鐘 陽， 滿 城

（遵義醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院口腔頜面創(chuàng)傷及正頜外科，貴州 遵義 563000）

顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎（temporomandibular joint osteoarthritis，TMJOA）是一種以進(jìn)行性軟骨退化、軟骨下骨改建、滑膜炎和慢性疼痛為特征的退行性疾病，常有髁突骨質(zhì)破壞，包括糜爛性吸收、硬化、磨損、骨贅形成等，引起關(guān)節(jié)的劇烈疼痛和功能障礙[1]。過大的機(jī)械應(yīng)力作用于正常的關(guān)節(jié)軟骨，通常被認(rèn)為是破壞軟骨基質(zhì)動態(tài)平衡的開始，從而導(dǎo)致骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生。但TMJOA卻很難全部歸因于機(jī)械負(fù)荷，局部炎癥、軟骨細(xì)胞凋亡都被認(rèn)為是導(dǎo)致TMJOA的主要原因之一[2]。而其他發(fā)病機(jī)制（激素、遺傳等）目前缺乏充足的證據(jù)與定論，因此，本文僅從炎癥、機(jī)械應(yīng)力、軟骨細(xì)胞的凋亡和軟骨下骨的改建等方面對近年來顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制的最新研究進(jìn)展進(jìn)行了總結(jié)。

1 炎癥

炎癥在TMJOA進(jìn)展中的重要性已經(jīng)得到了越來越多的重視，通過關(guān)節(jié)鏡或組織病理學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)TMJOA的患者關(guān)節(jié)滑膜襯里可見毛細(xì)血管增多或充血，T細(xì)胞、單核或巨噬細(xì)胞等炎性細(xì)胞浸潤，在顳下頜關(guān)節(jié)紊亂病或骨性關(guān)節(jié)炎患者的關(guān)節(jié)液中檢測到多種細(xì)胞因子和趨化因子[3-4]。白細(xì)胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和 腫 瘤 壞 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是最具代表性的促炎細(xì)胞因子，在針對TMJOA患者血清和關(guān)節(jié)液中炎性因子表達(dá)的研究中發(fā)現(xiàn)，TNF-α、IL-1水平均異常增高，且關(guān)節(jié)液中TNF-α、IL-1與病情呈正相關(guān)[5]。TNF-α和IL-1在實驗性TMJOA中的表達(dá)增加，并且關(guān)節(jié)盤的生物力學(xué)性能也降低，這意味著顳下頜關(guān) 節(jié)（temporomandibular joint，TMJ）的 慢 性 炎 癥 損傷了TMJ的調(diào)節(jié)能力[6]。Zhang等[7]發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體可以增強(qiáng)s-GAG合成，抑制IL-1以及IL-1β誘導(dǎo)的一氧化氮和基質(zhì)金屬蛋白酶13（matrix metalloprotein，MMP13）的產(chǎn)生,通過減輕炎癥而實現(xiàn)對TMJOA的干預(yù)，這表明炎癥在TMJOA中同樣扮演重要的角色。

單核細(xì)胞趨化蛋白-1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）是巨噬細(xì)胞向炎癥部位遷移的主要誘導(dǎo)趨化因子之一[8]。Ibi等[9]通過小鼠實驗證實了IL-1β可以刺激顳下頜關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞樣細(xì)胞（TMJ synoviocyte-like cells，TMJSCs）產(chǎn) 生 并 釋 放MCP-1，這表明MCP-1參與了TMJ炎癥的早期階段。Ibi等[10]還發(fā)現(xiàn)人顳下頜關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞也可通過IL-1β刺激增加MCP-1的產(chǎn)生，使TMJOA患者的炎癥滑膜組織和滑液中MCP-1水平明顯升高，IL-1β誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞系聚集在炎癥滑膜上能使炎癥部位分泌的MCP-1增強(qiáng)，這導(dǎo)致TMJ滑膜組織的炎癥反應(yīng)持續(xù)時間延長。

“炎癥體”作為一種新的炎癥誘導(dǎo)機(jī)制，在TMJOA的發(fā)病機(jī)制中也得到了越來越多的關(guān)注[11]。“炎癥體”（由IL-1β和IL-18分泌）是一種細(xì)胞質(zhì)蛋白復(fù)合體，由傳感器蛋白的接頭蛋白和酶原Proaspase-1組成，當(dāng)其感受到特定刺激時，半胱氨酸蛋白酶-1誘導(dǎo)IL-1β和IL-18的前體向成熟的IL-1β和IL-18轉(zhuǎn)化并進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，從而促使IL-1β和IL-18分泌并引起炎癥反應(yīng)，而NLRP3作為炎癥小體的感受性蛋白之一，也被證實參與骨關(guān)節(jié)炎的病理過程[12-13]。

2 機(jī)械應(yīng)力

人體的其他關(guān)節(jié)表面均覆蓋著一層透明的軟骨，然而TMJ表面卻是被纖維軟骨所覆蓋，其周轉(zhuǎn)也依賴于細(xì)胞外基質(zhì)的合成和降解之間的平衡，而軟骨下骨也對應(yīng)力敏感，容易發(fā)生廣泛的重塑，因此調(diào)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)周轉(zhuǎn)的一個重要因素就是關(guān)節(jié)的機(jī)械應(yīng)力[14]。機(jī)械應(yīng)力在TMJ中可分為兩種類型：第一種是靜態(tài)負(fù)荷，在支撐下頜和吞咽等活動時發(fā)生。第二種是動態(tài)載荷，它發(fā)生在說話和咀嚼過程中。過大的機(jī)械應(yīng)力被認(rèn)為是導(dǎo)致顳下頜關(guān)節(jié)軟骨破壞的主要因素,適度的動態(tài)應(yīng)力可以在周轉(zhuǎn)和生長過程中保持關(guān)節(jié)組織的完整性（合成代謝效應(yīng)），而過大的機(jī)械應(yīng)力則會導(dǎo)致軟骨退化（分解代謝效應(yīng)）[15]。Betti等[16]通過回顧性研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)節(jié)負(fù)荷以低強(qiáng)度施加時，它可以通過有效地拮抗IL-1β的作用來保護(hù)發(fā)炎的軟骨，但頻繁的超負(fù)荷會導(dǎo)致細(xì)胞加速死亡和軟骨退化。Nogami等[17]通過比較壓縮應(yīng)力和牽引機(jī)械應(yīng)力對兔顳下頜關(guān)節(jié)的影響，發(fā)現(xiàn)壓縮組的骨吸收面積分?jǐn)?shù)遠(yuǎn)高于牽引組，這表明過度的機(jī)械應(yīng)力，尤其是壓縮機(jī)械應(yīng)力可能會導(dǎo)致顳下頜關(guān)節(jié)的骨形態(tài)產(chǎn)生顯著的改建，這可能是TMJOA早期病變的基礎(chǔ)。而近年來的研究主要集中在機(jī)械應(yīng)力對關(guān)節(jié)軟骨降解的影響。Huang等[18]發(fā)現(xiàn)，過度機(jī)械應(yīng)力和缺氧可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞的死亡而破壞軟骨層引起大鼠髁突軟骨OA樣改變，由于過度的機(jī)械應(yīng)力，纖溶酶原激活系統(tǒng)被誘導(dǎo)激活，并可能導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)成分的蛋白水解。Kuang等[19]將不同強(qiáng)度和時間的流體剪切力作用于老鼠的原代軟骨細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)機(jī)械刺激下的軟骨細(xì)胞可以表達(dá)較高水平的促破骨細(xì)胞因子，并可能通過促進(jìn)破骨細(xì)胞形成而誘導(dǎo)髁突吸收。

目前也有研究對機(jī)械性應(yīng)激誘導(dǎo)顳下頜關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的異常信號通路進(jìn)行了探討，越來越多的人類基因研究和體外研究表明，Wnts和Wnt相關(guān)信號通路參與了關(guān)節(jié)炎的發(fā)展和進(jìn)程，它們可能通過Wnt/β-Catenin途徑將機(jī)械負(fù)荷信號傳遞給細(xì)胞，可直接影響骨骼、軟骨和滑膜組織而在TMJOA中起作用[20]。Hui等[21]發(fā)現(xiàn)顳下頜關(guān)節(jié)中β-Catenin信號通路的異常上調(diào)會導(dǎo)致顳下頜關(guān)節(jié)產(chǎn)生OA樣表型的缺陷，進(jìn)一步證明β-Catenin信號通路在TMJOA發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用。此外，Jiang等[22]發(fā)現(xiàn)機(jī)械力會內(nèi)源性地降低Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，導(dǎo)致軟骨細(xì)胞增殖受損和軟骨基質(zhì)降解，而Wnt信號的恢復(fù)促進(jìn)了軟骨細(xì)胞增殖并減輕了下頜軟骨的病理變化，這表明Wnt通路的結(jié)構(gòu)性上調(diào)或下調(diào)都會對軟骨的發(fā)育和維持產(chǎn)生負(fù)面影響，導(dǎo)致OA樣特征性病變，這可能是髁突軟骨修復(fù)的重要調(diào)控機(jī)制和潛在治療靶點(diǎn)。

TMJOA與錯頜畸形的因果關(guān)系尚不清楚，王超然等[23]對安氏Ⅲ類錯頜畸形的患者在正畸矯正前后的關(guān)節(jié)形態(tài)進(jìn)行了對比，結(jié)果表明關(guān)節(jié)窩形態(tài)、髁突形態(tài)、髁突軸向、髁突生長量在治療前后發(fā)生了明顯的變化，表明長期咬合紊亂導(dǎo)致關(guān)節(jié)異常的機(jī)械應(yīng)力也會導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)的改變。而過度的關(guān)節(jié)機(jī)械應(yīng)力已經(jīng)被用來建立TMJOA模型，Kartha等[24]僅通過改變張口力來誘導(dǎo)并形成TMJOA大鼠模型，區(qū)別于其他大多數(shù)TMJOA實驗?zāi)Ｐ偷闹煌ㄟ^形成局部炎癥或直接破壞顳下頜關(guān)節(jié)，更接近于真實的機(jī)械性顳下頜關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎。

3 軟骨細(xì)胞凋亡與軟骨下骨的改建

軟骨細(xì)胞死亡被認(rèn)為是骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致軟骨退行性改變的一個主要因素，軟骨細(xì)胞的存活對于維持適當(dāng)?shù)能浌腔|(zhì)至關(guān)重要。Ukita等[25]發(fā)現(xiàn)組蛋白H3K9甲基化可在基因表達(dá)方面調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞的生長、凋亡，從而實現(xiàn)髁突軟骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在碘乙酸誘導(dǎo)的TMJOA大鼠模型中，軟骨細(xì)胞凋亡是軟骨退化早期的顯著特征，軟骨細(xì)胞的凋亡與早期軟骨退化的開始有關(guān)，同時可以看到軟骨的退化和凋亡軟骨釋放的細(xì)胞因子的增加[26]。Mino-Oka等[27]發(fā)現(xiàn)機(jī)械應(yīng)力導(dǎo)致髁突軟骨中缺氧誘導(dǎo)因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）、血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達(dá)增加以及Caspase-3裂解會引起軟骨細(xì)胞凋亡，從而引起明顯的退行性改變。Yang等[28]也通過流體剪切力（fluid flow shear stress，F(xiàn)FSS）模型和UAC動物模型研究發(fā)現(xiàn)異常的機(jī)械負(fù)荷可激活調(diào)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)軟骨細(xì)胞中的自噬和凋亡程序的MTORC1信號，進(jìn)而引起軟骨變性造成OA病變。

軟骨下骨是TMJ的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，關(guān)節(jié)軟骨覆蓋于軟骨下骨之上，其影像學(xué)表現(xiàn)一直是TMJOA的臨床診斷主要依據(jù)之一，軟骨下骨異常改建是骨性關(guān)節(jié)炎不可分割的一部分[29]。Finnil?等[30]比較了軟骨下骨結(jié)構(gòu)與骨關(guān)節(jié)炎組織病理學(xué)分級之間的關(guān)聯(lián)，采用國際骨關(guān)節(jié)炎研究學(xué)會（osteoathritis research society international，OARSI）等級評估骨關(guān)節(jié)炎嚴(yán)重程度，發(fā)現(xiàn)隨著OARSI等級的增加，軟骨下板變厚，同時特定的骨表面減少，這說明軟骨下骨重建與顳下頜關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生呈正相關(guān)。Ye等[31]通過單側(cè)前牙反牙合法創(chuàng)建了小鼠的TMJOA模型，發(fā)現(xiàn)軟骨下骨中有明顯的降解，包括軟骨厚度減少，細(xì)胞外基質(zhì)丟失等。異常的信號通路也能對軟骨下骨改建產(chǎn)生影響。Zheng等[32]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）信號在咬合紊亂的動物模型和增齡性TMJOA的小鼠模型中的異常表達(dá)能引起TMJ的軟骨下骨退變，抑制TGF-β1信號受體可延緩TMJOA的進(jìn)展。這表明TGF-β1信號通路能通過對軟骨細(xì)胞活性的調(diào)節(jié)來維持關(guān)節(jié)軟骨和軟骨下骨的體內(nèi)平衡，從而影響TMJOA的進(jìn)程[33]。

TMJOA的發(fā)病機(jī)制是錯綜復(fù)雜的，涉及關(guān)節(jié)及其周圍結(jié)構(gòu)，其確切發(fā)病機(jī)制和潛在的分子機(jī)制仍不清楚，具有多因素共同作用的特點(diǎn)。TMJOA滑液中分泌的炎性細(xì)胞因子可能參與了TMJ炎癥的加重、向慢性炎癥演變的過程。越來越多的研究關(guān)注TMJOA軟骨細(xì)胞凋亡和軟骨下骨改建，這可能有助于闡明TMJOA發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制。異常的機(jī)械應(yīng)力對于TMJOA的影響已經(jīng)得到了大量實驗的證實，而對于TMJOA發(fā)生過程中異常信號通路的研究可能是理解其調(diào)控機(jī)制和開發(fā)潛在治療靶點(diǎn)的新途徑。