郝寶云

（天津市濱海新區(qū)疾病預(yù)防控制中心免疫規(guī)劃科，天津 300270）

水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zoster virus，VZV）可引起具有高度傳染性的兒童期常見病，以分批出現(xiàn)的全身性皰疹為主要臨床特征[1]。雖然該疾病通常是自限性的，但嚴(yán)重者可并發(fā)肺炎、腦炎，甚至死亡。臨床痊愈后仍會有病毒終身潛伏在宿主脊髓后根、腦神經(jīng)節(jié)及腸道神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)細(xì)胞中。當(dāng)宿主機體免疫降低時，潛伏病毒會被再次激活，通過感覺神經(jīng)纖維傳導(dǎo)至皮膚進行大量增殖，從而破壞皮膚細(xì)胞，損傷局部神經(jīng)，導(dǎo)致疼痛性皮膚疾病—帶狀皰疹[2]。為了降低病發(fā)率和病死率，我國實施水痘疫苗免疫策略。本文對水痘-帶狀皰疹疫苗病原學(xué)和流行病學(xué)、應(yīng)用有效性和安全性作一綜述，以期為科學(xué)的疫苗免疫策略提供一定參考依據(jù)。

1 水痘-帶狀皰疹疫苗概述

1.1 病原學(xué) 研究顯示[3]，VZV 病毒顆粒呈球形，直徑為150～200 nm，由核心、核衣殼、皮層和囊膜組成，核心是線性雙鏈DNA，位于中央。核衣殼位于核心外圍，由162 個殼微粒組成對稱20 面體，皮層位于核衣殼外，內(nèi)含蛋白質(zhì)和酶類，囊膜位于最外層，上面有很多突起，由病毒糖蛋白與宿主細(xì)胞的脂膜組成，其與感染、中和抗體的產(chǎn)生、病毒的復(fù)制和毒性相關(guān)[3]。同時，VZV 屬于DNA 病毒，且其基因具有良好的遺傳穩(wěn)定性，但不同毒株間基因可能仍存在變異。

1.2 流行病學(xué) 水痘是高度傳染性疾病，潛伏期通常為12～21 d，從出疹前1～2 d 直至完全結(jié)痂均具有傳染性，主要通過呼吸道飛沫、直接接觸、母嬰垂直傳播，易感染患者接觸患者后發(fā)病率約為90%以上[4]。目前，水痘已經(jīng)在全球范圍內(nèi)流行，但爆發(fā)具有明顯的季節(jié)性。水痘流行病學(xué)調(diào)查顯示[5]，水痘高發(fā)年齡為1～9 歲兒童，且多發(fā)于冬季和春季，91%的兒童在青春期前均感染過水痘。在水痘相關(guān)臨床特點研究中指出[6]，患兒出疹前會表現(xiàn)出發(fā)熱、厭食、頭痛癥狀，部分患兒可伴有腹瀉，出疹2～4 d 癥狀逐漸消失。皮疹多出現(xiàn)在頭皮、面部、軀干和四肢，最初皮疹由瘙癢性紅斑斑疹組成，可快速發(fā)展成透明、充滿液體的小皰，并在1～2 d 內(nèi)開始結(jié)痂，一般出疹持續(xù)1～6 d，具有自限性，病死率很低，但偶爾會出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如腦炎、肺炎、細(xì)菌繼發(fā)性感染，其病死率較高[7]。通常成人水痘發(fā)生率較低，但水痘發(fā)生時多為重癥型，病毒入侵內(nèi)臟器官會引起腦炎、肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥。帶狀皰疹是由潛伏在患者體內(nèi)的病毒再次激活引起，其發(fā)病無明顯季節(jié)性。在帶狀皰疹危險因素相關(guān)研究中指出[8]，帶狀皰疹發(fā)病率、嚴(yán)重程度隨年齡增加而上升，且50 歲以上患者上升更明顯。另有研究顯示[9]，帶狀皰疹的典型臨床表現(xiàn)為身體一側(cè)出現(xiàn)疼痛性紅疹水皰，且具有自限性。

2 水痘-帶狀皰疹疫苗應(yīng)用有效性和安全性

2.1 水痘疫苗

2.1.1 水痘疫苗的有效性 目前，關(guān)于水痘疫苗有效性已經(jīng)有較多相關(guān)研究，且取得一定的效果。付麗麗等[10]研究中納入998 名兒童，分別給予接種1 劑水痘疫苗（n=500）和安慰劑（n=498），隨訪8 個月后共發(fā)生36 例水痘，且均為安慰劑兒童。由此可見，水痘疫苗具有良好的保護效力，且保護效力高達100%；且經(jīng)5 年隨訪后結(jié)果顯示，94.89%的疫苗接種兒童未患水痘。Marra F 等[11]將研究對象分為大劑量疫苗組（＞10000 PFU）、小劑量疫苗組（630 PFU）以及安慰劑組，結(jié)果顯示接種疫苗人群血清轉(zhuǎn)陽率接近100%，隨訪2 年后大劑量疫苗組發(fā)病率低于小劑量組（2.98% vs 11.34%），且疫苗效力高于小劑量組（88.45% vs 55.23%），而安慰劑發(fā)病率最高為24.59%。嚴(yán)昆[12]將2 劑次水痘疫苗接種納入常規(guī)免疫，對11 歲以下的兒童進行多項中心配對對照研究，結(jié)果顯示1 劑次和2 劑次有效率分別為76.12%和94.02%，提示與1 劑水痘疫苗比較，2 劑次水痘疫苗有效率更高，對預(yù)防水痘發(fā)病具有顯著效果。同時在倪莉紅等[13]研究中對200 名兒童依據(jù)年齡分為（1～3 歲、4～6 歲、7～12 歲）3 組，依據(jù)第2 劑間隔時間分為3 個月和6 個月組，結(jié)果顯示各組免后抗體幾何平均滴度（GMT）水平、增長倍數(shù)及抗體陽轉(zhuǎn)率無明顯差異（P＞0.05）。但Friesen KJ 等[14]研究顯示，水痘疫苗初免后，間隔1 年進行第2 劑加強接種，總有效率高達95.26%。由此提示，水痘疫苗初免后，間隔1 年進行第2 劑加強接種可能是最佳方案，但具體的應(yīng)用廣泛性、有效性還需要臨床進一步研究證實。楊立清等[15]對西安1200 名兒童隨機分組觀察研究，結(jié)果顯示免疫組水痘發(fā)病率僅為1.02%，低于對照組的12.86%，且輕型占92.00%高于對照組70.04%，重型占8.00%低于對照組29.96%。故，接種水痘疫苗具有良好的保護作用，且可減輕水痘發(fā)病癥狀。水痘疫苗是當(dāng)前預(yù)防水痘和并發(fā)癥發(fā)生的有效手段，且接種疫苗可獲得理想的控制水痘效果。

2.1.2 水痘疫苗的安全性 健康兒童接種疫苗后常見不良反應(yīng)為注射部位輕微發(fā)紅、發(fā)熱以及輕度皮疹等。倪莉紅等[16]研究中納入300 名1～7 歲學(xué)齡前兒童，隨機分為研究組和對照組，其中對照組接種1 劑水痘疫苗，研究組接種2 劑水痘疫苗，結(jié)果顯示接種2 劑后注射部位不良反應(yīng)發(fā)生率有所升高，但發(fā)熱、皮疹發(fā)生率下降，由此表明接種2 劑水痘疫苗可能增加注射部位不良反應(yīng)，但臨床全身應(yīng)激反應(yīng)無明顯影響。崔偉紅等[17]研究中對1～3 歲兒童分別接種首劑單價水痘疫苗和MMRV 疫苗，結(jié)果顯示兩組全身發(fā)熱驚厥率升高1 倍；而4～6 歲接種第2 劑MMRV 疫苗后全身發(fā)熱、皮疹反應(yīng)率無明顯差異。因此，臨床建議在1～3 歲接種第1 劑，4～6 歲接種第2 劑。近年來大量關(guān)于水痘疫苗研究證明，其具有良好的耐受性和安全性，臨床不良反應(yīng)基本為輕度，無中強反應(yīng)發(fā)生。吳秋華等[18]觀察1～12 歲健康兒童接種水痘疫苗后不良反應(yīng)發(fā)生情況，結(jié)果顯示不良反應(yīng)發(fā)生率為7.04%，其中輕度不良反應(yīng)占82.13%，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。目前多方面數(shù)據(jù)研究證實VAV 疫苗具有良好的安全性，但今后仍然要持續(xù)進行關(guān)注和評估。

2.2 帶狀皰疹疫苗

2.2.1 帶狀皰疹疫苗的有效性 目前，帶狀皰疹疫苗研究處于新興階段。帶狀皰疹疫苗是針對帶狀皰疹的vOka 活疫苗，但病毒含量是水痘疫苗的14 倍。Bozzola E 等[19]關(guān)于帶狀皰疹疫苗有效性的研究中顯示，2900 例選擇接種vOka 活疫苗，其中390 例合并帶狀皰疹病史，接種疫苗后4 周后，合并帶狀皰疹病史者與無帶狀皰疹病史者總有效率無明顯差異，該結(jié)論進一步證實疫苗的有效性。屈園園等[20]研究中指出，帶狀皰疹發(fā)生率與年齡具有相關(guān)性，認(rèn)為細(xì)胞免疫對預(yù)防帶狀皰疹發(fā)生具有重要的作用。因為VAV 減毒活疫苗可增強人體細(xì)胞免疫應(yīng)答功能，以預(yù)防帶狀皰疹的發(fā)生。張倩等[21]研究證實，VAV 減毒活疫苗可提高老年受試者細(xì)胞免疫，免疫功能指標(biāo)CD4+記憶細(xì)胞數(shù)量增加了近2 倍。總之，帶狀皰疹疫苗可有效降低帶狀皰疹發(fā)生率，減輕帶狀皰疹臨床癥狀，且具有較長效的效果。

2.2.2 帶狀皰疹疫苗的安全性 彭敬等[22]研究中納入980 例符合觀測條件的帶狀皰疹患者，其中93.45%患者可檢測到野毒株VZV，疫苗株VZV 的PCR 結(jié)果為0。由此可見，疫苗具有良好的安全性。但減毒滅活疫苗不適用免疫缺陷者或合并禁忌證者，而亞單位的疫苗研發(fā)可突破該局限性。gE 是VAV 表達最豐富的糖蛋白，大量存在于感染細(xì)胞中，具有較高的免疫原性，是細(xì)胞和體液免疫治療的主要靶點[23-25]。目前，以gE 糖蛋白為主要成分，AS01B 為佐劑，開發(fā)的一種新型亞單位帶狀皰疹疫苗。另有研究表明[26-28]，間隔2 個月進行2 次的佐劑免疫組效果優(yōu)于單劑免疫或2 劑次無佐劑免疫組，前者gE 特異性CD4+、T 細(xì)胞數(shù)量是后兩組3 倍以上。故，gE 糖蛋白免疫劑量對細(xì)胞免疫的提升無顯著差異；且免疫后隨訪8 個月細(xì)胞免疫和體液免疫均處峰值，臨床不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度或中度注射部位疼痛、疲勞肌痛等。因此，該疫苗具有良好的安全性和免疫性，且可降低帶狀皰疹風(fēng)險。

3 總結(jié)

接種疫苗的目的是阻斷病毒傳播，降低疾病發(fā)生率，減輕疾病產(chǎn)生的負(fù)擔(dān)。VZV 減毒活疫苗對VAV 的防控具有顯著的效果。水痘疫苗的接種可降低水痘發(fā)生率，減輕水痘癥狀。而帶狀皰疹疫苗的應(yīng)用和研發(fā)對VAV 的流行也發(fā)揮一定的防控作用。安全性貫穿疫苗研發(fā)和應(yīng)用的各過程，目前關(guān)于VAV 減毒機制尚未完全明確，其安全性還需要長期的觀察和評估。隨著對VAV 流行病學(xué)的監(jiān)測和研究，水痘疫苗病毒可能也存在潛伏并誘發(fā)帶狀皰疹的風(fēng)險。因此，對水痘疫苗和帶狀皰疹疫苗的有效性及安全性進行不斷研究是推進新疫苗研發(fā)的動力，也是今后研究的新方向和思路。