賁屹然 陳國(guó)林

據(jù)WTO估計(jì)，世界上約有20億人接觸過(guò)HBV，感染HBV的人數(shù)為2.57億，占世界人口總數(shù)的3.5%[1]。我國(guó)最新流行病學(xué)調(diào)查顯示，普通人群中乙型肝炎表面抗原(HBsAg)陽(yáng)性率為7.18%[2]。

HBV再激活是已治愈或慢性HBV感染患者血清中HBV DNA的再出現(xiàn)或升高，通常發(fā)生在免疫抑制狀態(tài)或免疫抑制療法背景下的多種臨床環(huán)境中。當(dāng)沒(méi)有進(jìn)行適當(dāng)?shù)睾Y查、診斷和管理，失去針對(duì)HBV的免疫控制后，HBV會(huì)出現(xiàn)再次激活，引起急性肝炎，甚至發(fā)展成肝衰竭或者死亡。

一、HBV感染

HBV感染有多種臨床表現(xiàn)形式，主要取決于HBV復(fù)制與機(jī)體免疫控制之間的平衡。表現(xiàn)為急性過(guò)程時(shí)，通常代表患者免疫功能良好。從急性乙型肝炎中康復(fù)的患者變?yōu)镠BsAg陰性，甚至有些還會(huì)出現(xiàn)乙肝表面抗體(抗-HBs)陽(yáng)性，使得機(jī)體受到保護(hù)，以防HBV再感染。而當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，則通常表現(xiàn)為慢性過(guò)程。cccDNA在肝細(xì)胞內(nèi)的持續(xù)存在導(dǎo)致HBV感染慢性化，也是慢性乙型肝炎(CHB)停藥后容易復(fù)發(fā)的主要原因[3]，當(dāng)由于任何原因?qū)е旅庖咭种茣r(shí)，免疫介導(dǎo)下對(duì)HBV復(fù)制的控制就會(huì)消失，并可能導(dǎo)致HBV的再激活。

二、再激活的定義及發(fā)病機(jī)制

乙型肝炎病毒的再激活既包括HBsAg陽(yáng)性患者的肝炎加重(HBV DNA水平升高≥2 log10IU/mL)，也包括對(duì)已治愈的乙型肝炎的真正激活：它可以是反向的HBsAg血清轉(zhuǎn)化(重新出現(xiàn)HBsAg)或檢測(cè)出HBsAg陰性的HBV DNA[4]。這些病毒學(xué)事件通常伴隨著相關(guān)的酶學(xué)升高(ALT或AST≥3倍基線)和肝細(xì)胞炎癥壞死。

細(xì)胞毒性的增強(qiáng)以及免疫抑制劑的應(yīng)用可能是HBV再激活的潛在發(fā)病機(jī)制。CHB患者化療后HBV再激活的前瞻性血清學(xué)檢測(cè)表明，免疫抑制可以影響病毒的復(fù)制，表現(xiàn)為血清乙肝e抗原(HBeAg)，HBV DNA，HBV DNA聚合酶指標(biāo)的升高[5]。一旦免疫抑制終止，機(jī)體免疫功能迅速恢復(fù)，但同時(shí)伴隨著被感染肝細(xì)胞的迅速破壞。

三、HBV再激活的危險(xiǎn)因素

HBV的再激活是多種因素共同作用的結(jié)果，與宿主，病毒，潛在疾病，免疫抑制方案等有關(guān)的因素都可能影響HBV的再激活。

(一)宿主 男性以及年齡50歲以上都增加了再激活風(fēng)險(xiǎn)：在600例接受化療的HBsAg陽(yáng)性癌癥患者中發(fā)現(xiàn)男性的發(fā)病率幾乎是女性的3倍[6]；老年患者更可能HBsAg陽(yáng)性，血清中HBV DNA和肝臟中cccDNA持續(xù)存在的病毒學(xué)狀況增加了HBV再次激活的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

(二)病毒 與HBV再激活有關(guān)的因素包括HBsAg陽(yáng)性，HBeAg陽(yáng)性和在開始免疫抑制之前高水平的HBV DNA，而抗-HBs的存在可以防止再激活[8]。接受血液系統(tǒng)惡性腫瘤治療的HBsAg陽(yáng)性患者存在相關(guān)的HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)(24%～88%，中位數(shù)50%)，并且通過(guò)應(yīng)用免疫化學(xué)療法增加了再激活風(fēng)險(xiǎn)，這其中大多免疫治療方案為R-CHOP化療[9]。同樣，隱匿性乙肝病毒感染(OBI)患者(主要人群為HBsAg陰性/抗-HBc陽(yáng)性患者)接受免疫化學(xué)療法也存在再次激活的風(fēng)險(xiǎn)(>10%；中位數(shù)16.9%；范圍13.1%～21.9%)[10]。與低或無(wú)法檢測(cè)到HBV DNA的受試者相比，在開始免疫抑制之前具有高基線HBV DNA水平的HBsAg陽(yáng)性受試者最容易發(fā)生HBV激活，其HBV激活的風(fēng)險(xiǎn)高5～8倍[11]。

(三)潛在疾病 關(guān)于與潛在疾病相關(guān)的HBV再激活危險(xiǎn)因素的嚴(yán)重程度，數(shù)據(jù)尚不十分清楚，因?yàn)楹茈y將單個(gè)疾病的影響區(qū)分開。

最近在對(duì)1 962例臺(tái)灣血液惡性腫瘤患者進(jìn)行的一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)HBV激活在各種類型的腫瘤患者中相似的發(fā)生率[12]。淋巴瘤是最有利于HBV激活的基礎(chǔ)疾病[13]，但尚不清楚該觀察結(jié)果是由于該疾病固有的HBV再激活傾向或僅是因?yàn)橛糜谥委熯@些疾病的藥物的作用。在接受急性髓性白血病治療的HBsAg陽(yáng)性患者中，病毒再活化的風(fēng)險(xiǎn)也很高，其中HBV相關(guān)肝炎的發(fā)生率為每100例年發(fā)生8.3例，HBV再激活發(fā)生率高達(dá)28%[14]。據(jù)估計(jì)，接受化療的HBsAg陽(yáng)性患者HBV再激活的風(fēng)險(xiǎn)約為10%～50%[15]，而在OBI患者和HBV攜帶者中再激活的風(fēng)險(xiǎn)約為2%～41.5%[16]。因此，必須篩查需要進(jìn)行預(yù)防性或搶先抗病毒治療的患者，減少再激活的風(fēng)險(xiǎn)。

造血干細(xì)胞移植(HSCT)也有較高的再激活風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)針對(duì)32例接受大劑量化療和自體HSCT的應(yīng)用核苷(酸)類似物(NAs)抗病毒治療的HBsAg陽(yáng)性患者的研究表明，有50%的患者出現(xiàn)癥狀急性加重[17]。對(duì)于OBI患者，其風(fēng)險(xiǎn)可能較低，因?yàn)樵谕N異體HSCT中，供體疫苗(包括針對(duì)HBV的疫苗)可以轉(zhuǎn)移針對(duì)感染性抗原的免疫力，從而降低HBV再次激活的風(fēng)險(xiǎn)[18]。

HBsAg陽(yáng)性的炎癥性腸病患者HBV激活率在0.6%～36%，而OBI患者為1.6%～42%[19]。在較早的研究中，接受傳統(tǒng)免疫抑制劑和/或皮質(zhì)類固醇激素治療的患者出現(xiàn)了HBV激活，自從引入TNF-α抑制劑和其他生物制劑以來(lái)，一些病例在某些情況下出現(xiàn)HBV的激活甚至肝衰竭[20]。

(四)免疫抑制方案 相對(duì)于不同的免疫抑制治療方法，HBV再次激活的風(fēng)險(xiǎn)分為以下幾類：(1)高風(fēng)險(xiǎn)：超過(guò)10%的再激活(利妥昔單抗和其他抗CD20定向單克隆抗體；阿霉素和其他系統(tǒng)性癌癥化療藥物)；(2)中度風(fēng)險(xiǎn)：介于1%～10%之間(伊馬替尼，依魯替尼和其他酪氨酸激酶抑制劑；每日劑量≥20 mg且治療時(shí)間≥4周的皮質(zhì)類固醇激素)；(3)低風(fēng)險(xiǎn)：少于1%(硫唑嘌呤，甲氨蝶呤等傳統(tǒng)免疫抑制劑；皮質(zhì)類固醇治療時(shí)間≤4周)。

四、管理與治療

(一)篩選 理想的管理和預(yù)防HBV激活是在開始任何免疫抑制治療之前，低閾值地識(shí)別高?；颊?，進(jìn)行適當(dāng)?shù)念A(yù)防性抗病毒治療。由于一些慢性HBV患者不知其感染情況，國(guó)際上一些指南強(qiáng)烈建議在開始任何免疫抑制治療前應(yīng)篩查所有患者的HBV。鑒于已治愈的HBV感染和某些治療方案相關(guān)的再激活的風(fēng)險(xiǎn)很高，因此還應(yīng)檢測(cè)HBsAg和抗-HBc[21]。

如果在篩查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)了新的HBsAg陽(yáng)性患者，則無(wú)論免疫抑制計(jì)劃如何，都應(yīng)將其轉(zhuǎn)至感染科進(jìn)行全面評(píng)估?？?HBc陽(yáng)性的患者也需要進(jìn)行評(píng)估，因?yàn)榧词箾](méi)有活動(dòng)性HBV病毒血癥，他們?nèi)钥赡芑加型砥诟尾?。極少數(shù)情況下，由于表面抗原中的病毒突變，使其無(wú)法通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)HBsAg測(cè)定法檢測(cè)到，或是被強(qiáng)烈抑制但病毒復(fù)制活躍而出現(xiàn)OBI，這些患者的治療方法與HBsAg陽(yáng)性的患者相同[22]。

(二)治療 HBV再激活的治療可以是預(yù)防性的也可以是先發(fā)性的。前者為在開始免疫抑制之前被認(rèn)為處于中度或高風(fēng)險(xiǎn)的患者提供抗病毒治療，而后者在治療期間定期監(jiān)測(cè)ALT、HBsAg和HBV DNA，當(dāng)HBV DNA和/或ALT水平升高時(shí)開始抗病毒治療[4]。研究比較了這兩種策略，發(fā)現(xiàn)預(yù)防性治療更為有效[21]。一項(xiàng)針對(duì)接受非霍奇金淋巴瘤化療的HBsAg陽(yáng)性患者的預(yù)防性和先發(fā)性抗病毒治療進(jìn)行比較的研究發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性組的再激活和肝炎發(fā)生率顯著降低(11.5% vs 56%；P=0.001)[23]。同樣，對(duì)80例接受利妥昔單抗治療的抗-HBc陽(yáng)性淋巴瘤患者的研究也表明，預(yù)防性抗病毒治療導(dǎo)致較低的再激活率(化療后18個(gè)月為4.3%比23.9%；P=0.019)[24]。

在臨床實(shí)踐中，根據(jù)國(guó)際指南，HBsAg陽(yáng)性、血清HBV DNA≥2000 IU /ml且ALT血清值升高的患者應(yīng)開始使用NAs進(jìn)行長(zhǎng)期抗病毒治療。HBV DNA <2000 IU/mL，ALT和AST正常且無(wú)肝硬化跡象的無(wú)活性HBsAg攜帶者在免疫抑制治療下有HBV再次激活的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)接受NAs的預(yù)防[21]。

一般情況下，抗病毒治療應(yīng)該在免疫抑制治療之前2～3周開始，并覆蓋全部免疫療程。對(duì)于CHB患者，長(zhǎng)期應(yīng)用NAs抗病毒治療是必須的。對(duì)于僅預(yù)防性抗病毒的患者，抗病毒藥物的預(yù)防應(yīng)覆蓋免疫抑制治療的整個(gè)時(shí)期，以及在免疫抑制劑終止后的12～18個(gè)月；如果化學(xué)療法包括利妥昔單抗或其他抗CD20抗體，由于它們的深度免疫抑制可能會(huì)使免疫恢復(fù)延遲，抗病毒方案則可延長(zhǎng)至24個(gè)月[25]。實(shí)際上，Yamada等[26]描述了在R-CHOP停用后第3年出現(xiàn)的HBV激活病例，在這個(gè)病例中，停止化療后18個(gè)月停止了HBV DNA監(jiān)測(cè)。對(duì)于HSCT的接受者，其抗病毒治療的持續(xù)時(shí)間尚未確定，曾有報(bào)道在基線時(shí)抗-HBs陽(yáng)性并在移植后4年HBV激活的患者的病例[27]。對(duì)于這一特殊人群，終生治療可能更明智[28]。

(三)疫苗接種 鑒于抗-HBs在潛在降低HBV再次激活風(fēng)險(xiǎn)中的重要性，已經(jīng)對(duì)HBV疫苗接種的作用進(jìn)行了研究。有21例患者在移植后接受了標(biāo)準(zhǔn)的3劑量HBV疫苗治療方案，與非疫苗組的25例患者中的12例相比，這些患者均未發(fā)生HBV逆轉(zhuǎn)血清轉(zhuǎn)換(P=0.0003)，即使在中位隨訪67個(gè)月后也是如此[29]。雖然疫苗的接種需要進(jìn)一步研究，但是此方法簡(jiǎn)單易用，不失為一個(gè)預(yù)防再激活的策略。

五、小結(jié)

HBV的再激活對(duì)在免疫抑制背景下患者的臨床病程具有負(fù)面影響，但迄今為止，尚未在全球范圍內(nèi)確定共享的有效解決方案，也沒(méi)有建立統(tǒng)一的篩查、治療和預(yù)防標(biāo)準(zhǔn)。鑒于預(yù)防性抗病毒的功效，在開始任何免疫抑制治療之前，需要對(duì)所有患者進(jìn)行篩查，更重要的是評(píng)估各個(gè)治療方案所帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，以確定是否需要抗病毒預(yù)防和治療持續(xù)時(shí)間。在未來(lái)，確定更敏感的風(fēng)險(xiǎn)分層方法，發(fā)現(xiàn)更好的反映免疫控制強(qiáng)度以及它們是否可能受到免疫抑制影響的免疫標(biāo)志物，可能會(huì)更精準(zhǔn)地幫助臨床醫(yī)生治療。