周云輝，王洪海，鄭虹 （.天津醫(yī)科大學一中心臨床學院，天津 300070；.天津市第一中心醫(yī)院器官移植中心，天津 3009）

器官移植已成為疾病終末期患者有效的替代治療措施，給患者帶來新的希望。然而，移植術后可能會出現(xiàn)相關并發(fā)癥，危害人體健康，其中貧血作為移植術后的常見并發(fā)癥之一，對移植受者長期生存及生活質量有著重要影響。因此，早期識別引起移植后貧血的原因并加以防治至關重要。本文旨在總結肝、賢移植受者術后貧血的危險因素，對移植后貧血的早期診斷與治療提供參考，從而改善移植受者的預后。

1 貧血的定義及原因

貧血是指人體外周血紅細胞容量減少，低于正常范圍下限的一種常見的臨床癥狀，其形成的原因主要分為紅細胞生成障礙（造血原料不足和利用障礙、骨髓抑制等）；造血調節(jié)障礙（免疫細胞亢進、造血因子調節(jié)障礙）；紅細胞破壞過多（脾亢、自身系統(tǒng)免疫疾?。?，失血過多（凝血性疾病如ITP、血友病和嚴重肝病等和非出凝血性疾病如外傷、腫瘤、消化性潰瘍、肝病等引起急慢性失血）。

2 器官移植受者常見貧血原因

貧血是肝、賢移植術后常見的并發(fā)癥之一［1-2］，其產生的原因是諸多方面的：如造血原料的缺乏、細菌病毒的感染、免疫抑制藥物的不良反應、術前機體的貧血狀態(tài)和一些特殊因素等。對于受者而言，如果移植術后合并貧血且長期得不到改善，將不利于術后的恢復。

2.1 缺乏鐵、葉酸、維生素B12等造血原料：鐵、葉酸、維生素B12的缺乏影響紅細胞的生長發(fā)育。器官移植受者術前常因胃腸道功能淤血及菌群失調引起鐵、葉酸及維生素B12的吸收障礙，患者術后如果胃腸功能恢復遲緩，造血原料未得到有效的補充，將會引起貧血，影響術后恢復。

在肝移植受者中缺鐵狀態(tài)和術前密不可分，術前缺鐵狀態(tài)會增加術中輸血風險，后者又會增加人體感染的危害，導致炎癥、凝血系統(tǒng)激活、排斥反應等并發(fā)癥的發(fā)生［3-4］。肝硬化失代償期患者體內的鐵代謝紊亂，常常受炎癥的影響。炎癥會影響機體免疫系統(tǒng)，導致白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）等促炎因子以及抗炎因子的產生，引起鐵穩(wěn)態(tài)失衡，使得紅細胞壽命縮短、生成障礙而出現(xiàn)輕到中度貧血，最終影響移植術后機能恢復，延長住院時間。賢移植術后早期貧血可能是由于移植前鐵庫耗盡所致［5］，此外，隨著紅細胞生成素水平的緩慢增加，鐵的利用率增加，可能導致貧血［6］。因此，對于移植受者可以術前補充鐵劑、葉酸及維生素B12，提高患者血紅蛋白水平。

2.2 細菌、病毒感染：肝、賢移植受者術后需要長期服用免疫抑制劑，其主要通過抑制機體免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，因此患者容易受到細菌和病毒的感染。

細小病毒感染：人類細小病毒（human parvovirus，HPV）B19 是一種單鏈DNA 病毒［7］，文獻報道肝移植受者與所有其他實體器官移植患者一樣，容易受到細小病毒B19 感染［8］。HPV B19 感染可造成移植受者術后純紅細胞再生障礙性貧血（purered cell aplasia，PRCA）。近年來，隨著檢測技術的發(fā)展，肝移植術后HPV B19 感染相關PRCA 的報道逐漸增多［9］。其形成機制可能與HPV-B19 的嗜紅細胞特性有關，它在原始紅細胞內持續(xù)性復制，導致原始紅細胞裂解、骨髓紅系增殖受到抑制［10］。

移植術后血紅蛋白下降，是患者感染HPV B19的主要表現(xiàn)。對于免疫功能正常的患者，可通過檢測血清抗體診斷病毒感染［11］，而當患者免疫受抑制時，體液免疫功能低下，體內不能產生足夠抗體，因此不適合使用血清學檢測手段，這時可使用PCR 方法檢測病毒DNA 協(xié)助診斷。HPV B19 感染致PRCA 是一種免疫性疾病，抗病毒藥物不適合用于該病的治療。目前最有效的治療方法是靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）［12］，有文獻提出調整免疫抑制劑方案也有助于移植術后HPV B19 感染的治療，例如在賢移植后，將他克莫司改為環(huán)孢素A 能提高患者的免疫能力，有助于治療HPV B19 感染［13］。

結核桿菌感染：移植術后受者也可能感染結核，其引起機體消化功能紊亂、食欲減退導致營養(yǎng)物質補充減少，造成合成代謝降低，同時結核桿菌利用機體蛋白用于自身代謝，菌體物質引起人體反復出現(xiàn)低熱、消瘦等消耗性改變，最終可導致造血系統(tǒng)功能障礙，漸漸發(fā)展為貧血。

2.3 免疫抑制藥物：肝、賢移植術后患者要長期服用免疫抑制劑，但免疫抑制藥物伴隨的不良反應會對人體產生一定的危害。常用的免疫抑制藥物為他克莫司、嗎替麥考酚酯等。

他克莫司以其顯著的免疫抑制療效在器官移植廣泛應用［14］。Patil 等［15］證實他克莫司可導致紅細胞再生障礙性貧血，更換為環(huán)孢素后有利于緩解貧血狀態(tài)。

嘌呤合成抑制劑硫唑嘌呤和霉酚酸酯主要的不良反應之一的是引起貧血。有證據表明，霉酚酸酯對貧血的影響與其劑量有關，適當的藥物劑量可以避免貧血并發(fā)癥的發(fā)生［16］。霉酚酸酯可降低血清鐵離子水平，從而導致小細胞低色素性貧血［17-18］。霉酚酸酯還對骨髓細胞有直接的抗增殖作用，可能加重貧血［19-20］。

3 肝、腎移植受者貧血的特殊原因

3.1 肝移植：肝移植是治療終末期肝病最有效的方式［21］。肝移植術后貧血形成的原因還包含以下諸多因素。

3.1.1 術中、術后失血：肝移植受者多處于肝臟疾病的終末期，術前常伴有不同程度的凝血功能障礙和出血傾向，加之手術操作復雜、創(chuàng)傷較大、持續(xù)時間較長，因此術中容易出現(xiàn)大量出血［22-23］。肝移植術中血管吻合是重要環(huán)節(jié)，術后出血可能由于術中的止血不徹底，慢性滲血、吻合處的線結滑脫等，術中、術后的血液成分的丟失將成為術后患者貧血的一個重要原因。針對相關出血風險，這就要求術者術中需細致探查潛在出血點，及時止血，必要時輸血治療。隨著技術的進步，術中失血量也逐漸減少，目前已出現(xiàn)無輸血肝移植的相關技術操作，改善了患者預后［24］。

3.1.2 術前貧血狀態(tài)：肝硬化終末期患者隨著肝功能的喪失，肝血管床的直徑及內臟血流增加，導致門靜脈壓力升高，引起脾臟淤血腫大、脾亢和隨后形成的血細胞隔離狀態(tài)，導致血細胞減少［25］。門靜脈高壓引起的胃腸出血，尤其以食管胃底靜脈曲張的破裂出血會造成患者大量血液流失，產生嚴重貧血表現(xiàn)。3.1.3 特殊原因：肝移植術后貧血特有的罕見原因包括再生障礙性貧血、過客淋巴細胞綜合征、 移植物抗宿主?。╣raft versus host disease，GVHD）和移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lymphoproliferative disorders，PTLD）。GVHD 是一個不常見的貧血原因，影響約1%的肝移植受者，預后不良［26］?；颊咄ǔＴ谝浦埠? ～6 周內出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹、腹瀉或全血細胞減少。PTLD 是肝移植術后常見腫瘤性并發(fā)癥，可能會危及生命［27］。它的首發(fā)癥狀為自身免疫性溶血性貧血，其發(fā)生與移植受者持續(xù)免疫抑制狀態(tài)和EB 病毒感染密切相關［28］。移植后原發(fā)性EB 病毒感染人群中PTLD 發(fā)生率最高［29］，尤其是EB 病毒D+/R-型的移植受者［30-31］。PTLD 的治療十分復雜，下調免疫抑制劑水平是PTLD 的基礎治療方案［32］。過客淋巴細胞綜合征是指供體中殘留的淋巴細胞針對受者抗原產生免疫應答而引起的一系列癥狀，尤其以溶血反應為主［33］。其發(fā)生機制是肝移植時供者淋巴細胞一起被植入受者體內，供者淋巴細胞接觸到受者的血型抗原，產生血型抗體，抗體結合到紅細胞膜上導致紅細胞破壞，當骨髓代償造血速度落后于紅細胞被破壞的速度時，就發(fā)生貧血和黃疸等表現(xiàn)。如果直接抗人球蛋白試驗檢測陽性，并在受者血清檢出抗受者紅細胞抗體就可以確診［34］。

3.2 賢移植：賢移植是大多數終末期賢病患者首選的、有效的賢臟替代療法，這類移植受者術前多伴有賢性貧血，賢移植成功后，通過移植賢產生內源性促紅細胞生成素，來糾正貧血，但仍有部分受者可能處于貧血狀態(tài)。貧血是賢移植術后的一個重要的心血管危險因素，同時嚴重貧血也可造成賢臟灌注不足，缺血缺氧刺激賢小管細胞肥大萎縮、間質纖維化，逐漸導致移植賢功能喪失［35］。

移植術后貧血（post-transplantation anemia，PTA）在賢移植患者中很常見。一般定義為男性血紅蛋白低于130 g/L，女性低于120 g/L。大多數作者建議區(qū)分早期PTA（植后6 個月后）和晚期PTA（6 個月后）［36-37］。賢功能受損是導致移植受者貧血的眾多因素之一，其他原因如下。

3.2.1 移植賢功能不全：晚期PTA 的發(fā)生與移植物功能受損和賢功能不全的發(fā)展有關［38］。晚期PTA主要受同種異體移植物功能降低的影響。賢功能不全常伴隨著人體內促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的產生減少，從而導致賢性貧血。EPO 是一種由賢皮質近曲小管管周細胞分泌的由165 個氨基酸組成的糖蛋白［39］，其首要生理功能便是增進紅細胞的生成及釋放。隨著種種原因導致的移植賢功能異常，且呈進行性加重，會導致促紅細胞生成素生成減少，貧血加重。

3.2.2 降壓藥物：賢移植受者往往存在賢性高血壓，需要在移植術前、術后服用降壓藥物。影響賢素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的降壓藥物，如血管緊張素轉換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑可能導致貧血［40-41］。

血管緊張素轉換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑抑制大多數患者的紅細胞生成。血管緊張素Ⅱ受體的激活可促進移植物促紅細胞生成素的產生，或提高紅細胞前體對促紅細胞生成素的敏感性。Ac-SDKP（goralatide）是一種四肽，是多能干細胞進入S 期的正常抑制劑，從而減少紅細胞生成。Ac-SDKP 是由血管緊張素轉換酶代謝的，因此它可能在ACEI 的存在下積累。它們可以降低血紅蛋白濃度2 ～3 g/L［42-43］。

還有研究發(fā)現(xiàn)特殊的抗菌藥物如甲氧芐啶-磺胺甲 唑惡唑和抗病毒藥物如更昔洛韋，也可能導致貧血［41］。

3.2.3 特殊因素：性別也是一個造成貧血的影響因素，既往研究表明女性是賢移植后貧血的危險因素［44-45］，考慮可能與女性婦科失血、鐵缺乏有關。

4 結 論

綜上所述，肝、賢移植受者術前、術后貧血狀態(tài)是諸多因素的影響，持續(xù)的貧血給患者帶來的危害在臨床中越來越凸顯，這就要求我們臨床醫(yī)生要針對相關病因進行認真分析，從而制定有效治療方案。