強(qiáng)競，高宏

(1.山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，太原 030001； 2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院骨科，太原 030001)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的病理特征是進(jìn)行性關(guān)節(jié)軟骨的喪失合并新骨形成和滑膜增生，其中滑膜增生是最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛、功能喪失甚至殘疾的主要原因[1]。全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)(total knee arthroplasty，TKA)是一種治療終末期退行性骨性關(guān)節(jié)炎的可靠臨床手段，但圍手術(shù)期大量失血一直以來均是阻礙患者康復(fù)的一大問題。以往人們將術(shù)中創(chuàng)面出血與術(shù)后引流量作為重點研究對象，但隨著手術(shù)普及率的提高，出血量與實際失血量不統(tǒng)一的情況越來越受到關(guān)注。Sehat等[2]在研究中指出，TKA后患者的實際測量血紅蛋白值顯著低于預(yù)計值，從側(cè)面證實了TKA圍手術(shù)期存在大量且被忽視的出血現(xiàn)象，并提出了隱性失血(hidden blood lose，HBL)這一概念；進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，HBL作為TKA圍手術(shù)期失血量的重要組成部分，約占總失血量的49%[3]。Shen等[4]研究表明，HBL約占圍手術(shù)期總失血量的50.4%。Hu等[5]發(fā)現(xiàn)，術(shù)后第3天平均失血量最大，當(dāng)日HBL約占總失血量的34.5%。試驗設(shè)計、病例選擇、手術(shù)方式以及臨床管理的不同可能是導(dǎo)致最終數(shù)據(jù)差異的主要原因，但以上研究足以證實HBL對患者術(shù)后貧血以及高異體輸血率有直接影響?，F(xiàn)就TKA圍手術(shù)期HBL的影響因素予以綜述。

1 HBL的發(fā)生機(jī)制

1.1組織外滲血與溶血作用 HBL的發(fā)生機(jī)制目前尚不明確。Erskine等[6]認(rèn)為，HBL主要由TKA圍手術(shù)期大量血液進(jìn)入組織間隙并積留在關(guān)節(jié)腔內(nèi)造成；Sehat等[2]研究發(fā)現(xiàn)，由組織外滲血作用導(dǎo)致的HBL約占60%；McManus等[7]應(yīng)用放射性同位素標(biāo)記紅細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，術(shù)后大量標(biāo)記的紅細(xì)胞聚集在組織間隙，造成血紅蛋白水平進(jìn)一步降低，這也在一定程度上解釋了術(shù)后患肢腫脹的原因，且術(shù)后腫脹周期與HBL規(guī)律也較為符合。而Pattison等[8]認(rèn)為，術(shù)后HBL是由溶血所致；Sehat等[2]研究發(fā)現(xiàn)，溶血所致的HBL約占40%，可能原因為松解止血帶后肢體缺血再灌注損傷所致的纖溶作用進(jìn)一步活躍，促進(jìn)了溶血的發(fā)生，但此推斷的可靠性尚缺乏大量的研究證明。

1.2氧化應(yīng)激作用 非酯化脂肪酸的過氧反應(yīng)是近年來研究較多且有顯著成果的一項理論。TKA中截骨、挫髓以及假體的安裝均會增加髓腔內(nèi)壓力，造成脂肪滴外漏，脂肪滴入血參與到循環(huán)中增加了栓塞的風(fēng)險，同時也增加了脂肪代謝產(chǎn)物非酯化脂肪酸的生成[9-10]。Bao等[9]從分子生物學(xué)層面詳細(xì)闡述了非酯化脂肪酸刺激中性粒細(xì)胞產(chǎn)生的過氧化物對紅細(xì)胞的損傷以及血紅蛋白過氧化的作用機(jī)制，認(rèn)為這是導(dǎo)致HBL的主要原因。王紹剛等[10]監(jiān)測記錄了42例TKA后患者血紅蛋白、非酯化脂肪酸水平以及紅細(xì)胞涂片形態(tài)，分析得出，HBL于術(shù)后3 d最顯著，且與非酯化脂肪酸呈正相關(guān)，并伴隨部分紅細(xì)胞異型性的變化，此現(xiàn)象在術(shù)后96 h隨著非酯化脂肪酸逐漸恢復(fù)正常而基本消失。Yuan等[11]通過對大鼠尾靜脈注射不同濃度花生四烯酸稀釋液建立動物模型，監(jiān)測并分析得出，HBL的變化與花生四烯酸的濃度呈正相關(guān)，且與谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶以及過氧化氫的濃度變化一致，故認(rèn)為花生四烯酸對紅細(xì)胞的氧化應(yīng)激作用導(dǎo)致了HBL的發(fā)生。此結(jié)果與亞油酸的相似動物模型實驗結(jié)果相一致[12]。目前，花生四烯酸與亞油酸的研究成果為非酯化脂肪酸的過氧反應(yīng)提供了理論優(yōu)勢，但非酯化脂肪酸總體構(gòu)成較為復(fù)雜，對于其完整的作用機(jī)制尚缺乏相關(guān)研究。

2 HBL的影響因素

2.1氨甲環(huán)酸的應(yīng)用 氨甲環(huán)酸是一種賴氨酸合成衍生物，在各種止血挑戰(zhàn)中可以有效預(yù)防并減少總失血量及HBL，且可在某些情況下以最小的不良反應(yīng)降低病死率，是目前TKA圍手術(shù)期常用的止血手段之一[13]，但在給藥途徑和給藥劑量方面仍缺乏具體的臨床標(biāo)準(zhǔn)，在最佳給藥方案問題上存在爭議。

2.1.1給藥途徑 口服、局部注射和靜脈注射是氨甲環(huán)酸骨科臨床常用的3種給藥途徑。Subramanyam等[14]將182例行TKA的患者隨機(jī)分為關(guān)節(jié)注射組和靜脈注射組，并給予相同劑量的氨甲環(huán)酸，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩種給藥途徑在減少總失血量、HBL及并發(fā)癥等方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義，且均未增加相關(guān)不良事件的發(fā)生。Cao等[15]對口服給藥組與靜脈注射組患者術(shù)后第1天和第3天的結(jié)局指標(biāo)分別進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)在平均總失血量、HBL以及纖溶指標(biāo)等方面，兩組差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，認(rèn)為兩種給藥途徑在TKA圍手術(shù)期的療效無顯著差別。Zhang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈聯(lián)合關(guān)節(jié)注射氨甲環(huán)酸在總失血量、HBL及血紅蛋白降低最大值等方面均低于單一注射通道接受氨甲環(huán)酸的患者。Sun等[17]篩選相關(guān)隨機(jī)對照試驗進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，氨甲環(huán)酸靜脈注射與關(guān)節(jié)注射兩種單一用藥途徑在圍手術(shù)期總失血量、引流量、術(shù)后血紅蛋白降低值等方面差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而氨甲環(huán)酸靜脈注射聯(lián)合關(guān)節(jié)注射相較單一給藥途徑更有效；局部注射氨甲環(huán)酸不僅可以在目標(biāo)區(qū)域提供最大作用劑量，還可顯著降低止血帶引發(fā)的纖溶作用，但僅限于術(shù)后出血，而口服和靜脈注射氨甲環(huán)酸在術(shù)前起效，但藥物起效時間相對較慢，且目標(biāo)區(qū)域作用濃度相對較低。總之，對于有腎臟疾病或腎功能不全的患者，與口服或靜脈注射經(jīng)腎臟代謝相比，局部給藥經(jīng)引流管引流可能是更安全的選擇，但考慮到局部注射作用時間點在術(shù)后，且全身途徑的作用時間點相對靠前，如果根據(jù)臨床實際情況做好兩方面合理分配，氨甲環(huán)酸聯(lián)合途徑給藥方案為更優(yōu)的選擇。

2.1.2用藥劑量 在應(yīng)用劑量方面，Wang等[18]對200例TKA患者進(jìn)行分組并給予口服不同劑量氨甲環(huán)酸發(fā)現(xiàn)，高劑量氨甲環(huán)酸組的總失血量和HBL顯著低于低劑量組。Zhang等[19]在TKA前至術(shù)后24 h內(nèi)給予患者總劑量>6 g的氨甲環(huán)酸靜脈注射以探討其對HBL和纖溶反應(yīng)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與不使用以及只在術(shù)前單次靜脈注射氨甲環(huán)酸20 mg/kg的患者相比，靜脈注射總劑量>6 g患者的TKA圍手術(shù)期總失血量、HBL、纖維蛋白降解產(chǎn)物以及D-二聚體水平等均顯著降低，且未增加相關(guān)不良事件(如血栓栓塞)的發(fā)生?？梢?，氨甲環(huán)酸的臨床效果呈劑量依賴性，且總劑量>6 g是目前24 h內(nèi)已知應(yīng)用的最大劑量，臨床效果顯著，但安全性仍需大量試驗證實。

2.2計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù) 傳統(tǒng)TKA過程中截骨的角度與假體的安裝非常依賴于手術(shù)醫(yī)師的經(jīng)驗與器械的精度，手術(shù)成功與否很大程度上取決于假體安裝的位置。此外，挫髓測量力線等過程也是造成髓腔脂肪滴入血，產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步增加HBL的重要原因。在科技迅速發(fā)展的今天，基于傳統(tǒng)計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù)發(fā)展而來的先進(jìn)技術(shù)(手持加速計導(dǎo)航系統(tǒng)——iASSIST、i-JOIN以及入口加速計導(dǎo)航系統(tǒng)——KneeAlign、KneeAlign 2等)顯著減少了手術(shù)醫(yī)師的失誤，增加了手術(shù)的成功率，且在減少圍手術(shù)期HBL方面也取得了顯著效果。Xu等[20]通過隨機(jī)對照研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用i-JOIN導(dǎo)航系統(tǒng)的患者圍手術(shù)期顯性失血量與傳統(tǒng)術(shù)式比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.88)，但貧血率顯著低于傳統(tǒng)術(shù)式，推測可能由于i-JOIN導(dǎo)航系統(tǒng)未破壞骨髓內(nèi)管，減少了脂肪滴入血導(dǎo)致的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減少了HBL的發(fā)生。Ikawa等[21]的對照研究也發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)股骨髓內(nèi)引導(dǎo)法相比，應(yīng)用KneeAlign 2導(dǎo)航系統(tǒng)不僅可以加大假體安裝精度，而且可顯著減少出血。此外，在計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù)與傳統(tǒng)術(shù)式療效的比較中，Venkatesan等[22]發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù)可以顯著減少患者圍手術(shù)期失血量和術(shù)后脂肪栓塞事件的發(fā)生。目前在計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù)領(lǐng)域?qū)BL的直接研究較少，且各導(dǎo)航技術(shù)之間的臨床療效也不盡相同，但從各項臨床指標(biāo)側(cè)面不難看出計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù)對HBL產(chǎn)生的重要影響，具體情況還需進(jìn)一步研究。

2.3抗凝藥物的使用 據(jù)研究報道，TKA后靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的發(fā)生率高達(dá)3.5%[23]。抗凝藥物的使用雖然降低了VTE發(fā)生率，但同時也增加了TKA圍手術(shù)期失血的機(jī)會。Lewis等[24]通過對25項隨機(jī)對照試驗進(jìn)行貝葉斯網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，發(fā)現(xiàn)利伐沙班在預(yù)防深靜脈血栓形成方面療效較好，故認(rèn)為單一預(yù)防策略(尤其是利伐沙班)較聯(lián)合預(yù)防策略更有效。在HBL方面，Zhang等[25]研究發(fā)現(xiàn)，與未抗凝組相比，利伐沙班在降低VTE發(fā)生率、減輕關(guān)節(jié)腫脹、加快膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的同時，也增加了HBL和輸血率。此外，王國棟等[26]研究發(fā)現(xiàn)，與低分子肝素鈉相比，利伐沙班主要增加了HBL，在總失血量方面兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.17)。Xie等[27]通過對利伐沙班和依諾肝素進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，兩者雖然在HBL方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.62)，但利伐沙班顯著增加了切口并發(fā)癥和患膝腫脹的風(fēng)險?？梢姡ド嘲嘟o患者帶來優(yōu)異抗凝效果的同時，也相對增加了術(shù)后不良事件的發(fā)生。也有大型回顧性隊列研究證實，阿司匹林的療效并不劣于利伐沙班和其他抗凝劑[28]，但目前仍缺乏大量對照研究來確定不同方案間的優(yōu)劣性，需結(jié)合患者實際情況調(diào)整用藥。

2.4術(shù)中充氣式止血帶的應(yīng)用 止血帶作為TKA中常規(guī)止血手段之一，可以清晰地暴露術(shù)野，為術(shù)者的操作提供方便，但止血帶的使用可增加HBL，且對患者術(shù)后恢復(fù)不利。Li等[29]對80例接受TKA的患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，未使用止血帶組平均HBL和HBL的占比均顯著低于止血帶組，認(rèn)為不使用止血帶有利于患者術(shù)后康復(fù)，減少并發(fā)癥的發(fā)生。Wu等[30]通過對照研究發(fā)現(xiàn)，與止血帶組相比，未使用止血帶組患者術(shù)后HBL及引流量更少，視覺模擬評分更低，膝關(guān)節(jié)周長更小，早期臨床效果更優(yōu)。Yin等[31]對比研究了止血帶的不同使用時機(jī)，發(fā)現(xiàn)全程使用止血帶并不能降低患者在TKA圍手術(shù)期的失血量、輸血率和疼痛評分，認(rèn)為全程使用止血帶非必要選擇，只在骨水泥接合過程中使用止血帶同樣可以達(dá)到預(yù)期手術(shù)效果。使用止血帶的不利影響具體可以歸納為：增加了缺血組織纖溶活性以及肢體缺血再灌注損傷所導(dǎo)致的TKA圍手術(shù)期HBL，且伴隨術(shù)后大腿疼痛、加重患肢腫脹以及延緩關(guān)節(jié)功能康復(fù)等相關(guān)不良反應(yīng)[29]。但Goel等[32]認(rèn)為，TKA中使用止血帶可有效減少出血，且不會對術(shù)后早期結(jié)果產(chǎn)生不利影響。McCarthy Deering等[33]的一項薈萃分析納入了14項隨機(jī)對照試驗，并規(guī)定了最小臨床意義變化值(100 mm評分至少≥20 mm)，對TKA中使用止血帶的效果進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，與術(shù)中不使用止血帶相比，階段性使用或全程使用止血帶的患者術(shù)后疼痛評分[(5.23±1.94) cm比(3.78 ± 1.61) cm；平均差異0.88 mm]以及術(shù)后早期活動范圍[(49±21)°比(56±21)°；平均差異0.8 mm]均未達(dá)到其規(guī)定的最小臨床意義變化值。目前存在的最大爭議是應(yīng)用止血帶造成的不良反應(yīng)，而在HBL方面，不使用止血帶效果更優(yōu)，但可能增大手術(shù)難度，延長手術(shù)時間，增加總失血量，因此是否應(yīng)用止血帶還需進(jìn)一步結(jié)合手術(shù)醫(yī)師的臨床經(jīng)驗以及患者的實際病情進(jìn)行評估。

2.5患肢位置策略 TKA后患肢的位置策略是一種可以減輕出血和改善膝關(guān)節(jié)活動度的簡單而有效的方法。Li等[34]研究證實，與術(shù)后患肢完全伸展位相比，輕度屈曲(<30°)可以加快患肢血流速度，減少HBL和膝關(guān)節(jié)腫脹，在早期隨訪中可以顯著提高膝關(guān)節(jié)活動范圍和直腿抬高動作，且不會增加圍手術(shù)期總失血量。與Yang等[35]在60°屈曲位對照試驗中的結(jié)果一致。在決定最優(yōu)屈曲角度方面，De Fine等[36]分組觀察了85例TKA后患者屈曲30°和屈曲70°的恢復(fù)情況，結(jié)果顯示高度屈曲組患者因無法耐受而退出試驗的比例較大，且最終完成試驗的患者術(shù)后第1天的血紅蛋白水平顯著降低，其他參數(shù)與輕度屈曲組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。Wu等[37]收集了9項隨機(jī)對照試驗，913例樣本，對TKA后輕度屈曲位(<60°)和高度屈曲位(≥60°)的影響作用進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果表明，兩種肢體策略均可顯著減少總失血量，在術(shù)后并發(fā)癥[如感染和深靜脈血栓形成]方面兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，其中輕度屈曲組的優(yōu)勢在于顯著減少了HBL，而高度屈曲組的優(yōu)勢在于減少了輸血量，改善了前期關(guān)節(jié)活動度。因此，若考慮減少術(shù)后HBL和患者耐受的情況，低屈曲肢體策略為更優(yōu)選擇，但若要達(dá)到策略最優(yōu)化，還需要綜合考慮輸血、活動范圍以及關(guān)節(jié)腫脹等情況。

3 小 結(jié)

日漸成熟的計算機(jī)導(dǎo)航技術(shù)不僅可增加TKA手術(shù)的成功率，而且顯著減少了圍手術(shù)期的失血量，若聯(lián)合多途徑、大劑量應(yīng)用氨甲環(huán)酸，可能對減少TKA圍手術(shù)期HBL有更好的效果。在是否聯(lián)合應(yīng)用止血帶方面，臨床進(jìn)行了多項研究，最終結(jié)果仍有爭議，主要由于短期隨訪以及中小樣本量的局限性[38]。利伐沙班的使用雖可增加患者術(shù)后HBL，但本身更優(yōu)異的抗凝效果，使其仍作為目前TKA圍手術(shù)期預(yù)防深靜脈血栓常用的抗凝藥物之一，實際應(yīng)用中需要醫(yī)師嚴(yán)密監(jiān)測臨床指標(biāo)、觀察患者病情，根據(jù)個體情況合理應(yīng)用。此外，術(shù)后患肢的位置策略簡單有效且容易貫徹，考慮到患者耐受情況，最佳屈曲角度為30°～60°較優(yōu)，需要主管醫(yī)師督促指導(dǎo)患者實施。雖然目前臨床有多種針對減少TKA圍手術(shù)期HBL的管理方案，但均缺乏具體的執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)，且眾多方案之間的優(yōu)良性也大都存在爭議。如能建立標(biāo)準(zhǔn)化、系統(tǒng)、安全、高效的聯(lián)合管理方案，有望進(jìn)一步改善TKA圍手術(shù)期HBL所致的不良影響，減少TKA后部分患者輸血的需要，從而加快患者術(shù)后康復(fù)。