常應(yīng)把減輕體質(zhì)量作為重要的輔助治療手段之一,但是COPD 作為一種消耗性疾病,常伴隨機(jī)體營(yíng)養(yǎng)不良的發(fā)生,且低BMI是COPD 進(jìn)展和導(dǎo)致死亡的重要危險(xiǎn)因素,因此OCOS 患者體質(zhì)量減輕可能會(huì)帶來(lái)不良臨床結(jié)局,而保持合適的體質(zhì)量可降低患者COPD 的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)及病死率[39-40]。

由于COPD 與OSAHS 之間復(fù)雜的交互作用以及OCOS獨(dú)特的病理生理特點(diǎn),作為OSAHS主流治療方法的持續(xù)氣道正壓通氣 (continuous positive airway pressure,CPAP)也并不總適用于同時(shí)合并COPD 的患者。對(duì)于以不同疾病為主導(dǎo)方的OCOS患者,臨床醫(yī)師應(yīng)該在無(wú)創(chuàng)通氣的具體選擇上予以區(qū)分:臨床特征以O(shè)SAHS 為主的OCOS患者,標(biāo)準(zhǔn)CPAP是首選方案,可設(shè)置為固定壓力模式或自動(dòng)壓力模式;當(dāng)COPD 為主導(dǎo)方時(shí),采用雙水平氣道正壓通氣 (bi-level positive airway pressure,BiPAP)形式的無(wú)創(chuàng)通氣可能更合適[41]。

臨床上,部分OCOS患者并不耐受CPAP,此時(shí)使用BiPAP替代CPAP 可能取得更好的臨床獲益。一項(xiàng)納入105例OSAHS患者的前瞻性兩中心研究顯示,在其中合并有COPD 的16 例患者中,因不耐受CPAP 而改為BiPAP治療的比例高達(dá)56%[42]。在一項(xiàng)納入84例OCOS患者的回顧性研究中,所有患者均使用CPAP 治療,其中19例因不耐受CPAP而改用BiPAP治療,結(jié)果普遍耐受良好且高碳酸血癥均得到了明顯改善[43]。此項(xiàng)研究還通過(guò)多變量分析發(fā)現(xiàn),日間的高碳酸血癥和夜間低氧血癥是OCOS患者CPAP治療早期失敗的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

由于OSAHS被證實(shí)是一種異質(zhì)性疾病,除了上氣道塌陷性之外,針對(duì)不同患者上氣道肌肉反應(yīng)性、環(huán)路增益及覺醒閾等其他特征的個(gè)性化治療將顯著降低AHI并改善日間嗜睡癥狀[19,44]。最近的一項(xiàng)橫斷面臨床研究在控制了年齡、性別和BMI等混雜因素后,將15 例OSAHS 患者與15例OCOS患者進(jìn)行配對(duì)研究,發(fā)現(xiàn)OCOS患者較差的肺功能 (殘氣量和殘氣量/肺總量)與上氣道反應(yīng)低下和呼吸控制不穩(wěn)定 (即環(huán)路增益加強(qiáng))顯著相關(guān)[45]。因此,詳細(xì)評(píng)估OCOS患者的肺功能在針對(duì)OSAHS不同特征的治療方面有積極作用。

此外,低劑量間歇性缺氧也可能作為OCOS的一種潛在的創(chuàng)新性的治療手段。低劑量的間歇性缺氧對(duì)呼吸和非呼吸的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)功能的恢復(fù)均有促進(jìn)作用,同時(shí)檢測(cè)不出相關(guān)病理改變[32]。這一過(guò)程使機(jī)體產(chǎn)生呼吸可塑性,即長(zhǎng)時(shí)程易化,頦舌肌和呼吸相關(guān)肌肉的神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng),有利于維持上氣道的穩(wěn)定[46]。因此,在OCOS患者中,低劑量間歇性缺氧可通過(guò)呼吸可塑性維持上氣道穩(wěn)定,從而使CPAP所需壓力降低,OCOS患者因此更易耐受,對(duì)CPAP的依從性提高,夜間使用CPAP的時(shí)間增加,從而有利于改善OCOS患者的預(yù)后[47]。另一方面,低劑量間歇性缺氧也可直接改善COPD 導(dǎo)致的睡眠中呼吸驅(qū)動(dòng)的減弱。未來(lái),低劑量間歇性缺氧可能成為可行、低成本而具有高治療收益的治療手段,但是有待于以后更多大樣本的隨機(jī)臨床試驗(yàn)的開展以驗(yàn)證其治療效果。

其他一些方法也為治療OCOS提供了新思路。如最近一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),在對(duì)誘發(fā)OCOS的大鼠模型移植骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞后,觀察到大鼠肺氣腫程度減輕,氧化應(yīng)激相關(guān)指標(biāo)減小,肺泡壁內(nèi)皮細(xì)胞凋亡減少[48]?？寡趸瘎┤?-羥基-2，2，6，6-四甲基哌啶也被證實(shí)對(duì)OCOS動(dòng)物模型循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及炎癥反應(yīng)有抑制作用[49]。

綜上所述,雖然目前對(duì)于OSAHS和COPD 相互影響的基礎(chǔ)及臨床研究取得了一些進(jìn)展,但尚未完全闡明其中復(fù)雜的交互作用。對(duì)COPD 和OSAHS的交互作用的進(jìn)一步研究將有助于OCOS患者的準(zhǔn)確篩查及個(gè)性化治療。低劑量間歇性缺氧、針對(duì)OSAHS不同病理生理特征的個(gè)性化治療等將為OCOS患者的治療提供新思路。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突