陳珺 姚暉 章一新 武曉莉

【提要】 近年來，隨著放射治療技術(shù)的發(fā)展，手術(shù)聯(lián)合放射治療病理性瘢痕取得了顯著療效。本文從放射治療在病理性瘢痕應(yīng)用原理、常用放射源的比較和放療方案的設(shè)計(jì)，以及放射治療新技術(shù)應(yīng)用及瘢痕放射治療的不良反應(yīng)防范措施等方面，對病理性瘢痕的放射治療技術(shù)和臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

病理性瘢痕一般包括瘢痕疙瘩和增生性瘢痕。瘢痕疙瘩是皮膚損傷愈合后形成的一種過度增生的異常瘢痕組織，表現(xiàn)為瘢痕組織過度增生，超越傷口界限并向鄰近正常組織侵襲性生長[1]，因其具有獨(dú)特的生長特性及臨床表現(xiàn)，也被視為一種創(chuàng)傷愈合后形成的皮膚良性腫瘤。

放射治療在病理性瘢痕中已有百余年的應(yīng)用歷史[2]。1906年，Beurman首次采用X線治療瘢痕；1940年，Homans采用手術(shù)切除聯(lián)合放療方法治療瘢痕；1942年，Levitt建議在瘢痕術(shù)前及術(shù)后對病灶區(qū)進(jìn)行放射治療；1960年，Brank等采用單次大劑量放射治療來抑制瘢痕復(fù)發(fā)，但存在皮膚色素沉著等副作用；1970年，King采用手術(shù)聯(lián)合高能電子線照射治療增生性瘢痕，效果明顯優(yōu)于單純手術(shù)組；1994年，Klumpar推薦把第一次術(shù)后放射治療時(shí)間提前至術(shù)后24～48 h。近些年來，隨著瘢痕相關(guān)研究的不斷進(jìn)展，新的手術(shù)技術(shù)[3]或微創(chuàng)治療[4]等綜合治療方法取得了一定的突破和進(jìn)展[5]。

1 放射治療病理性瘢痕的原理

研究顯示，病理性瘢痕形成原因主要是組織中成纖維細(xì)胞活性異常增高、膠原大量增生。放射治療病理性瘢痕的原理是通過射線電離輻射的直接作用和間接作用，來抑制傷口及周圍組織中成纖維細(xì)胞的遷移、增殖和合成分泌功能，進(jìn)一步影響傷口愈合及抑制膠原合成與沉積[6]；其次，病理性瘢痕形成中起關(guān)鍵作用的是血管增生，而放射治療可使皮膚血管擴(kuò)張，血管內(nèi)皮細(xì)胞腫脹使血管閉塞導(dǎo)致瘢痕病灶血液循環(huán)障礙，應(yīng)用放射線進(jìn)行早期治療亦可使新生毛細(xì)血管消失；此外，通過放射治療可減少膠原纖維和細(xì)胞間基質(zhì)的合成，并可降低局部組織中轉(zhuǎn)化生長因子β1的含量，從而抑制病理性瘢痕的發(fā)生[7-8]。

2 放射治療病理性瘢痕的方案制定

放射治療在病理性瘢痕中的療效已在臨床被廣泛證實(shí)。盡管已經(jīng)有部分臨床指南針對放療方案的制定進(jìn)行推薦，但臨床上實(shí)際應(yīng)用中并未能統(tǒng)一，瘢痕疙瘩的術(shù)后復(fù)發(fā)率也存在較大的變化區(qū)間[9-10]。如何最大化提高放射治療對病理性瘢痕的作用，同時(shí)降低副反應(yīng)，是臨床持續(xù)關(guān)注的問題。隨著對放療作用原理的研究深入，放療參數(shù)的選擇也在不斷進(jìn)展。

2.1 放射源的選擇

目前，放射治療病理性瘢痕常用的放射源有醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的低能量的電子線(6 MeV)，淺層X線治療機(jī)產(chǎn)生的X線(kV級)、近距離放療機(jī)(192Ir)及核素敷貼(90Sr、32P)。

醫(yī)用電子直線加速器所產(chǎn)生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制，在病理性瘢痕放射治療上已得到一致認(rèn)可[11]。

淺層X線放射治療設(shè)備操作簡單，其產(chǎn)生的X射線穿透深度比6 MeV電子線更為淺表，有效深度3～5 mm。

核素敷貼治療是利用90Sr、32P等發(fā)射的β射線所產(chǎn)生的輻射生物效應(yīng)來治療局部病灶。與6 MeV電子線相比較，其能量在皮膚表面即達(dá)到最大劑量，然后衰減明顯，治療劑量分布均勻性不及電子線，皮膚穿透能力有限，一般僅達(dá)表皮和真皮淺層，且易受時(shí)間、面積等因素影響，易發(fā)生放射性皮炎和色素缺失等不良反應(yīng)。因此，目前臨床已很少采用核素射線治療瘢痕。

近距離放療機(jī)治療病理性瘢痕目前在國內(nèi)較少開展，其主要是通過導(dǎo)管將192Ir所產(chǎn)生的放射源引入瘢痕術(shù)后區(qū)域，使射線局限于照射區(qū)域，從而避免周圍正常組織及器官受到輻射[12]。

目前，臨床上常將電子線和淺層X線用于治療病理性瘢痕，兩者各有優(yōu)劣，如何選擇尚未形成定論。就放射原理而言，電子線的劑量會(huì)隨著深度增加出現(xiàn)快速跌落，能夠較好保護(hù)深部組織，但可能存在皮膚淺層劑量不足問題，在瘢痕放療中應(yīng)用時(shí)，需要在皮膚表面增加0.5 cm人造皮填充物進(jìn)行補(bǔ)償[13]。淺層X線對深部組織損傷相對較小，劑量能夠更多聚集在淺層組織中，對真皮層的成纖維細(xì)胞充分作用，但易發(fā)生色素沉著或缺失等副反應(yīng)。

多項(xiàng)臨床研究對比了不同放射源的治療效果，但由于各組的放射劑量、隨訪時(shí)間均存在較大差異，尚未能形成一致的結(jié)論。Hoang等[14]的10年隨訪結(jié)果顯示，X線及電子線組的復(fù)發(fā)率為19%，略低于近距離放療組23%的復(fù)發(fā)率，而近距離放療組紅斑、色沉、切口感染及裂開等副反應(yīng)均多于X線及電子線組，但各組間的生物有效劑量存在差異。Mankowski等[15]對60余組臨床研究進(jìn)行meta分析發(fā)現(xiàn)，近距離放療組復(fù)發(fā)率顯著低于X線及電子線組，而電子線組復(fù)發(fā)率低于X線組，但不同研究應(yīng)用劑量、起始時(shí)間均存在差異。

2.2 放射治療起始時(shí)間

當(dāng)放射治療與其他治療手段聯(lián)合應(yīng)用于病理性瘢痕時(shí)，其放療起始時(shí)間尚未形成統(tǒng)一定論，但已有相關(guān)研究進(jìn)行了探索，認(rèn)為需根據(jù)瘢痕手術(shù)方式、范圍大小及部位決定。①單純瘢痕切除術(shù)后放療：多數(shù)認(rèn)為瘢痕術(shù)后24 h內(nèi)，其切口處的肉芽組織中以成纖維細(xì)胞和不穩(wěn)定膠原細(xì)胞為主，對放射線敏感，其成纖維細(xì)胞多在24 h內(nèi)開始轉(zhuǎn)化為纖維細(xì)胞，故術(shù)后24 h之內(nèi)放療是治療瘢痕較好的時(shí)間選擇[16-18]。已有多篇文獻(xiàn)報(bào)道，瘢痕術(shù)后24 h、1～3 d、4～7 d開始放療，3組病例療效差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，建議患者在術(shù)后24 h內(nèi)行首次放療[19-20]。②中、大型病理性瘢痕切除后，通常采用鄰近帶蒂皮瓣修復(fù)，所以建議在術(shù)后24 h內(nèi)予以放療，最遲不得超過48 h。③超大型病理性瘢痕切除術(shù)后植皮修復(fù)：有報(bào)道建議采取“三明治”放療法，可在手術(shù)前1 d放療1次，術(shù)后7 d待皮瓣存活后再行第2次放療[21]。④超大型病理性瘢痕切除及游離皮瓣修復(fù)，建議術(shù)后3～7 d待皮瓣存活后放療。⑤皮瓣供區(qū)：直接縫合的皮瓣供區(qū)一般可在術(shù)后24 h內(nèi)予以放療，最遲不超過48 h。⑥皮片供區(qū)：待創(chuàng)面愈合后予以放療，放射劑量應(yīng)適當(dāng)減少。⑦放療與等離子射頻等聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，需要探索其適宜的放療劑量和時(shí)間，武曉莉、姚暉等采用單次放射治療劑量9 Gy，每周1次，共治療2次，患者近期療效顯著，美容效果良好。

2.3 放射治療總劑量、單次劑量和時(shí)間劑量分割選擇

針對病理性瘢痕術(shù)后放療的合適劑量尚無定論。為避免單次高劑量帶來的損傷，放射治療一般采取多次放療，建議給予少分次、大分割劑量的放療[22]。根據(jù)線性-平方模式(L-Q模式)，應(yīng)用生物等效劑量(Biological effective doses，BED)進(jìn)行比較，而不是物理劑量。Ogawa等[23]建議，有效治愈病理性瘢痕，手術(shù)后放射治療最大的BED為30 Gy。根據(jù)放射治療BED計(jì)算公式，30 Gy可以通過以下幾種方式實(shí)施：單次放射治療劑量13 Gy，治療1次；單次放射治療劑量9 Gy，治療2次；單次放射治療劑量6 Gy，治療3次；單次放射治療劑量5 Gy，治療4次。武曉莉、姚暉等聯(lián)合治療6 300例病理性瘢痕，推薦術(shù)后每次放射治療分割劑量3.5～5 Gy，治療次數(shù)3～5次，BED為20～30 Gy，總有效率達(dá)90%。

計(jì)算BED時(shí)，需要應(yīng)用α/β參數(shù)，該參數(shù)通過細(xì)胞存活曲線進(jìn)行確認(rèn)，代表在該劑量水平射線單擊和雙擊產(chǎn)生的生物效應(yīng)相等，參數(shù)的實(shí)際數(shù)值是由組織自身的性質(zhì)所決定的。因此，只有確定了組織的性質(zhì)，才能對BED進(jìn)行精確計(jì)算，這一點(diǎn)對于制定放療方案和預(yù)測治療結(jié)果至關(guān)重要。在計(jì)算瘢痕疙瘩BED時(shí)，目前多以α/β參數(shù)為10，即腫瘤的數(shù)值[24-25]，主要是考慮瘢痕疙瘩的生長特性與腫瘤相近。亦有研究認(rèn)為，瘢痕疙瘩發(fā)生在皮膚組織，應(yīng)將α/β取為與皮膚參數(shù)相近，即2[24]。但Flickinger等[22]對1 968例瘢痕疙瘩進(jìn)行回歸分析發(fā)現(xiàn)，瘢痕疙瘩的α/β應(yīng)為2.8。結(jié)合目前的研究結(jié)果，瘢痕疙瘩α/β的真實(shí)數(shù)值尚未能確定，瘢痕疙瘩的最佳治療劑量仍需進(jìn)一步研究觀察。

不同解剖部位由于張力作用存在差異，瘢痕疙瘩的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)亦不同。因此，針對不同的張力區(qū)域需應(yīng)用不同的劑量方案，可參考2018年日本瘢痕工作組指南。高張力區(qū)域(如前胸、肩胛部、恥骨上區(qū)等)應(yīng)用單次放射治療劑量5 Gy，治療4次；低張力區(qū)域(如耳部)應(yīng)用單次放射治療劑量5 Gy，治療2次；其余部位應(yīng)用單次放射治療劑量5 Gy，治療3次[26]。多分割與少分割方案的選擇仍需要進(jìn)一步探討。短程高劑量的少分割方案因治療時(shí)間更短，近年來頗受關(guān)注。Shen等[27]將單次放射治療劑量9 Gy、治療2次的方案用于834例患者，中位隨訪40個(gè)月發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)率為11.75%，但其入組患者有半數(shù)以上瘢痕位于低張力區(qū)域，且慢性不良反應(yīng)發(fā)生率達(dá)到9.83%。Renz等[24]針對250例瘢痕疙瘩開展回顧性研究，對比了高劑量放療(20 Gy)與低劑量放療(<20 Gy)在瘢痕疙瘩中的應(yīng)用結(jié)果，隨訪40個(gè)月后發(fā)現(xiàn)，高劑量組復(fù)發(fā)率1.6%，低劑量組復(fù)發(fā)率9.6%，說明高劑量可以帶來相對更好的治療效果。但從減少放射治療不良反應(yīng)發(fā)生率和預(yù)防并發(fā)癥角度(如皮膚潰瘍、癌變)考慮，需要對放射治療總劑量加以嚴(yán)格控制[28-29]。

2.4 電子線技術(shù)

20世紀(jì)50年代，醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的高能電子線開始應(yīng)用于臨床治療。其特點(diǎn)是射程有限，可有效避免對靶區(qū)后的深部組織的照射；電子線易于散射，皮膚劑量相對較高，且隨電子線能量的增加而增加；臨床上選擇電子線能量，一般應(yīng)根據(jù)深度、靶區(qū)劑量的最小值，以及所涉及器官可接受的耐受劑量等進(jìn)行綜合考慮[30]。電子線的有效治療深度(cm)約等于1/3～1/4電子線的能量(MeV)，現(xiàn)一般選用6 MeV電子線治療增生性瘢痕。

應(yīng)用電子線放射治療病理性瘢痕術(shù)后區(qū)域，需根據(jù)射線束的寬度隨深度變化的特點(diǎn)，注意照射野銜接，治療中一般采用多個(gè)相鄰野銜接構(gòu)成大野進(jìn)行適形照射，必須銜接恰當(dāng)，避免靶區(qū)內(nèi)超或欠劑量的發(fā)生；在皮膚表面相鄰野之間，或留有一定的間隙，或使兩照射野共線，最終使其50%等劑量曲線在所需要深度相交，形成較好的劑量分布。為避免固定位置銜接造成過高或過低的劑量，建議在整個(gè)治療過程中，經(jīng)常變化其銜接位置。

病理性瘢痕術(shù)后區(qū)域的形狀是不規(guī)則的，在臨床中主要使用電子線照射野適形擋鉛技術(shù)：改變限光筒的標(biāo)準(zhǔn)野為不規(guī)則適形野，以適合手術(shù)切口的形狀，并盡可能保護(hù)正常組織。研究表明，不恰當(dāng)使用鉛擋適形模具，在電子線中可能提高淺表區(qū)域的劑量[31]。

由于6 MeV電子線劑量在皮膚下0.5 cm為低劑量區(qū)，為提高病理性瘢痕術(shù)后區(qū)域的皮膚劑量，需要在照射區(qū)域覆蓋0.5 cm厚的人造皮補(bǔ)償膜。臨床較多使用聚苯乙烯作為皮膚補(bǔ)償材料，其密度為1.026 g/cm3。

3 病理性瘢痕放射治療新技術(shù)應(yīng)用進(jìn)展

3.1 圖像引導(dǎo)下調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)

在某些復(fù)雜的情況下，如受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域周圍存在較多的重要器官或與正常組織相互交錯(cuò)，這時(shí)照射區(qū)域形狀或是“中空”狀，或是“馬蹄”狀，電子線適形放療難以形成這些特殊的照射靶區(qū)形狀，這時(shí)需要采用調(diào)強(qiáng)適形放射治療技術(shù)。此技術(shù)主要是通過高分辨率螺旋CT，獲得受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域及周圍組織器官的詳細(xì)信息，應(yīng)用放射治療計(jì)劃系統(tǒng)(TPS)對這些信息進(jìn)行優(yōu)化處理，通過多葉光柵運(yùn)動(dòng)，動(dòng)態(tài)調(diào)整直線加速器產(chǎn)生的6 MV X射線強(qiáng)度，避開周圍的重要器官或正常組織，讓高劑量曲面緊緊與受照射的瘢痕術(shù)后區(qū)域最大程度上適形，獲得理想的均勻劑量照射；同時(shí)，在治療全過程，通過電子射野影像系統(tǒng)(EPID)或CT等設(shè)備對照射區(qū)域進(jìn)行更為精確的圖像適時(shí)監(jiān)測，精確地控制治療范圍，使治療精度達(dá)到毫米級[32]。

3.2 3D打印技術(shù)制作電子線的補(bǔ)償膜技術(shù)

通過掃描軟件獲取病理性瘢痕術(shù)后體表區(qū)域信息，在3D打印技術(shù)的幫助下，為每位患者制作一個(gè)“個(gè)性化”電子線的補(bǔ)償膜，降低人為誤差，提高放療定位精度；硅膠制作過程中粘度、柔軟度可自主調(diào)節(jié)，適合各種部位需求。

4 放射治療安全性防范措施

隨著射線被廣泛應(yīng)用于臨床診斷與治療，放射線對機(jī)體造成的損害會(huì)隨著放射照射量的增加而增大，大劑量的放射線會(huì)造成被照射部位的組織損傷，并導(dǎo)致癌變。放射治療在控制瘢痕的同時(shí)，不可避免地對正常組織產(chǎn)生影響。病理性瘢痕放射治療中很重要的一點(diǎn)就是如何把握放療獲益和放射損傷間的平衡，追求最大的性價(jià)比。

病理性瘢痕的術(shù)后放療必須嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，熟練掌握放射治療技術(shù)特點(diǎn)，選擇適宜能量，劑量宜小不宜大，準(zhǔn)確決定照射范圍，最大限度保護(hù)治療區(qū)域周圍的重要器官及正常組織，確保放射治療過程中的質(zhì)量控制。病理性瘢痕術(shù)后放療應(yīng)掌握以下原則：①治療前應(yīng)根據(jù)不同的病理性瘢痕手術(shù)部位采取不同的放療分次劑量、總劑量及總治療時(shí)間；②在放射線選擇上，由于醫(yī)用電子直線加速器產(chǎn)生的電子線比較恒定，照射劑量和深度易于控制等特點(diǎn)，臨床一般選擇6 MeV高能電子線；③對大面積瘢痕手術(shù)區(qū)域進(jìn)行照射時(shí)，需要慎重設(shè)置照射野，密切觀察血細(xì)胞變化；④放療過程中需對非照射部位使用適形鉛擋等有效放射屏蔽器材，實(shí)現(xiàn)適形放射治療；⑤設(shè)計(jì)放療計(jì)劃時(shí)，應(yīng)考慮其正面受到照射的器官是否會(huì)發(fā)生晚期反應(yīng)，盡可能避開甲狀腺、生殖器、骨骺、乳腺等器官，最好使用可吸收射線的“水凝膠鉛復(fù)合型新材擋片面罩”進(jìn)行遮擋；⑥對于頸部病理性瘢痕術(shù)后患者，應(yīng)注意放療對甲狀腺功能的影響，可通過CT模擬三維適形計(jì)劃系統(tǒng)，進(jìn)行照射計(jì)劃評估，嚴(yán)格控制射線的深度，使其處在皮膚和皮下組織的安全范圍內(nèi)；⑦原則上對16歲以下的患者應(yīng)謹(jǐn)慎評估治療的利弊，除非必要，不應(yīng)進(jìn)行放療。

因此，放射治療病理性瘢痕總的原則是，應(yīng)充分掌握各種放射線物理和生物特性，根據(jù)瘢痕的性質(zhì)及部位，選擇適宜的放療分割劑量、分割次數(shù)、照射時(shí)間，同時(shí)采用鉛擋適形技術(shù)以保護(hù)周圍正常組織器官，提高療效及美容效果。有條件時(shí)，可通過CT模擬三維適形計(jì)劃系統(tǒng)來評估分析放療的安全性和對臨近組織及器官的影響。