肖婷， 唐瞻貴

中南大學(xué)湘雅口腔醫(yī)院·湘雅口腔醫(yī)學(xué)院口腔頜面外科，湖南 長(zhǎng)沙（410078）

口腔黏膜下纖維性變是一種慢性進(jìn)行性口腔黏膜疾病，主要致病因素為咀嚼檳榔，其次與營(yíng)養(yǎng)失調(diào)和遺傳易感性等相關(guān)［1］。上皮組織萎縮、黏膜固有層和黏膜下層膠原纖維堆積、變性和血管閉塞、減少是口腔黏膜下纖維性變的主要病理變化?；颊呖赡艹霈F(xiàn)各種癥狀，如口腔黏膜僵硬、燒灼感、張口受限等［2］。但目前仍未發(fā)現(xiàn)治療口腔黏膜下纖維性變的特效藥物，本文回顧介紹了近年來治療口腔黏膜下纖維性變常用的西藥和中藥。

1 西 藥

1.1 番茄紅素

番茄紅素是一種類胡蘿卜素，主要來源于番茄和番茄制品，具有單線態(tài)氧猝滅能力，是一種新型抗氧化劑［3］。Johny 等［4］分別采用番茄紅素或安慰劑治療口腔黏膜下纖維性變，發(fā)現(xiàn)番茄紅素對(duì)改善患者的張口困難、燒灼感等均有顯著效果。番茄紅素是一種很有前景的治療口腔黏膜下纖維性變的抗氧化劑［5］。

1.2 姜黃素

姜黃素常被用作抗氧化劑，是從姜黃的根莖中提取的一種黃色化合物，可以抗氧化、消炎及抗癌［6］。姜黃素通過與硫氧還蛋白還原酶相互作用，誘導(dǎo)活性氧，抑制負(fù)責(zé)產(chǎn)生活性氧的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶的活性，發(fā)揮其抗氧化作用［7］。Piyush 等［8］對(duì)90 例口腔黏膜下纖維性變患者分組治療，發(fā)現(xiàn)相較于安慰劑組，服用姜黃素片的患者燒灼感及張口度有明顯改善。Rai 等［9］將119 例患者分為3 組，分別是全身使用姜黃素聯(lián)合局部使用姜黃素口腔沖洗液組，僅全身使用姜黃素組和抗氧化劑組，發(fā)現(xiàn)姜黃素全身和局部聯(lián)合使用時(shí)效果更好。綜上所述，姜黃素治療口腔黏膜下纖維性變具有較好效果，有可能成為替代傳統(tǒng)處方藥物的新型藥品。同時(shí)筆者建議臨床上可嘗試全身及局部聯(lián)合使用姜黃素來治療口腔黏膜下纖維性變。

1.3 己酮可可堿

己酮可可堿是一種甲基黃嘌呤衍生物，可以擴(kuò)張血管，抗炎和調(diào)節(jié)人體免疫力，臨床常用于治療周圍血管疾病。研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿可減少大鼠肝星狀細(xì)胞膠原的產(chǎn)生，降低白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1（transformed growth factor-beta 1，TGF-β1）的表達(dá)，并改善口腔黏膜下纖維性變患者的口腔黏膜萎縮和缺血狀態(tài)［10］。Liu 等［10］通過Meta 分析證實(shí)己酮可可堿可有效改善口腔黏膜下纖維性變患者的最大張口度和燒灼感，且其治療效果隨時(shí)間延長(zhǎng)而增強(qiáng)。Sadaksharam 等［11］將30 例口腔黏膜下纖維性變患者分為口服己酮可可堿組和地塞米松聯(lián)合透明質(zhì)酸酶注射組，發(fā)現(xiàn)兩組患者的燒灼感和張口困難均有明顯改善，但己酮可可堿療效更好。

1.4 異舒普林

異舒普林也稱苯氧丙酚胺，有擴(kuò)張血管、改善局部血供的功效。Bhadage 等［12］研究提示，連續(xù)6周服用異舒普林片較安慰劑治療效果明顯，能更有效地緩解張口困難和燒灼感。

1.5 煙酸占替諾

煙酸占替諾是一種血管擴(kuò)張劑，常用于腦功能障礙、腦血栓形成等疾病的治療。Singh 等［13］發(fā)現(xiàn)相較于注射生理鹽水，病損內(nèi)注射煙酸占替諾的患者燒灼感明顯減輕且張口受限等癥狀得到改善。

1.6 皮質(zhì)類固醇

皮質(zhì)類固醇通過減少炎癥反應(yīng)、驅(qū)散炎癥副產(chǎn)物，能有效減輕口腔黏膜下纖維性變患者的燒灼感和疼痛，可通過增強(qiáng)吞噬細(xì)胞的活性，促進(jìn)膠原的吞噬減輕纖維化［14］。Desai 等［15］連續(xù)4 個(gè)月采用黏膜黏附性地塞米松磷酸鈉凝膠劑治療口腔黏膜下纖維性變，發(fā)現(xiàn)上皮恢復(fù)正常厚度且黏膜下層膠原蛋白明顯減少，黏膜白色病變和張口受限也得到改善。Mostafa 等［16］采用曲安奈德聯(lián)合利多卡因混合液對(duì)口腔黏膜下纖維性變患者進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)病人口腔內(nèi)燒灼感減輕，張口受限的狀況也明顯緩解。

既往研究中，研究最多的是用糖皮質(zhì)激素治療口腔黏膜下纖維性變。在局部病損內(nèi)連續(xù)10 周注射地塞米松是目前使用最多的治療方法。皮質(zhì)類固醇通常為局部外用或病灶內(nèi)注射。局部外用的皮質(zhì)類固醇有倍他米松和曲安奈德，而病灶內(nèi)注射可使用氫化可的松、甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松和二醋酸曲安奈德［17］。雖然全身或局部使用激素可有效減輕燒灼感，但由于長(zhǎng)期使用可能會(huì)導(dǎo)致全身不良反應(yīng)，故不建議長(zhǎng)期使用。

1.7 蛋白質(zhì)水解酶

透明質(zhì)酸酶可降解透明質(zhì)酸基質(zhì)，降低細(xì)胞內(nèi)膠質(zhì)物質(zhì)的厚度［18］。透明質(zhì)酸酶常短效使用，其短期效果好于地塞米松，可較快改善口腔黏膜下纖維性變患者燒灼感、潰瘍等癥狀。由于透明質(zhì)酸酶有助于類固醇滲透得更深，故與皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用效果更好，但可能出現(xiàn)注射疼痛及針刺疤痕，而且復(fù)發(fā)幾率增高［17，19］。Panigrahi 等［20］研究發(fā)現(xiàn)，相較于單獨(dú)使用曲安奈德，曲安奈德和透明質(zhì)酸酶聯(lián)合使用患者的癥狀改善情況更好。

1.8 維生素和微量元素

口腔黏膜下纖維性變患者常伴有維生素及鐵、鋅、鎂等微量元素缺乏，因此維生素及鋅、鐵、鎂等微量元素常用于口腔黏膜下纖維性變的治療，同時(shí)鋅、銅和鐵的水平還可作為口腔黏膜下纖維性變的診斷和預(yù)后及臨床特征的附加生物標(biāo)志物［21］。Maher 等［22］研究提示，與單獨(dú)使用維生素相比，同時(shí)使用維生素片和醋酸鋅片的口腔黏膜下纖維性變患者的癥狀改善更明顯。因此，維生素與微量元素合理聯(lián)合使用比單獨(dú)使用維生素治療口腔黏膜下纖維性變效果更好。

2 中 藥

2.1 丹參

丹參是一種療效明確、較早應(yīng)用于臨床治療的中草藥，有活血祛瘀、通經(jīng)止痛的功效。而丹酚酸B（salvianolic acid B，SA-B）是丹參的一種有效成分，具有水溶性。SA-B 能擴(kuò)張血管，促進(jìn)血管增生，加強(qiáng)局部微循環(huán)和血液供應(yīng)，還能誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞凋亡和膠原降解，抑制成纖維細(xì)胞增殖和膠原合成［23］。翦新春等［24］采用病灶內(nèi)注射丹酚酸B聯(lián)合曲安奈德治療早、中、晚期口腔黏膜下纖維性變，發(fā)現(xiàn)張口度及黏膜顏色均有明顯改善且無明顯不良反應(yīng)。Xie 等［25］進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，聯(lián)合使用丹參和類固醇可顯著改善張口困難和燒灼感，并可在不增加不良反應(yīng)的情況下減少口腔黏膜病變面積。因此，丹參聯(lián)合特定糖皮質(zhì)激素治療口腔黏膜下纖維性變可取得較好的治療效果。

2.2 蘆薈

蘆薈是一種含有維生素、酶、礦物質(zhì)、氨基酸和水楊酸的植物，其中蘆薈葉凝膠有助于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能、恢復(fù)皮膚黏膜彈性、促進(jìn)傷口愈合，且具有抗癌、抗炎、抗氧化和防輻射等特性［26］。Anuradha 等［27］對(duì)口腔黏膜下纖維性變患者進(jìn)行了為期6 周的全身外用蘆薈凝膠與局部注射氫化可的松和透明質(zhì)酸酶的療效比較，觀察到兩組在張口困難方面都有改善，但蘆薈凝膠組燒灼感、面頰柔韌性等的視覺模擬評(píng)分改善更顯著。Rajbhoj等［28］研究表明，與連續(xù)6 周使用姜黃素組相比，連續(xù)6 周使用蘆薈凝膠組的患者燒灼感改善更明顯，無任何副作用?？傊?，蘆薈對(duì)減輕口腔黏膜下纖維性變患者的疼痛、燒灼感和改善臨床體征具有良好療效，且蘆薈價(jià)格相對(duì)低廉，較易獲得且使用時(shí)不具有侵入性，安全性較好，具有廣闊應(yīng)用前景。

2.3 螺旋藻

螺旋藻是一種含有豐富蛋白質(zhì)、微量元素和類胡蘿卜素的藻類，具有抗氧化特性，其中的腺苷同型半胱氨酸酶蛋白被證明具有清除細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激的作用［29］。Shetty 等［30］將螺旋藻聯(lián)合病變內(nèi)注射倍他米松組與安慰劑聯(lián)合病變內(nèi)注射倍他米松組的療效進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)螺旋藻能改善張口度和燒灼感。

2.4 桃紅四物湯

桃紅四物湯是一種方劑，包括熟地、當(dāng)歸、白芍、川芎、桃仁等成分，具有抗炎、擴(kuò)張血管、調(diào)節(jié)免疫功能、補(bǔ)充微量元素等作用。研究發(fā)現(xiàn)桃紅四物湯治療口腔黏膜下纖維性變的主要活性成分可能是阿魏酸、芍藥苷、木犀草素、黃芩素等，可能是通過調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的分泌，改變炎性信號(hào)通路和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transformed growth factor-beta，TGF-β）信號(hào)通路治療口腔黏膜下纖維性變［31］。孫燕［32］研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用桃紅四物湯治療的口腔黏膜下纖維性變患者，與單獨(dú)使用西藥常規(guī)治療（2 mL 醋酸潑尼松龍和1 mL 利多卡因混合液靜脈注射）相比，有效率更高，毒副反應(yīng)發(fā)生率降低。

2.5 活血化瘀解毒方

活血化瘀解毒方含有玄參、赤芍、丹參、生地黃、紅花、白花蛇舌草、銀花等中藥成分［33］。李元聰［34］研究發(fā)現(xiàn)連續(xù)使用活血化瘀解毒方3 周后，口腔黏膜下纖維性變患者的黏膜刺激痛、發(fā)白發(fā)硬、開口受限等癥狀都明顯好轉(zhuǎn)。

2.6 歸紅注射液

歸紅注射液是一種中成藥，主要包含當(dāng)歸、紅花等成分，可使病損局部形成較多血管，促使局部微循環(huán)血流量增加，從而有助于緩解口腔黏膜下纖維性變患者的癥狀。劉一平［35］研究表明，相較于單純內(nèi)服中藥（包含黃芪、丹參、當(dāng)歸、生地黃、威靈仙、桃仁、柴胡、紅花、川芎、赤芍、郁金等中藥），聯(lián)合使用歸紅注射液局部封閉治療，可更好地改善黏膜局部疼痛、張口受限等主要癥狀。

3 中西藥結(jié)合

蔡鑫嘉等［36］通過Meta 分析發(fā)現(xiàn)，與單獨(dú)使用曲安奈德相比，丹參聯(lián)合曲安奈德局部注射治療口腔黏膜下纖維性變患者張口受限等癥狀的改善更明顯，口腔黏膜病損面積減小。因此，丹參聯(lián)合特定糖皮質(zhì)激素治療口腔黏膜下纖維性變療效優(yōu)于單獨(dú)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。Alam 等［37］研究表明，連續(xù)10 周對(duì)所有口腔黏膜下纖維性變患者行透明質(zhì)酸酶聯(lián)合地塞米松治療，聯(lián)合蘆薈凝膠治療的實(shí)驗(yàn)組相較于未使用蘆薈凝膠的對(duì)照組，患者燒灼感和張口度改善更明顯。孫燕［32］研究提示，相較于單用西藥常規(guī)治療，桃紅四物湯聯(lián)合西藥常規(guī)治療口腔黏膜下纖維性變有效率更高，毒副反應(yīng)發(fā)生率降低。因此，在臨床上采用中西醫(yī)結(jié)合治療口腔黏膜下纖維性變可能取得更顯著的治療效果，并減少單獨(dú)使用西醫(yī)藥治療時(shí)的不良反應(yīng)。

4 小 結(jié)

綜上所述，雖然口腔黏膜下纖維性變的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，且尚未找到控制其癥狀和疾病進(jìn)程最有效的藥物，但臨床醫(yī)生可參考以上藥物的介紹結(jié)合臨床具體情況選擇合適的治療藥物。多項(xiàng)中西藥聯(lián)合治療口腔黏膜下纖維性變的研究取得了較好療效，證明了中西藥結(jié)合治療口腔黏膜下纖維性變具有較大潛力。因此，未來可探究更多有效的中西藥結(jié)合治療方案，并進(jìn)行大量高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究，闡明相應(yīng)機(jī)制，找到口腔黏膜下纖維性變的最佳藥物治療方案。

【Author contributions】Xiao T wrote the article. Tang ZG revised the article. All authors read and approved the final manuscript as submitted.