郝倩文,張薇,孫美琪,周果,伍慧杰

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，哈爾濱 150001)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)主要由慢性支氣管炎和肺氣腫兩種病理改變構(gòu)成，但每個(gè)患者的構(gòu)成情況各有不同[1]。COPD的發(fā)病與異常炎癥、氧化應(yīng)激、蛋白酶/抗蛋白酶系統(tǒng)失衡、肌肉功能障礙、肺內(nèi)微生物變化等有關(guān)[2]。目前肺功能仍是診斷和評(píng)估COPD的重要手段，但部分病情嚴(yán)重者不能進(jìn)行肺功能檢查，而年長(zhǎng)、聽力障礙等患者可能也會(huì)出現(xiàn)不配合檢查的情況。COPD評(píng)估測(cè)試(chronic obstructive pulmonary disease assessment test，CAT)評(píng)分、英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)呼吸困難問(wèn)卷、穩(wěn)定期COPD病情嚴(yán)重程度的綜合性評(píng)估等評(píng)估方法受患者主觀影響較大，預(yù)測(cè)不準(zhǔn)確。因而亟須尋找更加客觀且直觀、簡(jiǎn)便且經(jīng)濟(jì)的生物學(xué)標(biāo)志物，以評(píng)估患者的嚴(yán)重程度。

COPD發(fā)生時(shí)部分生物學(xué)標(biāo)志物的水平發(fā)生了變化。缺氧可引起紅細(xì)胞分布寬度(red blood cell distribution width，RDW)增加，缺氧誘導(dǎo)因子-1在低氧時(shí)活性增高、表達(dá)增加，其與促紅細(xì)胞生成素基因的低氧反應(yīng)元件特異性結(jié)合，可使促紅細(xì)胞生成素基因轉(zhuǎn)錄增加，引起促紅細(xì)胞生成素合成增加[3]，進(jìn)而使RDW增加。對(duì)COPD患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，RDW異常組患者住院期間的死亡率較RDW正常組高[4]。炎癥感染發(fā)生時(shí)C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)出現(xiàn)，CRP水平較高者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[5]，且患者的年齡較大、合并心血管疾病、第1秒用力呼氣容積水平更低[6]。尿酸是一種抗氧化劑，Sarangi等[7]的研究證實(shí)，COPD患者病情越重，肺功能越差，血尿酸水平越高。在COPD患者及吸煙者中，低水平的維生素D與較低水平的第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比有關(guān)[8]。不同的分子生物學(xué)標(biāo)志物在COPD患者的病情評(píng)估中扮演不同角色，尋找其發(fā)揮作用的關(guān)鍵以輔助臨床評(píng)估病情以及干預(yù)治療，進(jìn)而減輕患者的痛苦以及心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)?，F(xiàn)就CRP、RDW、尿酸及維生素D在COPD中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 CRP

CRP是一個(gè)由5個(gè)亞單位組成的環(huán)狀五聚體，可由白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1、腫瘤壞死因子刺激肝臟細(xì)胞合成，極少部分由腎臟、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生，是機(jī)體在受損、感染等出現(xiàn)的一種非特異性反應(yīng)指標(biāo)，是機(jī)體非特異性免疫的一部分。CRP水平一般在感染后的幾分鐘即可測(cè)量，36 h后達(dá)到峰值，目前廣泛用于臨床。CRP一方面可以指導(dǎo)COPD急性加重時(shí)的抗生素治療，也可以評(píng)估COPD患者的嚴(yán)重程度及死亡風(fēng)險(xiǎn)。

約50%的COPD患者每年出現(xiàn)≥1次急性加重，需要使用糖皮質(zhì)激素或抗生素或兩者聯(lián)合治療[9]。如何正確判斷是否需要使用抗生素治療，是臨床工作中非常重要的內(nèi)容。抗生素使用率的下降不僅有助于減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，也能減少耐藥菌株的出現(xiàn)。CRP的檢測(cè)可能是減少抗生素使用的一種方法。研究認(rèn)為，在CRP指導(dǎo)下應(yīng)用抗生素可減少抗生素的使用，與經(jīng)驗(yàn)治療組(即臨床醫(yī)師依據(jù)患者癥狀等判斷是否應(yīng)用抗生素)相比，CRP指導(dǎo)組在30 d治療失敗、癥狀評(píng)分、生活質(zhì)量及嚴(yán)重不良反應(yīng)方面無(wú)明顯變化[10-12]。目前臨床對(duì)于COPD患者是否需要使用抗生素主要根據(jù)痰量變化、痰液顏色等提示炎癥感染的臨床癥狀為準(zhǔn)，但是在治療中，特別是門診治療中，可能存在患者及家屬敘述不清的情況，易造成抗生素使用率增加。結(jié)合臨床癥狀和CRP檢測(cè)有助于提出科學(xué)、合理的治療方案，減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

CRP不僅與患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，還與患病嚴(yán)重程度相關(guān)[13]。研究顯示，無(wú)論是在穩(wěn)定期還是急性加重期，CRP水平越高，CAT評(píng)分越高，兩者呈正相關(guān)[14-15]。CAT評(píng)分(從咳嗽、咳痰、喘息、精力及睡眠等方面進(jìn)行評(píng)估)是評(píng)估患者病情嚴(yán)重程度的常用評(píng)分，其分?jǐn)?shù)越高，病情越嚴(yán)重。CRP水平與咳嗽、咳痰、喘息等相關(guān)。穩(wěn)定期COPD患者CRP的水平也升高，推測(cè)可能是慢性炎癥和長(zhǎng)期缺氧等導(dǎo)致。對(duì)于COPD急性加重期不能進(jìn)行肺功能檢查以及家屬不夠了解病情的患者，進(jìn)行CRP檢測(cè)可讓醫(yī)師對(duì)患者病情嚴(yán)重程度有清晰、科學(xué)的認(rèn)識(shí)。

CRP水平對(duì)于評(píng)估COPD患者急性加重、嚴(yán)重程度及死亡率有積極意義[16-17]，CRP水平較高者早期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加[5-6]。對(duì)重癥監(jiān)護(hù)病房患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，治療8～14 d CRP仍<75 mg/L者，死亡率明顯增加[18]。此外，導(dǎo)致患者死亡率增加的因素還有年齡、住院后并發(fā)癥等[18]。COPD患者常合并糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、腦梗死、急性心肌梗死、心力衰竭等，其均可以增加患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。因此，住院過(guò)程中可對(duì)COPD患者的CRP水平進(jìn)行動(dòng)態(tài)關(guān)注，對(duì)于升高者予以更多的重視。

可見，CRP對(duì)于COPD的病情評(píng)估及治療均有重要意義，在臨床中應(yīng)該給予足夠的重視，以更好地治療患者。

2 RDW

RDW是一個(gè)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室參數(shù)，最早用于貧血的判斷，主要反映紅細(xì)胞體積的異質(zhì)性，數(shù)值越小表示紅細(xì)胞體積更加相近，數(shù)值越大則表示紅細(xì)胞體積差異越大，存在某種病理改變可導(dǎo)致RDW升高[19]。

研究顯示，RDW隨著COPD嚴(yán)重程度的增加而增加，是COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[20]。COPD急性加重期患者RDW的水平高于穩(wěn)定期患者[21]。此外，RDW升高與6 min步行試驗(yàn)距離、肺功能及氧飽和度呈負(fù)相關(guān)[22]。在COPD患者中，RDW升高組(RDW>13.7%)1年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)較RDW較低組(RDW<13.7%)增加，其可能是預(yù)測(cè)患者1年內(nèi)死亡的重要生物學(xué)標(biāo)志物[23-24]。影響RDW的因素主要有以下幾方面：①氧化應(yīng)激，氧化物可以通過(guò)破壞生物大分子(蛋白質(zhì)、核酸等)，導(dǎo)致紅細(xì)胞壞死和功能障礙，還會(huì)破壞細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致紅細(xì)胞成熟障礙，進(jìn)而使紅細(xì)胞體積大小不一。②炎癥，炎癥可導(dǎo)致骨髓造血功能和鐵代謝異常，抑制紅細(xì)胞生成素的相關(guān)作用，導(dǎo)致外周血中紅細(xì)胞大小不一，出現(xiàn)RDW異常。③紅細(xì)胞破壞增多，COPD患者由于缺氧、氧化應(yīng)激及炎癥等導(dǎo)致血管收縮、血管壁重構(gòu)，進(jìn)而使紅細(xì)胞通過(guò)毛細(xì)血管壁時(shí)出現(xiàn)受損，導(dǎo)致紅細(xì)胞壽命異常，引起紅細(xì)胞異質(zhì)性增加，導(dǎo)致RDW增加。

RDW與炎癥標(biāo)志物CRP呈正相關(guān)，可以聯(lián)合檢測(cè)評(píng)估COPD的嚴(yán)重程度[25]。對(duì)于COPD患者，可通過(guò)關(guān)注RDW水平的變化評(píng)估患者病情的嚴(yán)重程度。紅細(xì)胞壽命較長(zhǎng)，可提示患者在一段時(shí)間的病情嚴(yán)重程度，相較其他生物學(xué)標(biāo)志物具有一定優(yōu)勢(shì)。

3 尿 酸

尿酸是嘌呤核苷酸在多種物質(zhì)作用下分解后的終極產(chǎn)物，一般經(jīng)由腎臟排出體外。尿酸存在于上下呼吸道的上皮細(xì)胞襯液，ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4在呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)并參與胞外尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)。尿酸構(gòu)成呼吸道的第一道防線，不僅有抗氧化作用，也具有促炎作用[22]。血尿酸水平的下降可能與降尿酸藥物的使用、急性感染[26]及飲用威士忌酒[27]有關(guān)。

與健康人相比，COPD患者血尿酸水平明顯升高[28]。從不吸煙的COPD患者血尿酸水平高于從不吸煙的非COPD患者，提示在非吸煙人群中，如果出現(xiàn)尿酸水平升高，在排除其他影響尿酸水平的因素外，應(yīng)注意COPD的可能及風(fēng)險(xiǎn)[29]。高尿酸血癥是30 d死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，也是使用呼吸機(jī)和進(jìn)入重癥監(jiān)護(hù)病房的危險(xiǎn)因素[30]。高尿酸血癥還與呼吸道癥狀、肺功能下降以及COPD加重風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[31-32]，但遺傳導(dǎo)致的高尿酸血癥與上述無(wú)關(guān)[33]。尿酸與COPD的關(guān)系復(fù)雜，高尿酸血癥也可能是由患者的飲食、遺傳基因及藥物等引起，因而用尿酸評(píng)估COPD病情的干擾因素太多，導(dǎo)致應(yīng)用受限，但其聯(lián)合多種生物學(xué)標(biāo)志物共同判斷患者病情的嚴(yán)重程度具有可取性。

4 維生素D

維生素D是生命必需的脂溶性維生素之一，人體內(nèi)的維生素D主要由自身合成或從食物中獲取。維生素D在調(diào)節(jié)人體鈣水平方面起重要作用，特別是在骨骼和肌肉健康方面；其在免疫調(diào)節(jié)和抗感染方面也起重要作用。維生素D結(jié)合蛋白被25-羥化酶羥基化后形成25-羥維生素D，這個(gè)過(guò)程主要在肝臟進(jìn)行，25-羥維生素D是循環(huán)維生素D的主要形式，其在腎臟由1α羥化酶(CYP27B1)再次羥基化形成1,25-二羥維生素D，這是維生素D的活性形式[34]。維生素D主要通過(guò)維生素D受體、維生素D代謝酶以及大部分免疫細(xì)胞(主要包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、T細(xì)胞、B細(xì)胞以及樹突狀細(xì)胞等)中的CYP27B1酶等影響免疫系統(tǒng)[35]。氣道上皮細(xì)胞和肺免疫細(xì)胞也表達(dá)維生素D受體，且肺中也有CYP27B1酶，可導(dǎo)致25-羥維生素D活化，提示維生素D在肺免疫調(diào)節(jié)中的作用，因而可將維生素D作為藥物用于COPD的預(yù)防或治療。COPD導(dǎo)致維生素D缺乏的因素有很多，包括年齡較大、應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、營(yíng)養(yǎng)不良及陽(yáng)光照射減少等。

COPD患者常合并維生素D缺乏，且缺乏程度與COPD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[36-37]。維生素D缺乏與較低的肺功能、肺功能下降及較高的COPD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[38]。一般維生素D<25 mmol/L時(shí),補(bǔ)充維生素D能夠降低COPD患者中或重度加重的風(fēng)險(xiǎn)及嚴(yán)重程度[39]，但不能延長(zhǎng)下次急性加重的時(shí)間。對(duì)于維生素D水平較低的COPD患者，在秋冬季補(bǔ)充維生素D能降低患者肺部感染的發(fā)生率，也能降低中重度加重的風(fēng)險(xiǎn)[40]。研究證實(shí)，COPD患者中轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β水平與維生素D呈負(fù)相關(guān)[41]。研究發(fā)現(xiàn)，上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化可能與COPD相關(guān)[42]，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads通路的異常激活導(dǎo)致纖維化和上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β與受體結(jié)合導(dǎo)致Smad2及Smad3磷酸化，通過(guò)相互作用進(jìn)入細(xì)胞核調(diào)節(jié)靶基因，從而影響上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化相關(guān)基因的表達(dá)，導(dǎo)致上皮-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化出現(xiàn)，維生素D對(duì)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads的影響需要維生素受體的參與，維生素D與維生素D受體及Smads相互作用，抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β/Smads通路的激活[43]。

5 與COPD有關(guān)的其他生物學(xué)標(biāo)志物

幾丁質(zhì)酶樣蛋白-40屬于哺乳動(dòng)物幾丁質(zhì)酶樣蛋白家族，與幾丁質(zhì)結(jié)合，具有較高的特異性，但缺乏幾丁質(zhì)酶的降解活性。幾丁質(zhì)酶樣蛋白-40由多種細(xì)胞產(chǎn)生，包括巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、乳腺細(xì)胞等,具有抗宿主、抗創(chuàng)傷等作用[44]。研究表明，健康吸煙者與COPD患者的外周血和氣道中幾丁質(zhì)酶樣蛋白-40均高表達(dá)，提示巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和上皮細(xì)胞與吸煙有關(guān)[45]。嗜酸粒細(xì)胞在粒細(xì)胞單核細(xì)胞集落刺激因子、白細(xì)胞介素-3和白細(xì)胞介素-5的作用下釋放到血液中，引起嗜酸粒細(xì)胞炎癥[46]，在COPD患者中嗜酸粒細(xì)胞升高也很常見，但其與COPD的關(guān)系還需要進(jìn)一步研究。此外，中性白細(xì)胞彈性蛋白酶[47]、白細(xì)胞介素[48]、核因子E2相關(guān)因子2[49]等也與COPD相關(guān)，但對(duì)于COPD缺乏特異性。

6 結(jié) 語(yǔ)

COPD是一種具有肺外表現(xiàn)、復(fù)雜的慢性肺部疾病，其患病率和病死率居高不下。尋找臨床適用的生物標(biāo)志物，以更好地篩選和診斷COPD，監(jiān)測(cè)疾病活動(dòng)和進(jìn)展情況，可為患者的治療提供良好指導(dǎo)，是目前需要解決的問(wèn)題。COPD發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，導(dǎo)致COPD具有多種表現(xiàn)，因此尋找一個(gè)特異性高的生物標(biāo)志物較為困難。目前研究較多的為CRP、RDW、尿酸、維生素D，但其均缺乏特異性，不能很好地反映COPD患者的情況。未來(lái)需繼續(xù)研究與COPD風(fēng)險(xiǎn)、疾病嚴(yán)重程度、最佳治療方案、預(yù)后等相關(guān)、特異性和敏感性均較高的生物標(biāo)志物，以期更好地用于COPD的診斷與治療。