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間充質(zhì)干細(xì)胞調(diào)控炎性巨噬細(xì)胞極化的機(jī)制研究進(jìn)展

2021-11-30 19:14趙吉玲余國(guó)龍彭漪肖軼彭智勇
醫(yī)學(xué)綜述 2021年2期
關(guān)鍵詞:外泌體亞型抗炎

趙吉玲,余國(guó)龍,彭漪,肖軼,彭智勇

(中南大學(xué)湘雅醫(yī)院心血管內(nèi)科,長(zhǎng)沙 410008)

巨噬細(xì)胞在人體廣泛存在,可塑性強(qiáng)、功能多樣。原位巨噬細(xì)胞可由循環(huán)單核細(xì)胞轉(zhuǎn)化形成,參與組織發(fā)育及穩(wěn)態(tài)維持[1]。循環(huán)單核細(xì)胞在趨化因子及黏附分子作用下,從骨髓募集到炎癥局灶組織并分化為巨噬細(xì)胞,通過(guò)促炎(M1)/抗炎(M2)表型轉(zhuǎn)換,清除病原體及壞死組織,同時(shí)抑制過(guò)度損傷、保持組織完整性[2]。

間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)是一種從骨髓或其他組織(臍血、脂肪、皮膚、肌腱、肌肉和牙髓等)中分離、擴(kuò)增并具有多向分化潛能的干/祖細(xì)胞,除可促進(jìn)組織功能性再生修復(fù)外,還有廣泛的免疫調(diào)節(jié)和抗纖維化活性[3]。研究證實(shí),MSCs移植可顯著增加心肌梗死區(qū)域M2型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn),減少纖維化,增加血管生成,改善心功能,MSCs移植療效并非通過(guò)心肌細(xì)胞再生,而是通過(guò)調(diào)控炎癥反應(yīng),下調(diào)促炎因子[如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)]的表達(dá),上調(diào)抗炎因子[如白細(xì)胞介素(interleukin,IL)-10]的表達(dá),避免過(guò)度炎癥反應(yīng)和炎癥導(dǎo)致組織損傷[4-5]。Bernardo和Fibbe[6]總結(jié)、概括相關(guān)MSCs調(diào)節(jié)炎癥的實(shí)驗(yàn)研究認(rèn)為,MSCs移植已經(jīng)顯示出治療炎癥反應(yīng)性疾病的臨床應(yīng)用潛能?,F(xiàn)就MSCs對(duì)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥調(diào)節(jié)效應(yīng)及MSCs介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化機(jī)制及分子通路的研究進(jìn)展予以綜述,以期為干細(xì)胞治療炎癥性疾病或炎癥性損傷相關(guān)疾病的進(jìn)一步研究及臨床應(yīng)用提供參考。

1 MSCs對(duì)巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥調(diào)節(jié)效應(yīng)

1.1炎癥反應(yīng)與M1/M2型巨噬細(xì)胞 組織巨噬細(xì)胞是參與組織微環(huán)境炎癥反應(yīng)的主要功能細(xì)胞,參與炎性損傷、抗炎和組織修復(fù)等多重作用[7]。巨噬細(xì)胞根據(jù)表面白細(xì)胞分化抗原(cluster of differentiation,CD)及其效應(yīng)分為兩類亞型,即M1型和M2型[7],M1型CD在人、小鼠和大鼠分別是CD14++CD16-、Ly6C++和CD80+,占外周血單核細(xì)胞總數(shù)的80%~90%。而M2型CD在人、小鼠和大鼠分別是CD14+CD16++、Ly6C+和CD163+。炎癥區(qū)域巨噬細(xì)胞可因組織微環(huán)境變化轉(zhuǎn)換為M1型或M2型,有研究顯示,急性心肌梗死后1~4 d以M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)為主,心肌梗死后3 d達(dá)高峰,同時(shí)伴有IL-1β、IL-6和TNF-α等促炎因子水平增高,M1型巨噬細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞吞噬、蛋白酶溶解消化與清除壞死心肌組織,同時(shí)亦導(dǎo)致炎性心肌損傷[8]。急性心肌梗死后4~10 d M2型巨噬細(xì)胞逐漸替代M1型巨噬細(xì)胞浸潤(rùn),炎癥逐漸消退,5~7 d M2型巨噬細(xì)胞數(shù)量超過(guò)M1型,直至15 d左右,伴有IL-10、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(transforming growth factor,TGF)-β1等抗炎因子水平增高,參與抗炎及促心臟修復(fù)效應(yīng)。

1.2炎癥區(qū)域MSCs雙重效應(yīng) 炎癥區(qū)域MSCs與巨噬細(xì)胞同樣可因組織微環(huán)境變化轉(zhuǎn)換為M1型或M2型[9]。在高水平TNF-α和γ干擾素的環(huán)境下,MSCs分泌高水平的吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2、一氧化氮、TGF-β1,釋放趨化因子(如CC趨化因子配體2、CC趨化因子配體3和CC趨化因子配體12),表現(xiàn)為M2型,上調(diào)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg細(xì)胞)水平。在低水平TNF-α和γ干擾素情況下,MSCs表現(xiàn)為M1型,分泌炎癥因子(如IL-6、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子和巨噬細(xì)胞遷移抑制因子)增加,募集中性粒細(xì)胞并增強(qiáng)其促炎癥活性,將淋巴細(xì)胞募集至炎癥部位,增強(qiáng)免疫應(yīng)答。MSCs表型轉(zhuǎn)換與巨噬細(xì)胞相同,一方面M1型促進(jìn)炎癥反應(yīng),增加宿主防御,另一方面M2型抑制炎癥反應(yīng),防止組織過(guò)度損傷。

1.3MSCs介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化 體外MSCs和巨噬細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn),M1型巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的促炎因子激活MSCs,誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞、IL-10、TGF-β1等細(xì)胞因子釋放,使單核細(xì)胞的分化傾向于抗炎特性,并最終導(dǎo)致M2型巨噬細(xì)胞極化[9]。反之,MSCs與巨噬細(xì)胞動(dòng)態(tài)反饋調(diào)節(jié),可調(diào)控巨噬細(xì)胞促炎和抗炎效應(yīng),以維持組織穩(wěn)態(tài)并保持組織完整性。對(duì)人臍血MSCs靜脈移植的心肌梗死小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn),治療1周后,外周血、脾臟M1型單核細(xì)胞數(shù)量減少,M2型增加,M1/M2比值減小,心肌組織巨噬細(xì)胞M1、M2型數(shù)量及M1/M2比值亦發(fā)生相同變化,殘存心肌細(xì)胞數(shù)量較多,單核淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)明顯減少,心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)和心肌膠原沉積降低,血清細(xì)胞促炎因子IL-6和半乳凝素-3水平亦顯著下降[5]。

前期初步研究[4]認(rèn)為,MSCs介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化機(jī)制依賴于其分泌的生物活性物質(zhì)[如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(inducible nitric oxide synthase,iNOS)、吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2、IL-10],決定了M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞之間的轉(zhuǎn)換。研究證實(shí),MSCs還可通過(guò)Treg細(xì)胞及外泌體等途徑介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞表型的轉(zhuǎn)化[4,10],故MSCs及其分泌生物活性物質(zhì)影響單核/巨噬細(xì)胞亞型分化機(jī)制尚未完全明確。

2 MSCs對(duì)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化機(jī)制及相關(guān)通路

多種生物活性物質(zhì)[IL-10、一氧化氮、吲哚胺2,3-雙加氧酶、前列腺素E2、TGF-β1、TNF-α刺激基因6(tumor necrosis factor-α stimulated gene 6,TSG-6)、Treg細(xì)胞及外泌體等]均與MSCs介導(dǎo)的單核巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化相關(guān)[4,10]?,F(xiàn)主要闡述MSCs介導(dǎo)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化的以TGF-β1、TSG-6為主的細(xì)胞因子途徑、Treg細(xì)胞途徑及外泌體途徑。

2.1細(xì)胞因子途徑

2.1.1TGF-β1及其相關(guān)通路 TGF-β1是一類多功能生長(zhǎng)因子,屬于TGF-β超家族。TGF-β1與其配體受體結(jié)合后激活,促進(jìn)或抑制細(xì)胞增殖,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞遷移和分化,在維持組織穩(wěn)態(tài)、誘導(dǎo)凋亡、影響細(xì)胞自我更新和分化狀態(tài)的平衡等活動(dòng)中起重要作用[11]。TGF-β1在MSCs介導(dǎo)M1/M2亞型轉(zhuǎn)化及隨后的組織修復(fù)和血管生成中發(fā)揮重要作用,TGF-β1促進(jìn)巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)化,若抑制TGF-β1活性,巨噬細(xì)胞則向M1型轉(zhuǎn)化,導(dǎo)致促炎因子IL-1β、TNF-α分泌增加[11]。

TGF-β1典型信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑由Smads(Smad proteins)介導(dǎo)[12],TGF-β1與跨膜受體結(jié)合可活化轉(zhuǎn)錄因子Smad2/3并與Smad4結(jié)合,Smad2/3/4復(fù)合物易位到細(xì)胞核,激活Smads途徑上調(diào)M2型基因[如精氨酸酶1(arginase-1,Arg-1)和半乳糖/N-乙酰半乳糖胺特異性巨噬細(xì)胞凝集素2(macrophage lectin specific for galactose/N-acetyl galactosamine 2,MMGL2)]的表達(dá),誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞極化;而γ干擾素和TNF-α可上調(diào)Smad7表達(dá),Smad7阻止Smad2/3磷酸化,抑制TGF-β1/Smads通路,并激活促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)、胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK)/c-Jun氨基端激酶(c-Jun N-terminal kinase,JNK)/p38 MAPK通路及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/Akt)信號(hào)通路形成TGF-β1非Smad依賴性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑,從而誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞。其中MAPK家族在促炎介質(zhì)和細(xì)胞因子表達(dá)中起關(guān)鍵作用,抑制MAPK活化選擇性地促進(jìn)神經(jīng)小膠質(zhì)細(xì)胞M2極化、減少炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的產(chǎn)生,升高抗炎因子(IL-10及TGF-β)的水平[13]。

ERK包括ERK1和ERK2,磷酸化ERK1/2由胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到核內(nèi),介導(dǎo)系列核因子轉(zhuǎn)錄活化,參與介導(dǎo)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化。如TGF-β1通過(guò)激活ERK信號(hào)調(diào)節(jié)腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子,ERK活化可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M1型轉(zhuǎn)化。Su等[14]研究證明,在誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中,加入ERK特異性抑制劑可降低M2型轉(zhuǎn)化率及減少TGF-β1表達(dá),在小鼠單核巨噬細(xì)胞RAW 264.7細(xì)胞株中ERK通路獨(dú)立于Smads通路,參與TGF-β1誘導(dǎo)M2型巨噬細(xì)胞的極化。在人腎小球系膜細(xì)胞中發(fā)現(xiàn),TGF-β1誘導(dǎo)Smads的磷酸化需要活化的ERK參與,ERK活化激活并調(diào)節(jié)Smads磷酸化,Smads信號(hào)通路反過(guò)來(lái)增強(qiáng)ERK基因轉(zhuǎn)錄[15]。故TGF-β1可通過(guò)ERK途徑介導(dǎo)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化,但與經(jīng)典Smads通路之間的關(guān)系尚未明確,有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

JNK信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑可通過(guò)TGF-β1受體、G蛋白相關(guān)受體等激活。有研究證實(shí)了肥胖小鼠脂肪組織巨噬細(xì)胞(adipose tissue macrophage,ATM)中JNK途徑在巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)換中的作用,JNK激活促炎基因表達(dá),促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化,肥胖小鼠ATM多表現(xiàn)為M1型,而非肥胖對(duì)照小鼠ATM多表現(xiàn)為M2型[16],同時(shí)ATM-M1表型對(duì)胰島素抵抗的發(fā)生有促進(jìn)作用[7]。此外,JNK也可激活TGF-β1通路中M2型轉(zhuǎn)錄因子Smad3,而限制促炎巨噬細(xì)胞M1型形成,表明JNK可能參與巨噬細(xì)胞M2型的轉(zhuǎn)化[17]。

p38是MAPK家族控制炎癥反應(yīng)的最重要成員,TGF-β1通過(guò)非Smads途徑激活p38 MAPK,激活p38 MAPK信號(hào)通路導(dǎo)致小鼠單核巨噬細(xì)胞RAW 264.7細(xì)胞促炎M1型巨噬細(xì)胞表達(dá);p38通路的關(guān)鍵酶——TGF-β激活酶可介導(dǎo)TGF-β1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),并可抑制p38 MAPK(分裂原激活蛋白激酶)介導(dǎo)的載脂蛋白的表達(dá),抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中的促炎M1型巨噬細(xì)胞的生成[18]。

TGF-β1以腫瘤壞死因子受體相關(guān)因子6活性依賴的方式磷酸化激活磷脂酰肌醇-3-激酶及Akt,形成磷脂酰肌醇-3-激酶/Akt信號(hào)通路。Akt有3種亞型,其中Akt1增加M2表型基因(Arg-1和IL-4)的表達(dá),促進(jìn)M2型形成;Akt2則增加M1表型基因(iNOS和TNF-α)的表達(dá),促進(jìn)M1型形成;Akt3作用尚不明確[19]。翻譯信號(hào)在Akt1和Akt2之間的切換可能是巨噬細(xì)胞具有高度可塑性的機(jī)制之一[20]。

2.1.2TSG-6及其相關(guān)通路 TSG-6是一種抗炎蛋白,在各種炎癥或自身免疫性疾病患者多種細(xì)胞中高表達(dá),TNF-α和IL-1等炎癥細(xì)胞因子均可誘導(dǎo)其表達(dá),其是影響MSCs免疫調(diào)節(jié)特性的關(guān)鍵因素[21]。TSG-6是心肌梗死及角膜損傷模型移植MSCs后上調(diào)最明顯的蛋白質(zhì)之一,局部移植MSCs角膜中的TSG-6表達(dá)增加,角膜上皮細(xì)胞增殖增多,炎癥反應(yīng)減弱,損傷角膜上皮愈合加快[22];在燒傷及皮膚切口處,MSCs釋放TSG-6,抑制M1型巨噬細(xì)胞活性、減少TNF-α釋放,減少組織損傷和肉芽組織形成,調(diào)節(jié)TGF-β1/TGF-β3比例的抗纖維化,顯著抑制組織纖維化,促進(jìn)愈合及功能修復(fù)[23]。體外巨噬細(xì)胞間接共培養(yǎng)表明,MSCs通過(guò)以TSG-6依賴性方式抑制單核/巨噬細(xì)胞募集,減輕白細(xì)胞浸潤(rùn),并促進(jìn)募集巨噬細(xì)胞極化為抗炎M2型[24],MSCs移植促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化的作用在很大程度上能夠被TSG-6的干擾小RNA敲除消除[25]。但目前TSG-6介導(dǎo)MSCs促進(jìn)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化的具體通路仍不明確,有實(shí)驗(yàn)證明,TSG-6可能通過(guò)抑制核因子κB信號(hào)通路的活化減少促炎因子的產(chǎn)生,啟動(dòng)抗炎因子的級(jí)聯(lián)釋放,減少促炎M1型巨噬細(xì)胞的活化;人骨髓MSCs與人髓系白血病單核細(xì)胞共培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)證明,人骨髓MSCs分泌TSG-6是通過(guò)抑制MAPK中p38和ERK進(jìn)而抑制促炎M1型巨噬細(xì)胞的活化,從而調(diào)控炎癥反應(yīng)[25]。

2.2Treg細(xì)胞途徑 Treg細(xì)胞是重要的免疫抑制細(xì)胞,可抑制多種抗原(如自身抗原、共生細(xì)菌衍生抗原和環(huán)境過(guò)敏原)的過(guò)度免疫反應(yīng),避免過(guò)度炎癥反應(yīng)對(duì)組織的破壞,在控制炎癥、自身免疫反應(yīng)、腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)方面有至關(guān)重要的作用[26]。Treg細(xì)胞不是炎癥反應(yīng)的主要功能細(xì)胞,但可在一定程度上影響疾病的發(fā)展。

在肝纖維化小鼠模型中,Treg細(xì)胞消耗沒(méi)有改變纖維化肝臟中庫(kù)普弗細(xì)胞的數(shù)量,但可選擇性地增加M1型庫(kù)普弗細(xì)胞分泌iNOS、IL-1β、IL-12,抑制M2型庫(kù)普弗細(xì)胞分泌Arg-1、TGF-β、IL-10。Treg細(xì)胞通過(guò)影響庫(kù)普弗細(xì)胞功能抑制局部微環(huán)境炎癥反應(yīng),降低細(xì)胞毒性淋巴細(xì)胞的活性,進(jìn)而調(diào)節(jié)庫(kù)普弗細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng),減少過(guò)度炎癥所致的缺血性肝損傷[27]。在MSCs干預(yù)的大鼠及小鼠哮喘模型中,淋巴、外周血和肺組織標(biāo)本中的IL-10和Treg細(xì)胞水平均顯著升高[28]。實(shí)驗(yàn)證明,MSCs分泌的TGF-β1介導(dǎo)了Treg細(xì)胞的活化,TGF-β1受體抑制劑可抑制MSCs誘導(dǎo)的Treg細(xì)胞的活性,TGF-β1缺陷小鼠外周Treg細(xì)胞的數(shù)量顯著減少[29],TGF-β1是Treg細(xì)胞分化過(guò)程的主要參與者,證實(shí)了Treg細(xì)胞誘導(dǎo)及發(fā)育的重要性:TGF-β1在T細(xì)胞中誘導(dǎo)叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3,而叉頭框轉(zhuǎn)錄因子P3能夠決定Treg細(xì)胞的產(chǎn)生、分化和功能維持[30]。故MSCs調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的機(jī)制之一是通過(guò)TGF-β1調(diào)控Treg細(xì)胞功能實(shí)現(xiàn)。

2.3外泌體途徑 外泌體又稱生物納米粒子,直徑通常為50~100 nm,是幾乎所有細(xì)胞均可產(chǎn)生釋放的一類攜帶各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核酸的細(xì)胞外囊泡,不同細(xì)胞類型或不同功能狀態(tài)下細(xì)胞釋放的外泌體各不相同。MSCs源外泌體在肺動(dòng)脈高壓小鼠模型、心肌缺血再灌注及大鼠心肌梗死模型中呈現(xiàn)出抗炎及心臟保護(hù)作用;多項(xiàng)研究顯示,骨髓或脂肪組織MSCs分泌的外泌體具有抗炎、抗纖維化、抗凋亡及促血管生成作用,但具體機(jī)制仍不明確[31-32]。研究表明,外泌體可通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化調(diào)控炎癥反應(yīng)及促進(jìn)組織修復(fù)[33-34]。de Couto等[33]研究顯示,冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射心臟祖細(xì)胞外泌體,可減少心肌梗死組織內(nèi)CD68+M1型巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)數(shù)量,促進(jìn)M2型巨噬細(xì)胞極化,使促炎基因(Nos2和TNF-α)的表達(dá)顯著減少,抗炎基因(Arg-1、IL-4、TGF-β1和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子)表達(dá)水平顯著升高;同時(shí),外泌體miR-181a下游信號(hào)通路蛋白還參與了巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化。Xu等[34]研究發(fā)現(xiàn),脂多糖預(yù)處理MSCs來(lái)源的外泌體可增強(qiáng)心肌梗死模型心肌組織中巨噬細(xì)胞M2極化效應(yīng),抑制心肌組織炎癥和心肌細(xì)胞凋亡。Zhao等[35]研究顯示,在心肌缺血再灌注模型中,MSCs來(lái)源的外泌體在體內(nèi)和體外均將M1型巨噬細(xì)胞的極化修飾為M2型巨噬細(xì)胞;外泌體的miRNA測(cè)序表明,miR-182介導(dǎo)了巨噬細(xì)胞M2極化,miR-182抑制劑可減弱外泌體對(duì)巨噬細(xì)胞的M2極化效應(yīng)。實(shí)驗(yàn)顯示,對(duì)擴(kuò)張性心肌小鼠模型靜脈注射骨髓MSCs外泌體,外周血清炎癥因子IL-1、IL-6和TNF-α顯著減少;循環(huán)Ly6Chi單核細(xì)胞(M1)減少,Ly6Clow單核細(xì)胞(M2)增多;心肌組織M1型巨噬細(xì)胞iNOS、CD32和CD11c表達(dá)減少,而M2型巨噬細(xì)胞Arg-1、半乳糖/N-乙酰-半乳糖胺特異性巨噬細(xì)胞凝集素-2和CD206表達(dá)顯著增多;經(jīng)典巨噬細(xì)胞極化信號(hào)通路Janus激酶蛋白及其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6蛋白表達(dá)增加,表明MSCs源外泌體是通過(guò)Janus激酶-信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子6分子信號(hào)通路途徑介導(dǎo)單核/巨噬細(xì)胞向抗炎型M2轉(zhuǎn)化[36]。采用人臍血MSCs源外泌體治療燒傷大鼠皮膚創(chuàng)傷模型的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),人臍血MSCs源外泌體可顯著下調(diào)大鼠創(chuàng)傷皮膚巨噬細(xì)胞中Toll樣受體4、核因子κB/P65和磷酸化P65蛋白表達(dá),TNF-α和IL-1β水平降低,IL-10水平顯著升高,證實(shí)人臍血MSCs源外泌體可通過(guò)Toll樣受體4/核因子κB/P65途徑誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞表型變化,抑制炎癥反應(yīng)[37]。

3 小 結(jié)

巨噬細(xì)胞M1型向M2型的轉(zhuǎn)化是炎癥反應(yīng)中炎性組織損傷向促組織修復(fù)轉(zhuǎn)折的生物學(xué)標(biāo)志,改善組織微環(huán)境炎癥狀態(tài)是所有干預(yù)措施產(chǎn)生組織保護(hù)作用的前提和基礎(chǔ)[38]。綜合上述研究,認(rèn)為巨噬細(xì)胞表型高度可塑,MSCs可以旁分泌的多種方式調(diào)控炎癥反應(yīng)中巨噬細(xì)胞M1/M2型轉(zhuǎn)化,進(jìn)而實(shí)現(xiàn)對(duì)組織炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié),從而進(jìn)一步明確MSCs治療炎癥性疾病或炎癥性損傷相關(guān)疾病的作用機(jī)制。在體內(nèi)微環(huán)境中,MSCs及巨噬細(xì)胞亞型轉(zhuǎn)化的機(jī)制及通路非常復(fù)雜,進(jìn)一步探索MSCs在體內(nèi)炎癥微環(huán)境中調(diào)控巨噬細(xì)胞M1/M2型的轉(zhuǎn)化途徑與機(jī)制,對(duì)MSCs移植治療炎癥性疾病或炎癥性損傷相關(guān)疾病的實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用具有重要意義。

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