唐隨欣，金壽德，邢雁

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第四醫(yī)院呼吸內(nèi)科，哈爾濱 150001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)和支氣管哮喘(簡(jiǎn)稱哮喘)是臨床中最常見(jiàn)的兩種慢性呼吸系統(tǒng)疾病，均以慢性炎癥和氣道重塑為特征，但其炎癥模式和所累及的主要解剖部位不同，各自具備獨(dú)特的病理生理學(xué)特征[1]。臨床發(fā)現(xiàn)部分患者可同時(shí)出現(xiàn)上述兩種表型，2014年全球哮喘防治創(chuàng)議/COPD全球防治創(chuàng)議聯(lián)合指南將這類患者定義為哮喘-COPD重疊綜合征(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap syndrome,ACOS)[2]；2017年，COPD全球防治創(chuàng)議將ACOS更新命名為哮喘-COPD重疊(asthma-chronic obstructive pulmonary disease overlap，ACO)，并闡釋其作為哮喘與COPD并存的定義，避免將ACOS誤作為一個(gè)獨(dú)立的疾病[3]；在2019年的全球哮喘防治創(chuàng)議/COPD全球防治創(chuàng)議聯(lián)合報(bào)告中指出，ACO患者同時(shí)存在“哮喘”與“COPD”發(fā)病的臨床特點(diǎn)，其臨床特征為阻塞性通氣功能障礙不能完全恢復(fù)[4]。ACO的發(fā)病機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為其是嗜酸粒細(xì)胞增高的一種COPD表型。COPD患者一旦出現(xiàn)ACO表型，平滑肌痙攣、炎癥和氣道重塑均會(huì)加重，肺功能進(jìn)一步急劇下降，并出現(xiàn)頻發(fā)頑固性喘息[5]。目前雖然對(duì)此類患者的研究有限，但近年來(lái)臨床上確診ACO患者的數(shù)量逐漸增多。由于缺乏系統(tǒng)的診治方案，ACO患者遷延不愈，與單純哮喘或COPD患者相比，ACO患者日常生活質(zhì)量較差，病情惡化程度更高，臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜[1]?，F(xiàn)對(duì)ACO的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述，以尋求理想的治療策略，預(yù)防COPD進(jìn)展為ACO表型，同時(shí)指導(dǎo)ACO的治療。

1 ACO的診斷

1.1ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn) 目前尚缺乏統(tǒng)一的ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)，這也是ACO患者患病率差異較大的主要原因。一項(xiàng)初級(jí)保健醫(yī)師的全球調(diào)查顯示，近50%的診所或社區(qū)醫(yī)院缺乏對(duì)ACO精準(zhǔn)的辨識(shí)和診斷[6]，這是影響ACO臨床研究調(diào)查的主要因素之一。2012年西班牙專家共識(shí)提出的ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)為ACO診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善夯實(shí)了基礎(chǔ)，2016年圓桌會(huì)議上發(fā)表了ACOS的歐洲標(biāo)準(zhǔn)[7]，包括以下3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)：①持續(xù)氣流限制；②吸煙史或同等的室內(nèi)或室外空氣污染暴露；③既往史顯示40歲前患有哮喘疾病，或吸入支氣管擴(kuò)張劑后，第一秒用力呼氣容積改善值≥400 mL。3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)：①已確診的過(guò)敏性或變應(yīng)性鼻炎史；②至少有兩次支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，即吸入支氣管擴(kuò)張劑后第一秒用力呼氣容積改善值≥200 mL，改善率≥12%；③外周血中嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)≥300細(xì)胞/μL，同時(shí)符合所有三個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)和至少一個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)的患者考慮診斷為ACOS。

2018年日本“呼吸學(xué)會(huì)管理ACO指南”對(duì)于ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[8]，包括①年齡≥40歲并伴有呼吸道癥狀或既往有氣流受限病史(除外其他可能存在的疾病)，說(shuō)明患者可能患有ACO；②COPD或哮喘的特征應(yīng)通過(guò)歷史記錄和臨床研究加以證實(shí)，目前推薦的檢查方法有高分辨率CT、肺功能檢查、呼出氣一氧化氮的測(cè)量、外周血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)以及IgE水平的檢測(cè)。

目前，國(guó)際上對(duì)ACO的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未達(dá)成共識(shí)，由于COPD與哮喘無(wú)特征性生物標(biāo)志物或檢查方式，臨床上易造成早期ACO誤診或漏診，且該病的診治對(duì)臨床醫(yī)師的專業(yè)知識(shí)水平提出了更高的要求。因此，明確的生物標(biāo)志物或新的技術(shù)手段對(duì)提高ACO診斷的準(zhǔn)確率至關(guān)重要。

1.2ACO的輔助檢查

1.2.1胸部CT CT是呼吸病學(xué)最常見(jiàn)的輔助檢查手段之一，為哮喘和COPD患者的氣道影像學(xué)表現(xiàn)提供了更詳細(xì)、直觀的信息。一項(xiàng)臨床研究表明，在CT影像對(duì)比分析中，ACO患者較單純COPD患者氣道壁更厚和肺微血管密度更高等[9]。在三維CT分析中，與COPD患者相比，ACO患者的支氣管壁更厚，支氣管腔更狹小，肺氣腫程度更輕。而典型的哮喘患者通常不具備肺氣腫征象，CT檢查可無(wú)異常，影像學(xué)表現(xiàn)及生理病理形態(tài)上的差異可能有助于理解和區(qū)分ACO、單純COPD、典型哮喘[10]。這也表明CT密度測(cè)量可能從影像學(xué)方面區(qū)分ACO表型與單純COPD。

1.2.2肺功能檢查和呼吸阻抗評(píng)估 肺功能檢查是呼吸系統(tǒng)疾病的必要檢查之一，對(duì)于早期檢出肺、氣道病變等有重要的臨床價(jià)值，包括肺容積功能和肺通氣功能。肺活量測(cè)定是目前應(yīng)用最廣泛的生理功能檢測(cè)方法，根據(jù)肺活量的限制來(lái)診斷哮喘和COPD的嚴(yán)重程度[10]。Yamamura等[11]研究顯示，與單純COPD患者相比，ACO患者的第一秒用力呼氣容積/用力肺活量、呼氣流量峰值、最大呼氣中段流量、50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速、75%肺活量時(shí)的最大呼氣流速明顯降低；與單純COPD相比，ACO患者的5 Hz黏性阻力、20 Hz黏性阻力、5 Hz和20 Hz黏性阻力差、低頻下電抗面積等明顯升高，但周邊彈性阻力明顯降低。近年有研究比較了哮喘、COPD和ACO患者的肺通氣功能、支氣管舒張功能檢查以及呼出氣一氧化氮檢測(cè)的結(jié)果，提出了肺通氣功能、支氣管舒張功能檢查結(jié)合呼出氣一氧化氮檢測(cè)有助于ACO的早期篩查[12]。與不可逆的哮喘患者相比，ACO患者的肺彌散功能更差。近年來(lái)，呼吸阻抗評(píng)估作為一種新的生理檢測(cè)手段在哮喘、COPD等呼吸系統(tǒng)疾病中引起了人們的關(guān)注。Karayama等[10]研究表明，ACO患者在潮式呼吸時(shí)呼吸阻力和電抗更高，吸氣與呼氣的時(shí)間間隔更短。由此可見(jiàn)，ACO和COPD患者有相似的吸煙史和固定的肺泡限制時(shí)，也存在不同的氣道生理和形態(tài)學(xué)特征，故強(qiáng)制振蕩技術(shù)測(cè)量的呼吸阻抗也是闡明ACO特性的有效方法之一。

1.2.3生物標(biāo)志物 生物標(biāo)志物可用于疾病的診斷、判斷疾病分期，尋找和發(fā)現(xiàn)有價(jià)值的生物標(biāo)志物已成為目前研究的熱點(diǎn)。ACO的哮喘全球防治創(chuàng)議/COPD全球防治創(chuàng)議指南[2]指出，呼出氣一氧化氮與血嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可用于臨床鑒別ACO和COPD。為了進(jìn)一步尋找ACO的特異性生物標(biāo)志物，近年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清perisotin蛋白與血清幾丁質(zhì)酶-3樣蛋白-1的組合可能對(duì)診斷ACO有參考價(jià)值[13]。另有研究表明，高尿酸組氨酸水平與ACO相關(guān)[4]。Huang等[14]研究了包括高遷移率族蛋白B1在內(nèi)的5種損傷相關(guān)的分子模式(高遷移率族蛋白B1、熱激蛋白70、LL-37、S100A8和半乳凝素3)，發(fā)現(xiàn)損傷相關(guān)的分子模式對(duì)ACO的鑒別診斷具有指導(dǎo)意義，并提示痰液中高遷移率族蛋白B1可能對(duì)評(píng)估ACO病情嚴(yán)重程度等有重要價(jià)值。一項(xiàng)小樣本試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，COPD和ACO患者的痰液CXC趨化因子配體1水平高于間質(zhì)性肺炎患者，ACO患者血清類二十碳水化合物代謝水平高于COPD患者[15]。此外，呂化杰和蔣幼凡[16]研究發(fā)現(xiàn)，ACO、哮喘、COPD患者痰液及血清總IgE和白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可作為ACO鑒別診斷的生物標(biāo)志物；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，ACO與哮喘患者的可溶性晚期糖基化終末產(chǎn)物受體、血漿肺表面活性蛋白A等表達(dá)水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。COPD患者氣道中IL-18的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致肺氣腫，由于IL-18具有誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞2的功能，可參與哮喘中呼吸道炎癥的發(fā)生，并促進(jìn)嗜酸粒細(xì)胞向氣道募集，故血清IL-18水平也可作為反映ACO氣道阻塞程度的潛在標(biāo)志物[17]。因此，需要深入研究ACO的發(fā)病機(jī)制，以尋找更多、更精準(zhǔn)的特異性生物標(biāo)志物，早期鑒別該疾病。

2 ACO的治療

COPD患者隨著年齡增長(zhǎng)及病情發(fā)展常出現(xiàn)ACO表型，在55歲以上的COPD人群中可高達(dá)55%，而哮喘患者隨著病情發(fā)展約有15%出現(xiàn)ACO表型[18]，提示COPD、哮喘和ACO三者密切相關(guān)。但對(duì)于ACO的治療仍具有挑戰(zhàn)性，其相關(guān)性需進(jìn)一步探究。

2.1藥物治療 目前ACO的藥物治療方案尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，個(gè)體化治療同樣重要。2018年《哮喘-慢性阻塞性肺疾病臨床指南》[19]建議根據(jù)ACO臨床癥狀嚴(yán)重程度首選低或中等劑量的皮質(zhì)類固醇(inhaled corticosteroids，ICS)藥物，必要時(shí)可加用長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑(long-acting β2agonist，LABA)(如沙美特羅)和(或)長(zhǎng)效毒蕈堿拮抗劑(long-acting muscarinic antagonist，LAMA)(如噻托溴銨)。有研究表明，大多數(shù)ACO患者已經(jīng)接受ICS治療，因?yàn)镮CS可以降低哮喘患者病情加重的風(fēng)險(xiǎn)，并使哮喘得到良好控制及改善肺功能，所以可能掩蓋ACO患者哮喘的臨床特征[20]。Ishiura等[21]研究提示，ICS/LAMA/LABA三聯(lián)療法可以改善肺功能參數(shù)，作為ACO的標(biāo)準(zhǔn)治療方案具有潛在價(jià)值，同時(shí)三聯(lián)療法也是人們關(guān)注的焦點(diǎn)。多數(shù)ACO的治療研究不推薦LABA/LAMA的單藥治療，因?yàn)閱为?dú)使用LABA可增加ACO患者的病死率[22]。如果病情進(jìn)一步發(fā)展，可在三聯(lián)療法中加入口服羅氟司特(磷酸二酯酶4抑制劑)或阿奇霉素(大環(huán)內(nèi)酯類)、茶堿類進(jìn)行輔助治療，如果存在血嗜酸粒細(xì)胞升高，可在LAMA+LABA中加入口服的羅氟司特或阿奇霉素[23]。部分ACO患者給予孟魯司特鈉治療有助于改善血?dú)庵笜?biāo)[23]。有報(bào)道顯示，ACO患者給予ICS和抗IL-5或抗IL-5受體藥物治療具有較好的臨床療效[11]。在一項(xiàng)注冊(cè)研究和普洛斯彼羅臨床試驗(yàn)的分析中，奧馬珠單抗已被證明在ACO的治療中可以改善患者癥狀并降低病情加重風(fēng)險(xiǎn)[24]。Juergens等[25]證實(shí)了1,8-桉葉素的抗氧化活性及氧化還原平衡的控制在ACO患者輔助治療中的作用，同時(shí)1,8-桉葉素具有抗炎、抗病毒和溶解黏液的作用，季節(jié)性或長(zhǎng)期使用可以改善患者肺功能。此外，還有學(xué)者認(rèn)為白三烯通路調(diào)節(jié)劑和他汀類藥物可能在許多ACO患者的管理中發(fā)揮作用[26]。在未來(lái)的研究中藥物治療占主導(dǎo)地位。

2.2非藥物治療 目前，藥物治療仍是ACO治療的主要手段，非藥物治療尚處于初步發(fā)展階段，是藥物治療的輔助方式。常規(guī)的非藥物治療需以藥物治療(常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素和支氣管擴(kuò)張劑等)為前提，控制外界致病因素(如戒煙)，但這種治療方案只能改善部分氣道炎癥及平滑肌痙攣，無(wú)法控制氣道重塑的進(jìn)展[27]。因此，深入了解ACO的病因及發(fā)病機(jī)制，尋求有效藥物的同時(shí)聯(lián)合非藥物治療實(shí)現(xiàn)ACO的精準(zhǔn)治療，是目前臨床迫切需要解決的問(wèn)題。近年來(lái)，靶向肺去神經(jīng)術(shù)旨在破壞肺組織支氣管周圍的迷走神經(jīng)分布，現(xiàn)已被用于COPD的治療[28]，能否用于ACO的治療需要進(jìn)一步研究證實(shí)。研究顯示，給予ACO患者個(gè)案護(hù)理的管理模式效果佳，可降低急性加重風(fēng)險(xiǎn)，改善患者生活質(zhì)量[29]。另有研究提示，應(yīng)用于臨床的支氣管熱成形術(shù)可通過(guò)減少氣道平滑肌細(xì)胞數(shù)量來(lái)緩解哮喘，是一種針對(duì)重度哮喘和慢性氣流阻塞的創(chuàng)新療法，具有長(zhǎng)期的療效和安全性[30]，為ACO的非手術(shù)治療提供了新思路。在治療上，藥物治療和非藥物治療均取得了一定的進(jìn)展，但尚缺乏令人滿意的策略。目前非藥物治療對(duì)改善ACO的預(yù)后作用尚需進(jìn)一步探究。

2.3預(yù)防 據(jù)我國(guó)國(guó)家衛(wèi)生健康調(diào)查估計(jì)，城市人群中ACO的成人患病率為0.61%[31]；另有調(diào)查顯示，我國(guó)中老年人群ACO的患病率為2.22%[32]。因此，ACO的預(yù)防至關(guān)重要：①一級(jí)預(yù)防是降低ACO發(fā)病率的重要組成部分，尋找控制ACO發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵作用靶點(diǎn)，制訂一個(gè)既能調(diào)控氣道平滑肌重塑又能避免氣道炎癥反應(yīng)的理想治療策略，從而控制COPD患者進(jìn)展為ACO表型。②戒煙的同時(shí)開(kāi)展健康教育能降低ACO患者病情進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，也是COPD中唯一可以延緩肺功能下降的措施。③推薦身體狀況差及日?；顒?dòng)受限的患者進(jìn)行肺康復(fù)治療，預(yù)防呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥，提高呼吸功能，同時(shí)可以減少患者的就診次數(shù)，縮短住院時(shí)間。④長(zhǎng)期家庭氧療可降低ACO發(fā)病率并改善COPD的預(yù)后。⑤建議ACO患者每年接種流感疫苗，13價(jià)和23價(jià)肺炎球菌疫苗為預(yù)防ACO發(fā)病提供了一種重要的藥理學(xué)免疫保護(hù)措施[26]。⑥控制影響ACO的因素可以降低ACO的發(fā)病率，提高與健康相關(guān)的生活指數(shù)。

3 結(jié) 語(yǔ)

隨著國(guó)內(nèi)外對(duì)ACO研究的逐步深入，在診斷和治療方面不斷引入新思路和新方法。ACO在加重患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)也給臨床醫(yī)師提出了新的挑戰(zhàn)。在我國(guó)，COPD的致死率仍高居不下，且ACO的嚴(yán)重程度明顯高于COPD，在治療ACO患者時(shí)應(yīng)將預(yù)防病情惡化放在首位。盡管ACO具有重要的臨床意義，但并沒(méi)有得到普遍的認(rèn)識(shí)，這是因?yàn)橛兄丿B特征的患者被排除在哮喘或COPD的臨床研究之外，而ACO患者的典型癥狀仍不明確，對(duì)ACO的診治有一定影響，故使用流行病學(xué)、表型、形態(tài)學(xué)和生理學(xué)分析評(píng)估重疊特征對(duì)于理解這兩種疾病的差異和(或)重疊有重要作用。在ACO發(fā)病早期，識(shí)別這些人群可有助于控制其發(fā)生發(fā)展。