文圖/《中國當(dāng)代醫(yī)藥》主筆 潘 鋒

王擁軍教授做學(xué)術(shù)報告

最新發(fā)布的《中國心血管健康與疾病報告2020》顯示，我國心血管病患病率呈持續(xù)上升趨勢，推算我國心血管病現(xiàn)患人數(shù)約3.3 億，其中包括2.45 億高血壓、1300 萬腦卒中、1139 萬冠心病等。神經(jīng)保護(hù)治療一直是卒中治療中必不可少的一環(huán)，也是近年來國內(nèi)外研究的熱點。在7月10日中國卒中學(xué)會第七屆學(xué)術(shù)年會期間舉辦的神經(jīng)保護(hù)專場上，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院院長王擁軍教授等多位國內(nèi)神經(jīng)領(lǐng)域?qū)W者，為線上線下聽眾帶來了精彩學(xué)術(shù)報告。與會專家從不同角度系統(tǒng)探討了神經(jīng)保護(hù)治療的進(jìn)展，分析了新藥在臨床實踐和基礎(chǔ)研究中的數(shù)據(jù)，展望了神經(jīng)保護(hù)治療未來方向。

探索基于STAIR 原則的神經(jīng)保護(hù)策略

王擁軍教授以 “基于STAIR原則的神經(jīng)保護(hù)治療探索之路”為題進(jìn)行了開場報告，王擁軍教授指出，溶栓與血管內(nèi)治療的再灌注治療和神經(jīng)保護(hù)是急性缺血性卒中兩大治療手段，神經(jīng)保護(hù)是缺血性卒中治療的基本策略之一。但相比于再灌注治療的突飛猛進(jìn)，全球神經(jīng)保護(hù)劑研發(fā)裹足不前，鮮有成功，其中最大原因是轉(zhuǎn)化障礙，即很多神經(jīng)保護(hù)藥物在動物實驗中有效，但在臨床試驗中失敗。針對這種現(xiàn)狀美國成立了卒中治療學(xué)術(shù)產(chǎn)業(yè)圓桌會議（STAIR），就急性缺血性卒中臨床試驗研究定期進(jìn)行商討，迄今STAIR 組織進(jìn)行了11次大型會議，撰寫了11 項神經(jīng)保護(hù)相關(guān)專家共識用以指導(dǎo)神經(jīng)保護(hù)相關(guān)研究并取得了重大進(jìn)展。

王擁軍教授認(rèn)為，STAIR 之所以能夠成功，在于其提出的三項突破性假設(shè)：一是應(yīng)將神經(jīng)保護(hù)劑的臨床前研究修訂為臨床前試驗，并設(shè)定Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期，其中Ⅲ期臨床前試驗要求是設(shè)計樣本量足夠大的多中心、盲法、隨機對照、前瞻性研究，最大限度地模擬真實臨床環(huán)境；二是神經(jīng)保護(hù)治療需與再灌注治療相結(jié)合，以保證藥物能夠順利進(jìn)入缺血部位從而發(fā)揮作用；三是神經(jīng)保護(hù)劑必須是具有多靶點治療作用的藥物。遠(yuǎn)端缺血適應(yīng)（RIC） 是一種通過對器官或組織進(jìn)行短暫缺血和再灌注，以保護(hù)心臟或大腦遠(yuǎn)端器官免受隨后缺血性損傷的方法。在STAIR 原則指導(dǎo)下，通過雙中心、隨機、雙盲試驗證明RIC 可降低梗死體積并提升神經(jīng)功能的恢復(fù)。

王擁軍教授介紹，基于STAIR原則，加拿大開啟了ESCAPE-NA1神經(jīng)保護(hù)研究。溶栓或取栓的再灌注治療已成為各國指南的推薦首選，以往動物研究提示神經(jīng)保護(hù)藥物可能需要與再灌注治療聯(lián)合才能發(fā)揮理想療效。ESCAPE-NA1是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、單劑量設(shè)計研究，是基于橋接取栓的ESCAPE 研究進(jìn)行的，目的是評估神經(jīng)保護(hù)與再灌注治療結(jié)合對于神經(jīng)功能預(yù)后的影響。該研究納入來自8 個國家、48 家中心的1105 例缺血性卒中患者，入組患者均由發(fā)病12 h 內(nèi)的大血管閉塞所致，所有患者均接受血管內(nèi)治療，符合靜脈溶栓標(biāo)準(zhǔn)的患者按常規(guī)流程進(jìn)行阿替普酶溶栓治療，血管內(nèi)治療時隨機接受靜脈Nerinetide（NA-1）或安慰劑。研究的主要終點是隨機化后90 d時良好功能預(yù)后（mRS 0～2）的患者比例，次要終點為神經(jīng)功能缺損評價（NIHSS 評分）、日常生活功能獨立性、很好的功能獨立性比例及死亡率。結(jié)果證實，直接取栓時應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑可能為患者帶來更良好的預(yù)后，提示NA-1 有望成為缺血性卒中后的神經(jīng)保護(hù)藥物之一。為解決直接取栓治療中應(yīng)用神經(jīng)保護(hù)劑是否有效，該團隊2020年啟動了Ⅱ期臨床試驗—REPERFUSE-NA1，主要結(jié)局指標(biāo)是早期影像學(xué)梗死進(jìn)展，次要結(jié)局指標(biāo)為90 d 的卒中延遲性繼發(fā)損傷發(fā)生率，該研究將是未來幾年神經(jīng)保護(hù)劑研究領(lǐng)域最值得期待的研究之一。

王擁軍教授說，卒中病理過程復(fù)雜，涉及靶點眾多，提示神經(jīng)保護(hù)劑最好是具有多靶點治療作用的藥物。TASTE 研究一項中國本土開展的探討神經(jīng)保護(hù)的新的突破性研究，全國48 家臨床中心參與，共納入1200 例受試者。該研究采用優(yōu)效性設(shè)計，以評估依達(dá)拉奉右莰醇注射液治療急性缺血性卒中（AIS）療效是否優(yōu)于依達(dá)拉奉單藥。2021年2月16日，美國心臟/卒中協(xié)會 （AHA/ASA） 官方期刊STROKE 雜志在線全文發(fā)表了依達(dá)拉奉右莰醇TASTE 研究的結(jié)果，結(jié)果顯示與依達(dá)拉奉單藥相比，依達(dá)拉奉右莰醇顯著提高了急性缺血性卒中患者第90 天功能獨立的比例?；赟TAIR 原則的中國TASTE 研究成為多靶點神經(jīng)保護(hù)應(yīng)用的典范。

王擁軍教授總結(jié)道，過去由于多個神經(jīng)保護(hù)藥物連續(xù)在臨床階段試驗得到陰性結(jié)果，給新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用帶來了巨大的打擊。在STAIR 策略指導(dǎo)下，臨床前試驗更為規(guī)范，TASTE 研究取得的陽性結(jié)果和ESCAPE-NA1 在不使用阿替普酶的亞組中得到的陽性結(jié)果都為全球神經(jīng)保護(hù)藥物研發(fā)注入一劑興奮劑，讓人們看到了重啟神經(jīng)保護(hù)大門的希望。

加強因素風(fēng)險評估與管理

華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院王芙蓉教授介紹說，腦水腫是各種因素作用于腦組織，繼發(fā)的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞間質(zhì)水含量異常增多的一種病理狀態(tài)，如果不給予積極的治療，腦水腫的后果可能是毀滅性的甚至是致命的。目前臨床根據(jù)病理和發(fā)病機理通常將腦水腫分為細(xì)胞毒性腦水腫、血管源性腦水腫、滲透性腦水腫、間質(zhì)性腦水腫四種類型，通過CT 或MRI可評估腦水腫的程度及鑒別水腫的性質(zhì)。

王芙蓉教授指出，腦水腫可導(dǎo)致占位效應(yīng)、顱內(nèi)壓升高，是繼發(fā)腦與神經(jīng)損傷的重要機制，需密切監(jiān)測及管理。有研究發(fā)現(xiàn)在所研究的超聲無創(chuàng)顱內(nèi)壓方法中，視神經(jīng)鞘直徑（ONSD）是最佳的顱內(nèi)壓估計方法，ONSD 超聲 和vTCD 聯(lián)合檢查直竇是一種很有前途且容易獲得的鑒別顱內(nèi)高壓危重癥患者的新技術(shù)。顱內(nèi)壓監(jiān)測聯(lián)合腦灌注壓管理可能改善患者結(jié)局，尤其是對于存在閉合性頭部創(chuàng)傷的患者。推薦目標(biāo)顱內(nèi)壓≤22 mmHg 作為預(yù)測急性創(chuàng)傷性腦損傷（TBI）患者生存和良好結(jié)局的閾值，將腦灌注壓目標(biāo)定在60～70 mmHg 似乎可降低TBI 患者的死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率。腦水腫的管理仍以不同的措施來降低顱內(nèi)壓為主要目標(biāo)，目前控制急性腦水腫及顱內(nèi)壓的措施有糖皮質(zhì)激素、高滲療法、利尿劑、碳酸肝酶抑制劑、過度換氣（機械通氣）、低溫治療和去骨瓣、側(cè)腦室引流手術(shù)等，針對腫瘤相關(guān)的血管源性水腫目前已可通過靶向藥物針對性地減輕腦水腫。

有研究顯示卒中患者合并高血壓的比例高達(dá)84.24%。一項對2013年全球疾病負(fù)擔(dān)的系統(tǒng)分析，分析了188 個國家卒中負(fù)擔(dān)及其危險因素，結(jié)果顯示，高血壓在卒中危險因素排行榜中高居首位，因此從院內(nèi)到院外都需要做好缺血性卒中患者血壓管理。北京大學(xué)第一醫(yī)院孫永安教授介紹了卒中急性期血壓管理和二級預(yù)防原則。

孫永安教授介紹，對于靜脈溶栓患者急性期血壓管理，SITSISTR 研究顯示隨著溶栓前血壓的降低，患者功能預(yù)后得到顯著改善。IST-3 研究顯示，在發(fā)病24 h內(nèi)使用降壓藥物，可明顯減少早期病死率，并改善6 個月時的功能預(yù)后，中外指南對于靜脈溶栓患者的血壓管理也給出了不同的建議?！?019AHA/ASA 急性缺血性卒中早期管理指南》認(rèn)為，“對于有靜脈阿替普酶溶栓適應(yīng)證但血壓升高的患者應(yīng)謹(jǐn)慎降壓，使溶栓前 血壓＜185/110 mmHg；《2019 中國腦血管病臨床管理指南》建議，血壓升高而其他方面都適合靜脈阿替普酶治療的患者，應(yīng)當(dāng)在溶栓前謹(jǐn)慎降壓，使收縮壓＜180 mmHg，舒張壓＜100 mmHg，靜脈阿替普酶溶栓治療后24 h 內(nèi)血壓應(yīng)＜180/100 mmHg。

孫永安教授介紹，對于血管內(nèi)治療患者中外指南一致推薦，進(jìn)行血管內(nèi)治療的缺血性卒中患者前后均需控制血壓?！?019AHA/ASA急性缺血性卒中早期管理指南》建議，未接受靜脈溶栓而計劃動脈內(nèi)治療的患者，在新的證據(jù)出現(xiàn)前，術(shù)前血壓控制為≤185/110 mmHg 是合理的；《急性缺血性卒中血管內(nèi)治療中國指南（2018）》建議，血管內(nèi)治療術(shù)前血壓控制在180/105 mmHg以下，機械取栓過程中及治療結(jié)束后24 h 內(nèi)，推薦血壓控制在180/105 mmHg 以下。對于非靜脈溶栓或未進(jìn)行血管內(nèi)治療的患者，ENOS 亞組分析顯示6 h 內(nèi)接受降壓治療可改善臨床預(yù)后；CATIS 亞組分析提示，卒中后24～48 h 啟動降壓治療可顯著降低3 個月內(nèi)死亡和殘疾風(fēng)險。但COSSACS 研究顯示，急性卒中患者早期是否繼續(xù)降壓治療無顯著獲益，急性卒中患者早期繼續(xù)降壓或停止降壓，對2 周時主要終點事件無顯著影響，因此參考中外指南對于非溶栓或血管內(nèi)治療的患者急性期降壓獲益尚不明確。

孫永安教授介紹說，國內(nèi)外指南均明確指出高血壓與卒中二級預(yù)防密切相關(guān)?！?014AHA/ASA 缺血性卒中/TIA 二級預(yù)防指南》推薦，“降壓治療可能是缺血性卒中二級預(yù)防最重要的干預(yù)手段”；《2017 加拿大卒中二級預(yù)防指南》強調(diào)，“高血壓是卒中最重要的獨立可控危險因素，對于存在卒中風(fēng)險的所有人群應(yīng)進(jìn)行血壓監(jiān)測和管理”；《2014 中國缺血 性卒中/TIA 二級預(yù)防指南》指出，“高血壓是卒中和TIA 的主要危險因素”。PATS 研究顯示，降壓治療可顯著減少卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險；PROGRESS研究提示，無論卒中患者伴或不伴高血壓，降壓治療均可一致降低卒中風(fēng)險和主要心血管事件風(fēng)險。

孫永安教授強調(diào)，卒中二級預(yù)防應(yīng)做好血壓特別是清晨血壓管理，清晨血壓升高，心血管事件高發(fā)； 清晨高血壓與靶器官損害、心血管事件密切相關(guān)；控制清晨血壓對降壓藥物的要求是能真正長效平穩(wěn)控制24 h 血壓。各大指南推薦CCB 為一線降壓藥之選，氨氯地平和緩有效控制24 h 血壓，控制清晨血壓效果更優(yōu)，薈萃分析顯示氨氯地平和緩降壓，降低了卒中發(fā)生風(fēng)險。

治療康復(fù)新進(jìn)展

北京大學(xué)第三醫(yī)院樊東升教授在題為“急性腦梗死抗自由基治療歷程”的報告中，簡要回顧了急性腦梗死抗自由基治療歷程，并對近年來有關(guān)依達(dá)拉奉的臨床研究進(jìn)行了回顧性分析。2017年，在FDA 批準(zhǔn)抗興奮性毒性藥物利魯唑22年后，另一種抗氧化劑依達(dá)拉奉被發(fā)現(xiàn)對改善肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥的進(jìn)展有效，依達(dá)拉奉成為神經(jīng)變性病治療的新突破并逐漸開始在臨床得到應(yīng)用。

樊東升教授介紹，多項臨床研究數(shù)據(jù)表明，從依達(dá)拉奉使用時間與臨床獲益關(guān)系來看，對于所有缺血性卒中亞型依達(dá)拉奉使用時間越早，臨床效果越好，依達(dá)拉奉可以減少自由基的生成，降低出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險；依達(dá)拉奉可以解除氧化應(yīng)激對阿替普酶纖溶作用的抑制，增強溶栓效果；依達(dá)拉奉聯(lián)合阿替普酶治療可改善急性大血管閉塞患者神經(jīng)功能結(jié)局；依達(dá)拉奉聯(lián)合血管內(nèi)治療顯示其功能獨立比例更高，院內(nèi)死亡和出血比例更低。

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院管陽太教授以“腦梗死后炎癥反應(yīng)與靶向干預(yù)”為題，介紹了腦梗死后炎癥級聯(lián)的主要通路，對比了腦卒中抗炎藥物如那他珠單抗、芬戈莫德、依達(dá)拉奉右莰醇等的臨床前研究并指出，在腦缺血動物模型中，依達(dá)拉奉右莰醇顯示出了顯著的抗炎作用。管陽太教授總結(jié)道，炎癥反應(yīng)是缺血性腦卒中的潛在治療靶點之一，依達(dá)拉奉右莰醇被證實可有助改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)是治療卒中的關(guān)鍵作用機制之一，但卒中的抗炎治療仍需更多更充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

神經(jīng)系統(tǒng)功能檢查是卒中治療和康復(fù)的基石，但單一的監(jiān)測技術(shù)不能解決急性腦損傷后復(fù)雜的病生理變化，需要多模式神經(jīng)功能監(jiān)測指導(dǎo)臨床治療策略。首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院劉麗萍教授以血管再通治療為例介紹了多模式神經(jīng)功能監(jiān)測臨床應(yīng)用。劉麗萍教授介紹，血管再通治療是缺血性卒中治療最有效的方式，但HERMES 研究顯示盡管血管開通良好，但仍有三分之一患者不能從治療中獲益即無效再通。中國真實世界研究RESCUE-RE 顯示，無效再通患者比例高達(dá)49%，無效再通的原因與血管內(nèi)治療中血壓下降（MAP70～80mmHg 或下降10%～40%）、較差側(cè)枝循環(huán)狀態(tài)高血壓、血壓變異性等有關(guān)。

劉麗萍教授指出，多參數(shù)整合監(jiān)測有助于實現(xiàn)個體化治療，急性缺血性卒中血管再通后應(yīng)控制血壓，具體的降壓目標(biāo)應(yīng)個體化制定。2019年發(fā)表的一項研究納入了185 例急性大血管閉塞缺血性卒中患者，EVT 術(shù)后進(jìn)行早期床旁TCCD 血流動力學(xué)監(jiān)測，能夠有效預(yù)測神經(jīng)功能結(jié)局。2020年發(fā)表于STROKE 的一項研究，通過連續(xù)動態(tài)血壓監(jiān)測、TCD 腦血流監(jiān)測，基于組織氧合指數(shù)（TOX）計算出理想的血壓區(qū)間并用于指導(dǎo)個體化血壓管理，超出自動調(diào)節(jié)范圍與不良預(yù)后相關(guān)，目前已有多項評估腦自動調(diào)節(jié)功能的半定量參數(shù)的研究，可為臨床提供參考。

中國康復(fù)研究中心張通教授是《中國卒中后失語專家共識》的主要編寫人之一，張通教授介紹，共識主要涉及卒中后失語的診斷、評估、 治療和康復(fù)等相關(guān)內(nèi)容，共識為神經(jīng)內(nèi)科、 神經(jīng)外科醫(yī)師、康復(fù)醫(yī)師、護(hù)士、治療師等相關(guān)醫(yī)務(wù)工作者介紹了卒中后失語相關(guān)診斷及治療方法，使卒中后失語患者能得到及時識別和系統(tǒng)規(guī)范的有針對性的干預(yù)，提高卒中后失語治療效果，改善患者生活質(zhì)量。

張通教授介紹，卒中后失語患者主要表現(xiàn)有自發(fā)性語言障礙（非流利性失語、流利性失語）、復(fù)述障礙、命名障礙、聽理解障礙、閱讀障礙、書寫障礙。卒中后失語診斷包括三個步驟，首先明確是否為失語，其次分析失語的類型，然后判斷失語的嚴(yán)重程度。失語的鑒別診斷包括認(rèn)知障礙、情緒障礙、構(gòu)音障礙、言語失用與口顏面失用。

張通教授介紹，卒中后失語治療分為康復(fù)治療和藥物治療?？祻?fù)治療包括失語治療的治療時機與治療方法選擇、針對語言功能各個側(cè)面的行為學(xué)治療、強制誘導(dǎo)語言治療、代償交流策略的治療，失語的音樂治療、基于計算機技術(shù)支持的語言治療、失語治療中交流環(huán)境和交流對象的調(diào)整、失語的神經(jīng)調(diào)節(jié)技術(shù)。藥物治療包括乙酰膽堿受體相關(guān)藥物、興奮性氨基酸受體相關(guān)藥物、去甲腎上腺素受體相關(guān)藥物、5-羥色胺（5-HT）受體相關(guān)藥物、多巴胺受體相關(guān)藥物。共識還對卒中后失語的轉(zhuǎn)歸和預(yù)后，對失語治療的有效性、失語類型與預(yù)后的關(guān)系、影響失語預(yù)后的相關(guān)因素等進(jìn)行了論述。與會學(xué)者強調(diào)，未來腦血管領(lǐng)域還需要開展更多的臨床研究和基礎(chǔ)研究、更深層次地理解缺血性卒中神經(jīng)保護(hù)機制并以此指導(dǎo)新藥研發(fā)和臨床應(yīng)用。