胥丹　韓保俊　黃鳳德　蒲羽

[關鍵詞] 惡性梗阻性黃疸;丁二磺酸腺苷蛋氨酸;異甘草酸鎂;腸內營養(yǎng)乳劑（TPF-T）;經皮肝穿刺膽道引流術

[中圖分類號] R657.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）18-0006-05

The evaluation of the therapeutic effect of different removing jaundice schemes based on PTBD in the treatment of malignant obstructive jaundice

XU Dan? ?HAN Baojun? ?HUANG Fengde? ?PU Yu

Department of Hepatobiliary Surgery， Sichuan Mianyang 404 Hospital， Mianyang? ?621000， China

[Abstract] Objective To evaluate the effects of different jaundice retreat schemes based on percutaneous transhepatic cholangiography and drainage in the treatment of malignant obstructive jaundice. Methods Ninety patients with malignant obstructive jaundice were selected from January 2016 to December 2020 and divided into the SAMe-support group （n=30）， the MgIG-support group （n=30） and the SAMe-MgIG group （n=30） according to the order of admission. After percutaneous transhepatic cholangiography and drainage， the SAMe-support group and the MgIG-support group were treated with additional adenosylmethionine succinate and magnesium isoglycyrrhizinate liver protection， respectively， on the basis of bile reinfusion and enteral nutrition emulsion （TPF-T） support. The MgIG group were given both adenosylmethionine succinate and magnesium isoglycyrrhizinate liver protection，without bile reinfusion and nutritional support. The changes in liver biochemistry （ALT， GGT， TBIL， PA， ALB） and inflammation indicators （TNF-α， IL-6） before and after treatment， and drainage time were compared among the three groups. Results After 2 weeks of treatment， ALT， GGT， TBIL， TNF-α， IL-6 in the three groups were decreased significantly， while PA and ALB were increased significantly. There were no significant differences in ALT， GGT， TBIL， TNF-α and drainage time among the three groups（P>0.05）. The improvements of PA and ALB in the SAMe-support group were faster than those in the MgIG-support group and the SAMe-MgIG group， with statistically significant differences （P<0.05）. The improvement of IL-6 in the MgIG-support group was faster than those in the SAMe-support group and the SAMe-MgIG group，with statistically significant differences （P<0.05）. Further pairwise comparison indicated that there were no statistically significant differences in PA， ALB and IL-6 between the SAMe-support group and the MgIG-support group （P>0.05）.There were statistically significant differences in PA， ALB and IL-6 between the SAMe-support group and the SAMe-MgIG group， between the MgIG-support group and the SAMe-MgIG group （P<0.05）. Conclusion There is no significant advantage in liver protection combination after PTBD. Single use of adenosylmethionine succinate or magnesium isoglycyrrhizinate is sufficient. Liver protection combined with enteral nutrition emulsion （TPF-T） and bile reinfusion promotes the simultaneous improvement of transaminase， bilirubin， inflammation and nutritional status.

[Key words] Malignant obstructive jaundice; Adenosylmethionine succinate; Magnesium isoglycyrrhizinate; Enteral nutrition emulsion （TPF-T）; Percutaneous transhepatic cholangiography and drainage

經皮肝穿刺膽道引流術（Percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）是惡性梗阻性黃疸術前引流的常用方式，具有創(chuàng)傷輕、可重復性、成功率及安全性高等優(yōu)點[1-2]，能有效降低血清膽紅素水平，改善高膽紅素血癥引起的病理生理改變[3]，但較長的引流時間不僅增加治療費用，還可能因惡性病變的發(fā)展導致患者喪失手術切除機會。為促進肝功能恢復、縮短圍術期準備時間，引流術后常輔以護肝治療，丁二磺酸腺苷蛋氨酸及異甘草酸鎂分屬利膽類、抗炎類護肝藥物，已有多項研究表明，兩者各自在改善膽汁淤滯、減輕肝組織炎癥方面起到積極的作用[4-5]，然而兩者孰優(yōu)孰劣，是否需要進一步配合其他治療手段，目前尚無相關的綜合性研究報道。本研究從多角度出發(fā)，綜合比較PTBD后不同治療方案的臨床療效，以期為惡性梗阻性黃疸的圍手術期準備提供一定參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2020年12月四川綿陽四0四醫(yī)院收治惡性梗阻性黃疸90例，按入院順序依次分為SAMe-支持組、MgIG-支持組和SAMe-MgIG組，每組各30例，三組性別、年齡、梗阻部位、黃疸時間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表1。三組術前谷丙轉氨酶（ALT）、谷酰轉肽酶（GGT）、總膽紅素（TBIL）、前白蛋白（PA）、清蛋白（ALB）、腫瘤壞死因子（TNF-α）、白介素-6（IL-6）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。見表2。

納入標準：①符合惡性梗阻性黃疸診斷標準[6];②總膽紅素≥300 μmol/L，或總膽紅素≥200 μmol/L并同時具備以下一項或多項條件：年齡≥65歲、凝血酶原時間延長、肉眼黃疸時間≥2周、預估根治術后剩余肝體積（FPR）<30%、膽管炎、營養(yǎng)不良[7-8]。排除標準：①已有單一或多個臟器遠處轉移;②功能狀態(tài)PS評分≥3分;③有嚴重心腦肺腎等合并癥;④合并病毒性肝炎。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會討論通過，所有患者治療前均作詳細溝通并簽署相關醫(yī)療文書。

1.2 方法

入院后完善MRI/CT、肝功能、血常規(guī)等相關輔助檢查，滿足納入標準者先進行PTBD;SAMe-支持組使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（海正藥業(yè)公司，國藥準字H20103110，規(guī)格：0.5 g/支）1.0 g，每日一次靜脈輸注，MgIG-支持組使用異甘草酸鎂（正大天晴藥業(yè)公司，國藥準字H20051942，規(guī)格：50 mg/支）150 mg，每日一次靜脈輸注，兩組患者每日膽汁不少于200 mL回輸或回飲;腸內營養(yǎng)乳劑TPF-T（華瑞制藥公司，國藥準字H20040722，規(guī)格：200 mL/瓶）200 mL，每日2～3次口服。根據治療前或治療后每周營養(yǎng)風險篩查（NRS-2002）評分決定腸內營養(yǎng)乳劑TPF-T用量;SAMe-MgIG組則聯(lián)合使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸及異甘草酸鎂，不進行膽汁回輸及營養(yǎng)支持;療程2～4周。

1.3 觀察指標

三組均在PTBD前、引流后1周及2周（部分病例包括引流后第3周和第4周）清晨抽取空腹靜脈血，采用日立全自動生化儀檢測ALT、GGT、TBIL、PA、ALB等肝生化指標，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測TNF-α、IL-6等炎癥指標，記錄PTBD前、引流后2周肝生化及炎癥指標檢驗值。自引流后2周開始進行療效評價，測算TBIL較前1周的遞減率，若連續(xù)2周遞減率超過30%[9]、或TBIL低于100 μmol/L，則達到減黃目標并進一步安排手術，記錄三組PTBD術后的引流時間。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組內治療前后比較采用t檢驗，三組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD檢驗，進一步兩兩比較采用Dunnett's T3檢驗;計數(shù)資料以構成比或率表示，采用χ2檢驗進行比較，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

所有患者PTBD均一次性穿刺成功，治療期間無膽瘺、出血及管道脫落出現(xiàn);17例（18.9%）出現(xiàn)膽管炎表現(xiàn)，經抗感染治療后癥狀體征消失;3例（3.3%）引流量每日少于200 mL，再次置入第2根PTBD引流管，每日引流量均增至200 mL以上。護肝治療期間，所有患者未出現(xiàn)過敏、心悸等不良反應。治療2周后，共有77例（85.6%）達到減黃目標（37例TBIL低于100 mmol/L，40例TBIL高于100 mmol/L，但連續(xù)2周遞減率超過30%），其中SAMe-支持組27例（90.0%），MgIG-支持組24例（80.0%），SAMe-MgIG組26例（86.7%）;其余13例經3～4周治療后全部達到減黃目標。

2.2 三組肝生化及炎癥指標比較

組內治療前后比較，治療2周后，三組ALT、GGT、TBIL、TNF-α、IL-6均明顯下降，PA、ALB則明顯回升，同治療前數(shù)據比較，ALT、GGT、TBIL、TNF-α、IL-6、PA、ALB比較，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;三組之間比較，SAMe-支持組PA、ALB、TNF-α改善最快，MgIG組IL-6改善最快，SAMe-MgIG組ALT、GGT、TBIL改善最快，其中PA、ALB、IL-6比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05），ALT、GGT、TBIL、TNF-α比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;進一步兩兩比較，SAMe-MgIG組PA、ALB、IL-6分別與SAMe-支持組和MgIG-支持組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;SAMe-支持組和MgIG-支持組PA、ALB、IL-6比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

2.3 三組引流時間比較

SAMe-支持組、MgIG-支持組和SAMe-MgIG組引流時間分別為（16.07±3.88）d、（17.27±4.42）d和（15.67±3.54）d，三組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。

3 討論

梗阻性黃疸是由膽道機械性阻塞引發(fā)黃疸的一類疾病，膽管癌、膽囊癌及胰腺癌是其常見的惡性病因[10]，有別于良性病變多表現(xiàn)為急性發(fā)作的特點，惡性梗阻性黃疸起病隱匿，膽道不暢、膽汁淤滯多呈漸進式發(fā)展，機體由此產生的病理生理改變更為復雜、影響更為廣泛，首先，隨著膽腔內壓的進行性升高，膽汁可經狄氏腔逆流入血，血清膽紅素濃度不斷上升，將直接破壞組織細胞的膜結構、并抑制細胞內線粒體功能，加之氧自由基等有害代謝產物的蓄積，導致肝腎等器官功能持續(xù)受損;其次，排入腸道的膽汁酸因膽道梗阻逐漸減少，而膽汁酸是構建腸道黏膜屏障和促進維生素K吸收的重要因素，腸道內膽汁酸的缺乏將造成腸道通透性增加、凝血因子合成減少，進而并發(fā)腸源性內毒素血癥和凝血功能障礙;最后，隨著機體內毒素水平的升高，Kupffer細胞增殖并釋放大量TNF-α、IL-6等炎癥因子，促使全身炎癥反應發(fā)生發(fā)展，進一步損傷肝腎等組織器官。治療的重點在于祛除原發(fā)病灶、重構引流通道，這也是惡性梗阻性黃疸獲得根治性療效唯一的途徑，盡管術前是否減黃仍存有爭議，鑒于上述因素可增加術后感染、肝腎功能惡化等風險[11]，對梗阻時間長、膽紅素水平高、全身情況差者應進行術前減黃[9]。PTBD是一種微創(chuàng)的高位膽道引流方式，具有穿刺成功率高、操作費用低廉等優(yōu)勢，即使出現(xiàn)引流不暢（如每日膽汁引流少于200 mL，尤其伴有膽紅素水平下降遲緩時），也能再次穿刺而獲取雙管通道，因此引流效果確切，此外，根治性手術后保留PTBD引流管還可維持膽道低內壓，降低術后膽瘺的發(fā)生風險。但與其他膽道引流方式一樣，PTBD不可避免的延長術前準備時間，由此可能延誤根治性手術的最佳時機，所以如何在盡可能短的時間內達到改善肝功能和全身狀態(tài)的目的，成為優(yōu)化惡性梗阻性黃疸術前準備的關鍵。

目前，對具有減黃指征的病例，PTBD聯(lián)合護肝治療是其主要策略。護肝藥物種類繁多，根據惡性梗阻性黃疸的病理生理特點，應首先選用能促進膽汁分泌及抑制炎癥反應的種類。丁二磺酸腺苷蛋氨酸是臨床常用的利膽類護肝藥物，是由蛋氨酸（又稱甲硫氨酸）和三磷酸腺苷經腺苷蛋氨酸合成酶催化形成;在肝組織中，腺苷蛋氨酸主要通過三種作用機制實現(xiàn)護肝效用：一是轉甲基作用，其代謝產物磷脂可提高肝細胞膜流動性，從而改善肝細胞的泌膽功能;二是轉硫作用，可促進含硫化合物如谷胱甘肽、?；撬岬鹊暮铣?，進而增強肝細胞自身的解毒能力;三是轉丙氨基作用，所產生的精胺和亞精胺能促進肝細胞復制、再生;此外，腺苷蛋氨酸還可通過上述機制間接發(fā)揮抗肝纖維化、抗抑郁等功效[12-13]，因此被廣泛應用于不同病因導致的膽汁淤積性肝病和梗阻性黃疸的治療[4，14]。異甘草酸鎂是臨床上常用的抗炎類護肝藥物，是以天然甘草提煉的甘草酸為底物經催化、異構化所得的化學合成物，異甘草酸鎂可直接降低肝內δ4-5-β還原酶活性，并與膜類固醇受體結合，發(fā)揮類固醇作用，還可通過對鈣離子內流的調控間接或直接抑制磷脂酶A2活性，進而以減少炎癥因子、超氧化物及一氧化氮的生成，因此具有強大的抗炎和膜穩(wěn)定功能，多項研究表明，異甘草酸鎂能有效減輕病毒性肝炎、手術、藥物等因素所造成的肝損傷[15-17]。本研究中，三組病例分別或聯(lián)合使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸和異甘草酸鎂進行治療，其轉氨酶及膽紅素均取得快速逆轉，且無不良反應，證實兩種護肝藥物的有效性及安全性，對縮短圍手術期準備時間能起到積極的作用，然而進一步比較發(fā)現(xiàn)，盡管SAMe-MgIG組轉氨酶及膽紅素恢復最快、術前引流時間也最短，但三組間差異無統(tǒng)計學意義，究其原因，可能與丁二磺酸腺苷蛋氨酸或異甘草酸鎂同時具備（或兼?zhèn)洌┛寡?、利膽功效有關，在惡性梗阻性黃疸的發(fā)生發(fā)展中，膽汁瘀滯是進一步引發(fā)炎癥級聯(lián)反應的重要因素，PTBD后無論使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸還是異甘草酸鎂，都能從動因和過程兩方面出發(fā)，同時實現(xiàn)快速降低轉氨酶及膽紅素的目的，因此，在PTBD后護肝藥物的選擇上，單獨使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或異甘草酸鎂完全滿足需要，同時符合有效性及經濟性的用藥原則。

由于腸道內膽汁缺乏可導致腸源性內毒素血癥和維生素K吸收障礙，外引流造成的膽汁丟失還可引發(fā)水鹽電解質及消化功能紊亂，PTBD術后需要重視膽汁定時定量的回輸（亦可回飲），一方面有助于控制全身炎癥、維持水鹽平衡及提升凝血功能，另一方面還可增進食欲、促進消化，有利于全身營養(yǎng)狀況的改善。營養(yǎng)不良是惡性梗阻性黃疸常見的伴隨癥狀，消瘦、低蛋白血癥是其主要表現(xiàn)，營養(yǎng)不良不僅與食欲減退及消化紊亂有關，還涉及惡性體質、肝功異常等因素，盡管護肝加膽汁回輸能從多種機制促進器官功能恢復，但此時若僅僅配合自由飲食，很難在短時間內實現(xiàn)營養(yǎng)狀況的快速改善。多篇文獻指出，早期營養(yǎng)支持（特別是免疫腸內營養(yǎng)支持），除了能糾正低蛋白血癥、遏制體重下降，還能在一定程度上調節(jié)免疫應答、減輕炎癥反應[18-19]。腸內營養(yǎng)乳劑（TPF-T）是一種免疫型腸內營養(yǎng)制劑，內含ω-3不飽和脂肪酸、核苷酸等免疫營養(yǎng)素，本研究SAMe-支持組和MgIG-支持組采用該制劑進行營養(yǎng)支持，與采用自由飲食的SAMe-MgIG組比較，兩營養(yǎng)支持組各營養(yǎng)及炎癥指標的恢復均快于非營養(yǎng)支持組，其中ALB、PA和IL-6的表現(xiàn)更為顯著（P<0.05），這說明在基于PTBD的退黃治療中，免疫腸內營養(yǎng)支持與護肝治療同等重要，兩者相輔相成，共同促進肝生化及炎癥指標的整體改善。

綜上所述，在外引流通暢和肝細胞功能健存的前提下，任意單用丁二磺酸腺苷蛋氨酸或異甘草酸鎂均能有效糾正惡性梗阻性黃疸的病理生理改變，若再配合免疫營養(yǎng)支持、膽汁回輸?shù)却胧?，可進一步促使肝功能和全身功能狀態(tài)的恢復，為惡性梗阻性黃疸的手術實施、術后康復提供有力保障。

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（收稿日期：2021-02-27）