鄭家偉， 趙澤亮

上海交通大學醫(yī)學院附屬第九人民醫(yī)院·口腔醫(yī)學院口腔頜面-頭頸腫瘤科，國家口腔疾病臨床醫(yī)學研究中心，上海市口腔醫(yī)學重點實驗室，上海市口腔醫(yī)學研究所，上海（200011）

血管瘤及脈管畸形是臨床上常見的疾病，其中40%～60%發(fā)生于頭頸部［1-2］。2018 年版的國際脈管異常研究學會（International Society for the Study of Vascular Anomalies，ISSVA）最新分類已得到廣泛認可與應用。臨床常見的良性血管腫瘤和脈管畸形主要包括嬰幼兒血管瘤、靜脈畸形、淋巴管畸形、動靜脈畸形等。根據(jù)管腔內(nèi)液體的流速，脈管畸形分為高流速型和低流速型［3］。近年來，出現(xiàn)了基于基因檢測結(jié)果的新的脈管畸形分類方法［1］。大多數(shù)脈管畸形是非遺傳性的，但病變組織常攜帶可導致血管生成紊亂及其他并發(fā)癥的體細胞突變。大多數(shù)脈管畸形涉及PI3K/Akt/mTOR 和RAS/MAPK/ERK 這兩條信號通路［4］，這一發(fā)現(xiàn)對脈管畸形的診療產(chǎn)生了3 個重大影響：增強了對脈管畸形生物學的理解；細化了基于基因型的脈管畸形分類，例如新增PIK3CA 相關(guān)過度生長譜（PIK3CA-related overgrowth spectrum，PROS）一類疾??；促進了治療脈管畸形的靶向藥物的研發(fā)。脈管畸形的基因檢測，正從單純的學術(shù)研究轉(zhuǎn)化為對臨床治療具有指導意義的關(guān)鍵要素。

循證醫(yī)學是現(xiàn)代臨床醫(yī)學研究和實踐的新模式，強調(diào)應用完善設(shè)計與執(zhí)行的研究（證據(jù)）將決策最佳化，對證據(jù)依據(jù)知識論上的強度進行分級。本文采用牛津循證醫(yī)學中心證據(jù)分級和推薦標準，將證據(jù)級別分為5 個等級，推薦強度從A～D表示由強到弱（表1）［5］。

表1 牛津循證醫(yī)學中心證據(jù)分級和推薦強度Table 1 Oxford center for evidence-based medicine:levels of evidence and grades of recommendation

血管瘤與脈管畸形的病變部位與其臨床表現(xiàn)及治療方法的選擇均密切相關(guān)，臨床癥狀主要包括氣道損傷、進食困難、疼痛不適以及美容缺陷等，常因累及或接近重要解剖結(jié)構(gòu)而無法徹底手術(shù)切除。因此，血管瘤與脈管畸形的治療目標主要是改善功能和美容，而非一味追求徹底根治。2018 年12 月，美國兒科學會基于循證醫(yī)學方法，發(fā)布了針對嬰幼兒血管瘤處理的臨床實踐指南［6］。目前，關(guān)于脈管畸形的研究多為回顧性臨床研究或者低級別臨床試驗。本文旨在全面回顧嬰幼兒血管瘤、淋巴管畸形、靜脈畸形和動靜脈畸形治療的文獻資料，對嬰幼兒血管瘤與脈管畸形循證治療研究進展做一述評。

1 嬰幼兒血管瘤

嬰幼兒血管瘤（infantile hemangioma，IH）是由血管內(nèi)皮細胞增殖引起的良性腫瘤，是嬰兒期最常見的軟組織腫瘤，1 歲以內(nèi)發(fā)病率為3%～10%。IH 常在出生后的最初幾周內(nèi)出現(xiàn)，其自然病程較為獨特，包括快速增殖期、消退期和消退完成期。IH 在1 歲左右進入自然消退期，可持續(xù)3～8 年，但是多數(shù)為不完全消退，消退后常遺留色素沉積、瘢痕、纖維脂肪增生、皮膚下垂等。約有10%的IH 患兒在自然病程中出現(xiàn)潰瘍、感染、疼痛，甚至出現(xiàn)失明、窒息等嚴重并發(fā)癥；而且IH 好發(fā)于頭頸部的特點，對學齡期患兒及其監(jiān)護人產(chǎn)生較大的負面心理影響。因此，目前主張對IH 進行早期積極干預以減少并發(fā)癥。IH 的治療方法主要包括口服β受體阻滯劑（普萘洛爾或阿替洛爾）、口服和（或）局部注射糖皮質(zhì)激素、局部注射抗腫瘤藥物、手術(shù)、激光治療、硬化劑注射等。治療方法的選擇根據(jù)IH 類型而各有側(cè)重：淺表型IH 首選局部使用β受體阻滯劑（馬來酸噻嗎洛爾、倍他洛爾等），部分難治性病例可聯(lián)合激光治療；深部型IH 首選口服β 受體阻滯劑，若有口服β 受體阻滯劑的禁忌證或單純口服β 受體阻滯劑療效欠佳，可考慮加服潑尼松、瘤體內(nèi)注射博萊霉素（或平陽霉素）等；混合型IH 可口服聯(lián)合局部使用β 受體阻滯劑，抑制瘤體快速增殖、促進瘤體盡早消退，并減少色素沉著和（或）毛細血管擴張。對位于某些關(guān)鍵解剖部位（例如唇）的局灶性團塊狀I(lǐng)H，可考慮行曲安奈德和（或）倍他米松瘤體內(nèi)注射［7］（推薦強度B，證據(jù)等級3a）。自發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對IH 具有良好的治療作用以來，β 受體阻滯劑已經(jīng)成為治療IH 的一線藥物（推薦強度B，證據(jù)等級2b）［7-9］。美國食品藥品監(jiān)督管理局批準的普萘洛爾推薦使用劑量嬰幼兒為2 mg/（kg·d）或3 mg/（kg·d）［10］（推薦強度A，證據(jù)等級1a），在喂養(yǎng)時或喂養(yǎng)后服用，以減少口服攝入量或嘔吐，并降低低血糖風險。普萘洛爾是一種高度親脂性、非選擇性β 受體阻滯劑，能夠穿透血腦屏障，理論上存在影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的可能性［11］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）；且有文獻報道部分IH 患者對普萘洛爾耐藥［9，12］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。阿替洛爾是一種親水性、選擇性β1受體阻滯劑，不會穿過血腦屏障，β2 效應較小，推薦劑量為1 mg/（kg·d），一次性口服。目前尚無文獻報道IH 患者對阿替洛爾耐藥，因此阿替洛爾有望取代普萘洛爾，成為治療IH 的一線藥物［13］（推薦強度A，證據(jù)等級1b）。

局部注射藥物治療IH 具有作用范圍精確、局部藥物濃度高和全身副反應少的特點，但是，某些藥物也可引起強烈刺激，且某些抗腫瘤藥物（例如博萊霉素和平陽霉素）具有細胞毒性。局部藥物注射適合于消退期、局限性、深部或增厚的IH，常用藥物包括博萊霉素（或平陽霉素）、糖皮質(zhì)激素和洗滌劑類（如聚多卡醇、聚桂醇）等。研究已證實博萊霉素或平陽霉素對IH 具有良好效果，然而，也有研究發(fā)現(xiàn)，局部注射平陽霉素治療IH 可導致軟組織萎縮［14］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。盡管如此，局部注射博萊霉素或平陽霉素仍是治療對β 受體阻滯劑耐藥或治療后殘留病灶I(lǐng)H 的良好選擇［15-16］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。除可用于口服治療IH 外，糖皮質(zhì)激素也可用于局部病灶內(nèi)注射治療［17］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。

對于可能破壞、阻塞或使重要解剖結(jié)構(gòu)（例如氣道或眼眶）變形或涉及美學敏感區(qū)的IH，在下列情況下，可考慮手術(shù)切除［6］（推薦強度D，證據(jù)等級5）：①局部傷口處理和（或）藥物治療未能改善病情；②病變位置局限，早期手術(shù)將簡化后期重建（如突出的IH 累及耳，或累及眼瞼、導致上瞼下垂）；③病變位于解剖有利區(qū)；④病灶在將來也有可能被切除，且術(shù)后瘢痕無明顯差異。

通過研究IH 的發(fā)病機制，發(fā)現(xiàn)了一些潛在的治療靶點（物質(zhì)）（表2）［18］（推薦強度D，證據(jù)等級5），針對這些靶點開發(fā)出的藥物，有望成為治療IH的新選擇。研究證實，腎素-血管緊張素系統(tǒng)在IH的發(fā)病過程中發(fā)揮作用。組織蛋白酶B 促進腎素生成，繼而促進血管緊張素生成。組織蛋白酶D促進血管緊張素原轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅰ，而組織蛋白酶G 促進血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ，并將血管緊張素原直接轉(zhuǎn)化為血管緊張素Ⅱ。靶向作用于組織蛋白酶B、D 和G 的藥物，可能會阻斷血管緊張素的產(chǎn)生，從而發(fā)揮抗血管生成作用。

表2 嬰幼兒血管瘤的潛在治療靶點Table 2 Potential therapeutic targets for infantile hemangioma

2 淋巴管畸形

淋巴管畸形（lymphatic malformations，LMs）是與體細胞PIK3CA 激活突變相關(guān)的低流量病變（圖1）。LMs 多見于2 歲以下的兒童，50%的患者出生時即被診斷。淺表LMs 表現(xiàn)為軟組織隆起，伴或不伴表面皮膚變色。黏膜病變常表現(xiàn)為白色或深紫色突起，可伴出血?？拷鼩獾赖纳畈坎∽兛梢饸獾罁p傷，氣道受累最常見的部位是口腔、口咽和下咽，靠近食管的深部病變可引起吞咽障礙。

根據(jù)影像學特征，可將LMs 分為大囊型、微囊型或混合型。超聲檢查可見大囊型LMs 界限清晰，無內(nèi)流多普勒信號；微囊型LMs 則表現(xiàn)為增厚的回聲灶，常浸潤周圍組織。MRI 的T2 序列顯示LMs 高信號，大囊型LMs 可呈邊緣強化，而微囊型則微強化。MRI 可充分顯示病變范圍和受累結(jié)構(gòu)［1］（推薦強度B，證據(jù)等級2c），是診斷LMs 的最佳影像學手段。

Figure 1 Vascular malformation mutation spectrum and medical therapy targets圖1 脈管畸形的突變譜及潛在治療靶點

LMs 出現(xiàn)疑似感染時應使用抗生素治療，而呼吸道或牙源性感染繼發(fā)炎癥引起的LMs 腫大可使用皮質(zhì)類固醇治療。伴或不伴外傷時，LMs 均可能發(fā)生局部出血，常表現(xiàn)為挫傷和腫痛，可使用非甾體消炎藥、皮質(zhì)類固醇治療，偶爾也可抽出囊液以緩解癥狀。大囊型LMs 治療難度較小，手術(shù)切除和硬化治療均有較好效果。微囊型病變常由微淋巴管組成，可浸潤正常軟、硬組織，且邊界不清，治療較為復雜，手術(shù)切除和硬化治療的效果有限，常需要多方法、分階段治療。1995 年，de Serres 等［19］根據(jù)病變累及范圍提出了頭頸部LMs 分類方法（推薦強度D，證據(jù)等級5），以中線和舌骨平面為參考，將LMs 分為：單側(cè)舌骨下病變（Ⅰ級），單側(cè)舌骨上病變（Ⅱ級），單側(cè)舌骨下及舌骨上病變（Ⅲ級），雙側(cè)舌骨上病變（Ⅳ級），雙側(cè)舌骨上及舌骨下病變（Ⅴ級）。LMs 的復發(fā)率和出現(xiàn)并發(fā)癥的風險均隨病變累及范圍增加而增加。

硬化治療是LMs 的首選方法，治療時機需權(quán)衡患者年齡及麻醉風險，臨床醫(yī)師常需要與患者家屬共同商定合適的治療年齡。臨床實踐中，一般不推薦對年齡小于6 個月的患兒進行過早干預。根據(jù)病變范圍，多數(shù)患者可能需要行1 次以上的硬化治療。如果需行多次硬化治療，則可考慮給予口服西羅莫司，以減少全麻手術(shù)的幾率。西羅莫司可抑制mTOR 信號通路進而抑制血管生成，而PI3K/Akt/ mTOR 信號通路是細胞生長和增殖的基礎(chǔ)，且可增加血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）的表達。多西環(huán)素是國際上治療大囊型LMs 最常用的硬化劑［20］（推薦強度D，證據(jù)等級5），但可引起明顯疼痛，目前在國內(nèi)很少使用。博萊霉素（或平陽霉素）是國內(nèi)治療微囊型LMs 的首選藥物［21］（推薦強度B，證據(jù)等級2a），治療后腫脹反應較輕。其他硬化劑，如無水乙醇、十四烷基硫酸鈉和OK-432（沙培林），目前已較少用于治療LMs。LMs 硬化治療后的腫脹如累及或鄰近眼眶時，應考慮測量眼壓，以避免視神經(jīng)受壓，導致失明的風險；當腫脹累及或鄰近氣管時，可能需要行氣管插管，并留置重癥監(jiān)護病房觀察。

一項納入25 個研究、包括726 例頭頸部LMs 患者的系統(tǒng)綜述發(fā)現(xiàn)，使用任意硬化劑硬化治療后，任何類型的LMs 徹底治愈率為50.5%；大囊型LMs的治愈率為53.1%、微囊型為35.1%、混合型為31.1%，大囊型病變治療的有效率和安全性高于微囊型和混合型［22］。與博萊霉素、OK-432 和平陽霉素等硬化劑相比，多西環(huán)素的治愈率最高（62.4%），但安全性較差，并發(fā)癥發(fā)生率為1.2%，無死亡病例出現(xiàn)［22］（推薦強度B，證據(jù)等級2a）。

對僅累及單個解剖結(jié)構(gòu)的大囊型LMs，尤其是舌骨下方的頸部病變，手術(shù)切除效果較好［23］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。舌骨上方的LMs 更易累及多個解剖結(jié)構(gòu)，因此手術(shù)切除更為復雜，復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率也更高［24］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。如果LMs 累及重要解剖結(jié)構(gòu)，可能需要行次全切除，手術(shù)可分期多次進行，但缺點是多次手術(shù)會導致瘢痕形成及解剖畸變，使后續(xù)手術(shù)變得復雜。最新的臨床經(jīng)驗表明，術(shù)前及術(shù)中使用西羅莫司可使淋巴液漏出減少，縮短術(shù)后引流時間［1］。選擇手術(shù)切除還是硬化療法治療LMs 的有效性一直存在爭議。一項多中心研究表明，手術(shù)切除或硬化療法后，LMs 在1 年內(nèi)無需接受進一步治療的幾率無顯著差異，表明兩種治療方法療效相同［25］（推薦強度B，證據(jù)等級3b）。

黏膜淺表微囊型LMs 可采取多種治療手段，包括激光消融（最常用的是CO2激光）、射頻消融、微吸切器切除術(shù)、博萊霉素（平陽霉素）注射和口服西羅莫司，這些治療方法均可不同程度地緩解疼痛、減少出血。分娩時，若LMs 損害胎兒氣道穩(wěn)定性，可從病灶內(nèi)抽出囊液作為穩(wěn)定措施。約15%的大囊型LMs 患兒在治療過程中需行氣管切開術(shù)，如果LMs 累及喉部，可能需永久放置胃管及氣管切開。

西羅莫司最初被作為卡波西樣血管內(nèi)皮細胞瘤患者的同情用藥，隨后的研究發(fā)現(xiàn)其對LMs 也有治療作用［26］（推薦強度C，證據(jù)等級4），適合新生兒和嬰幼兒LMs 患者長期口服，且副作用?。?7］（推薦強度B，證據(jù)等級2a）。有研究提出西羅莫司的最佳適應證是伴嚴重慢性疼痛的LMs，但是哪種類型LMs 對西羅莫司有治療反應、西羅莫司的最佳劑量和治療時間仍不清楚［28］（推薦強度B，證據(jù)等級2c），需要進一步研究。盡管無法完全治愈LMs，但多數(shù)研究證實大多數(shù)LMs 患者口服西羅莫司后可部分消退，且疼痛緩解。一項Ⅱ期臨床研究［29］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）發(fā)現(xiàn)，57 例LMs 患者接受單一口服西羅莫司治療48 周后，82.5%（47例）有部分反應且耐受良好，臨床癥狀及影像學表現(xiàn)均顯著改善［29］。隨后，一組頭頸部LMs 病例報告發(fā)現(xiàn)，19 例患者出現(xiàn)不同程度的癥狀改善以及可耐受的毒性反應，無全身細菌感染［30］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。另一項納入20 項研究、包括71例接受西羅莫司治療的LMs 患者的系統(tǒng)綜述（推薦強度B，證據(jù)等級2a）發(fā)現(xiàn)，口服西羅莫司后，60例患者部分緩解，3 例病情進展，8 例治療結(jié)果未見報道［31］。以上研究表明，西羅莫司治療LMs 在某種程度上是有效的，且耐受性良好，常見的不良反應為高脂血癥和中性粒細胞減少。一般而言，西羅莫司可減少LMs 的液體量，這一點可通過MRI的T2 信號改善和LMs 質(zhì)地改變得以證實。囊液減少與淋巴囊泡減少、疼痛減輕、蜂窩織炎發(fā)作次數(shù)減少和病變不同程度縮小有關(guān)。雖然有些患者可成功停藥而不出現(xiàn)復發(fā)，但多數(shù)患者需要持續(xù)口服西羅莫司以達到長期控制癥狀的目的。目前，如何將口服西羅莫司作為輔助或一線療法最佳地整合到LMs 治療的多學科治療中，仍是亟待解決的臨床問題?，F(xiàn)有證據(jù)僅是從病例報道中得出的有限結(jié)論，缺乏隨機對照研究的有力支持。

依維莫司是一種西羅莫司衍生物，主要通過抑制PI3K/Akt/mTOR 信號通路，起到抑制細胞生長和增殖的作用［32］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。依維莫司臨床應用時間較短，因此對其治療LMs 詳細作用的認識更加有限。依維莫司已被零星用于脈管畸形的治療，但尚無前瞻性臨床試驗報道。有研究報道標簽外使用依維莫司，成功治療了卡波西樣血管內(nèi)皮細胞瘤［33］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。

抑制PIK3CA 是治療PIK3CA 突變相關(guān)脈管畸形的一種有前景的策略。阿培利司（Alpelisib，Piqray?）目前在臨床試驗中表現(xiàn)出良好的耐受性，最近獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準，用于治療PIK3CA 突變相關(guān)的乳腺癌。根據(jù)前期臨床觀察，阿培利司同情用藥對患有先天性脂肪瘤增生、血管畸形、表皮痣、脊柱側(cè)凸、骨骼、脊柱異常為主要表現(xiàn)的臨床綜合征（CLOVES 綜合征）患者的生殖器LMs 有明顯改善作用，患者未出現(xiàn)任何不良反應［34］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。對于PIK3CA 突變的復雜脈管畸形（包括LMs），癥狀無法控制且生活質(zhì)量較差時，可嘗試使用阿培利司和其他可能的PIK3CA 抑制劑進行治療。阿培利司局部制劑也在開發(fā)中，這將有利于拓寬其在治療局限性脈管畸形中的應用，同時減少副作用。與RAS/MAPK/ERK 信號通路中體細胞突變有關(guān)的LMs，可受益于MEK 抑制劑（如曲美替尼）的治療［35-36］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。其他PI3K/AKT 通路抑制劑，如ARQ 092 目前正在北美、南美以及歐洲進行治療PROS 綜合征（LMs 是其病癥之一）患者的Ⅰ、Ⅱ期臨床研究（NCT03094832）（推薦強度A，證據(jù)等級1a）。

3 靜脈畸形

靜脈畸形（venous malformations，VMs）是由畸形擴張的靜脈組成的低流量病變，約40%發(fā)生于頭頸部，最常累及的部位是咀嚼肌、唇和舌體，累及氣道可造成氣道損害和吞咽困難。大多數(shù)VMs（＞90%）為散發(fā)性和單灶性，散在的VMs 與TIE2 和PIK3CA 基因的體細胞突變有關(guān)（圖1）［37-38］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。VMs 組織的TIE2 中發(fā)現(xiàn)了20 多個功能增強突變，以及突變誘導不依賴配體的酪氨酸磷酸化和PI3K/ AKT 信號通路的下游信號激活。在TIE2 突變陰性的VMs 中，編碼PI3K 催化亞基的PIK3CA 經(jīng)常被發(fā)現(xiàn)激活突變。研究表明，TIE2 和PIK3CA 參與相同的VMs 致病信號通路［37］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。

Puig 等［39］根據(jù)解剖和血流動力學特征結(jié)合造影技術(shù)，對VMs 進行了系統(tǒng)分類（圖2）（推薦強度D，證據(jù)等級5）。臨床上，可依據(jù)該分類，對VMs進行針對性治療（推薦強度D，證據(jù)等級5）：Ⅰ型，彩超定位，穿刺，盡量將血液吸凈，采用雙針或多針技術(shù)，注射3%聚多卡醇（或聚桂醇）泡沫或2 mg/mL 平陽霉素（或博萊霉素）；Ⅱ型，彩超定位，穿刺，采用雙針或多針技術(shù)，注射3%聚多卡醇（聚桂醇）和（或）平陽霉素（或博萊霉素）泡沫；Ⅲ型，DSA 造影，無水乙醇或彈簧圈栓塞回流靜脈或手術(shù)結(jié)扎回流靜脈；采用雙針或多針技術(shù)，注射無水乙醇，或3%聚多卡醇或聚桂醇（和/或平陽霉素或博萊霉素）泡沫；Ⅳ型，DSA 造影，彈簧圈栓塞回流靜脈或手術(shù)結(jié)扎回流靜脈，采用雙針或多針技術(shù)，注射無水乙醇，或3%聚多卡醇（或聚桂醇）和（或）平陽霉素（或博萊霉素）泡沫。

VMs 的典型表現(xiàn)為質(zhì)地柔軟的腫塊，無搏動感、可壓縮、體位移動試驗陽性，表面皮膚呈紫色或藍色。超聲顯示VMs 的靜脈擴張，伴或不伴靜脈石。VMs 在MRI T2 加權(quán)相表現(xiàn)為高信號，壓脂相有助于顯示病變范圍［1］。增強MRI 和CT 表現(xiàn)為初期不均勻強化，隨后逐漸增強。VMs 通常比LMs明顯增強，后者通常僅在周圍增強，這種差異有助于鑒別診斷。與其他脈管畸形一樣，創(chuàng)傷、感染、性激素水平波動和不充分治療均會刺激病灶發(fā)展，超過60%的VMs 在青春期加重，因此主張對無癥狀的VMs 進行積極干預［40］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。 但也有學者主張對無癥狀或無潛在進展可能的VMs 采取隨訪觀察；在觀察期間，一旦癥狀加重或美觀和功能受到影響，應采取必要的干預措施［41］（推薦強度D，證據(jù)等級5）。

Figure 2 Venous malformations were classified according to the anatomical and hemodynamic characteristics of the lesions and adjacent veins圖2 根據(jù)病灶及鄰近靜脈的解剖及血流動力學特征對靜脈畸形進行分類

VMs 可因皮膚顏色和外形改變而導致毀容，也可因靜脈淤滯和局部血管內(nèi)凝血伴血栓或靜脈石形成而導致間歇性疼痛和炎癥。非甾體類消炎藥和熱敷對緩解疼痛很有幫助，對于輕、中度血栓性靜脈疼痛患者，低劑量阿司匹林［2～5 mg/（kg·d），每天最大劑量為81 mg］可預防或減輕疼痛。若單純口服阿司匹林療效不顯著，可聯(lián)合使用低分子肝素預防血栓形成，改善與靜脈淤滯相關(guān)的疼痛［42］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。

硬化療法是VMs 的首選治療方法。十四烷基硫酸鈉是國外最常用的藥物，十四烷基硫酸鈉泡沫可延長藥物在VMs 內(nèi)的停留時間，增加硬化劑與血管內(nèi)皮細胞的接觸面積。由于十四烷基硫酸鈉是腐蝕性藥物，因此應盡量減少其外溢到鄰近組織或流入正常靜脈的可能性。建議使用雙針技術(shù)，避免用過多的硬化劑填充病變，從而保持病變內(nèi)容物的穩(wěn)定性，并且降低非目標區(qū)硬化的風險［41］。系統(tǒng)綜述顯示，所有硬化劑都是有效的，但是由于缺乏高質(zhì)量的對照研究，目前尚不能在薈萃分析中比較這些藥物。然而，在更有力的證據(jù)出現(xiàn)前，并發(fā)癥發(fā)生率的差異可能是硬化劑選擇的決定性因素。由于無水乙醇并發(fā)癥發(fā)生率高，局部并發(fā)癥嚴重，故在頭頸部應慎用［43］（推薦強度B，證據(jù)等級3a）。一項納入9 個研究、632 例患者的薈萃分析顯示，無水乙醇治療VMs 的療效優(yōu)于聚多卡醇和博萊霉素，但無水乙醇硬化療法的不良反應明顯多于聚多卡醇［44］（推薦強度B，證據(jù)等級3a）。聚多卡醇泡沫硬化劑可提高治療效率，同時降低用藥劑量，從而減少可能的全身性副作用［41］。一項納入37 個研究、包括2 067 例患者的系統(tǒng)評價發(fā)現(xiàn)，硬化療法是頭頸部VMs 非常安全有效的方法（表3）［45］（推薦強度B，證據(jù)等級3a）。使用任何一種硬化劑經(jīng)皮硬化治療后，總體完全治愈率為64.7%。中等強度硬化劑如博萊霉素和十四烷基硫酸鈉的有效率較低，但總體上比強硬化劑如乙醇、乙醇胺更安全。十四烷基硫酸鈉的完全治愈率最低，為55.5%，平陽霉素的完全治愈率最高，為85.9%。任何一種硬化劑經(jīng)皮硬化治療后，患者總體滿意度為91.0%，總體生活質(zhì)量改善為78.9%，總體永久并發(fā)癥率為0.8%，無死亡病例。

表3 靜脈畸形硬化治療總體療效總結(jié)Table 3 Summary of the overall curative effect of sclerotherapy for venous malformations %

長脈沖Nd：YAG 激光可改善淺表黏膜VMs 的顏色和大小，目前已被用于治療口腔、咽和喉內(nèi)的黏膜VMs［46］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。當VMs 鄰近重要解剖結(jié)構(gòu)如面神經(jīng)或視神經(jīng)時，單純手術(shù)切除可降低神經(jīng)損傷風險。對伴持續(xù)疼痛或美觀缺陷的患者，手術(shù)切除也是一種可行的治療方法。VMs 的手術(shù)計劃根據(jù)病變的深度、與重要結(jié)構(gòu)的接近程度以及是否有黏膜受累而有所不同。未累及重要解剖結(jié)構(gòu)的局限性VMs 可被完全切除。復雜VMs 通常需要結(jié)合硬化治療和手術(shù)減瘤以控制癥狀，通常建議術(shù)前硬化治療以縮小VMs體積并誘發(fā)局部血栓形成，從而減少術(shù)中出血和術(shù)后復發(fā)，且硬化治療后的VMs 纖維化可使其更容易被切除。

對于復雜VMs，其癥狀無法通過上述方法控制或緩解時，可考慮口服西羅莫司。一項應用西羅莫司治療VMs 的Ⅱ期臨床試驗已取得令人滿意的臨床效果，目前正在進行多項多中心、前瞻性Ⅳ期臨床試驗，以進一步評估西羅莫司治療VMs 的安全性和有效性［47-48］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。西羅莫司可緩解與VMs 相關(guān)的難治性疼痛、腫脹和凝血功能障礙［38，49］（推薦強度C，證據(jù)等級4）。一項包括10 例口服西羅莫司治療VMs 患者的Ⅱ期臨床試驗證實，對于手術(shù)或硬化治療難以取得滿意療效的廣泛性VMs 患者，西羅莫司是一種有效的治療手段，可減輕疼痛，提高患者生活質(zhì)量，且患者耐受性良好［50］（推薦強度A，證據(jù)等級1）。

4 動靜脈畸形

動 靜 脈 畸 形（arteriovenous malformations，AVMs）是一種高流量病變，在畸形動脈和回流靜脈間存在異常聯(lián)系。AVMs 可單獨發(fā)生，也可是遺傳性綜合征的一種病癥，如遺傳性出血性毛細血管 擴 張 癥（hereditary hemorrhagic telangiectasia，HHT）、同源性磷酸酶（phosphatase and tensin homolog，PTEN）錯構(gòu)瘤綜合征、CLOVES 綜合征（congenital lipomatous overgrowth，vascular malformations，and epidermal nevi syndrome，CLOVES），以及毛細血管-動靜脈畸形（capillary malformation-arteriovenous malformation，CM-AVM）。顱外AVMs 發(fā)生的分子遺傳學基礎(chǔ)尚不明確，可能與TGF-β/Ras/MAPK 和PI3K/AKT 信號通路有關(guān)。顱外AVMs 最常見的突變是MAP2K1，而顱內(nèi)AVMs 是KRAS 或BRAF。

約50%的顱外AVMs 位于頭頸部，主要集中于面中部和口腔。Schobinger 分類系統(tǒng)詳細描述了AVM 的自然病史［51］（推薦強度D，證據(jù)等級5）：Ⅰ期（靜止期），皮膚變色和皮溫升高；Ⅱ期（擴張期），病變增大、搏動明顯；Ⅲ期（破壞期），由于靜脈高壓和淤滯、局部組織破壞、疼痛和大量出血而出現(xiàn)潰瘍；Ⅳ期（失代償期），高輸出性充血性心力衰竭，在頭頸部AVM 中很少見。SchobingerⅠ期AVMs 常無癥狀，Ⅱ期病變主要影響美觀及損害功能，Ⅲ期和Ⅳ期病變則必須治療。AVMs 的Yakes分類和相應治療方案（表4）（圖3）［52］（推薦強度D，證據(jù)等級5），主要用于確定血管內(nèi)入路和AVMs 栓塞藥物［53］（推薦強度D，證據(jù)等級5），包括了按ISSVA 分類（2018 版）歸為動靜脈瘺（AVF）而非動靜脈畸形（AVM）的病變。

表4 動靜脈畸形的Yakes 分類及相應治療建議Table 4 Yakes classification of arteriovenous malformations and corresponding treatment recommendations

Figure 3 Yakes classification of arteriovenous malformations圖3 動靜脈畸形的Yakes 分類

AVMs 的處理非常復雜，治療經(jīng)驗在很大程度上依賴于回顧性研究和病例報告。AVMs 無法根治，控制病情發(fā)展以緩解癥狀、保存重要功能是主要目標，治療方法包括介入栓塞、手術(shù)切除、激光治療及綜合治療。在確定AVMs 治療時機時，需確保對患者進行長期的定期隨訪，以便及時發(fā)現(xiàn)復發(fā)。先期干預措施應治療淺表病變，以便在深大的病灶表面形成健康的軟組織形態(tài)。

AVMs 的生物學行為特殊，可像血管性胎記一樣發(fā)病，但又具有局部浸潤性腫瘤的特征，破壞鄰近的正常組織。不當治療可加重AVMs 病情，使后續(xù)治療變得更加困難。有學者主張積極手術(shù)切除，以達到最佳療效。但實際上，不當切除或廣泛栓塞往往會導致病情惡化［54］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。所有顱外AVMs 均會持續(xù)進展，并在成年期前引起組織破壞和功能缺陷［55］（推薦強度C，證據(jù)等級4），若不積極干預，所有AVMs 最終都會發(fā)展為Schobinger Ⅲ期病變。

組織學上，AVMs 缺乏正常血管結(jié)構(gòu)和毛細血管，影響氧氣和營養(yǎng)在AVMs 中的自然擴散梯度，進而導致慢性缺氧和炎癥。病變血管較差的穩(wěn)定性和功能會阻礙正常血液層流，增加剪切應力及后續(xù)的血管修復機制。因此，AVMs 的這些特性可誘導傷口愈合、基質(zhì)降解和血管生成相關(guān)分子的產(chǎn)生和隔離，這些分子包括血管生長因子、一氧化氮、轉(zhuǎn)化生長因子、缺氧誘導因子和基質(zhì)金屬蛋白酶（特別是MMP-9）［56］（推薦強度B，證據(jù)等級2c）。遺憾的是，恰恰是這種上調(diào)的修復機制，誘導更多異常血管的生成，導致AVMs 進一步發(fā)展。而旨在徹底消融AVMs 異常血管的干預措施，可能會進一步損害AVMs 的缺氧性血管床，刺激血管生成。這就解釋了為什么過度干預常無法消除病變，反而可能導致病情加重。AVMs 難以治療且復發(fā)率極高，Liu 等［57］報道，AVMs 手術(shù)切除后的復發(fā)率為81%，介入栓塞后的復發(fā)率為98%（推薦強度C，證據(jù)等級4）。AVMs 的治療終點難以確定，患者必須隨訪多年，直到病情穩(wěn)定為止。

博萊霉素和多西環(huán)素是治療AVMs 的有效硬化劑，已被廣泛使用，這些藥物在控制早期AVMs的進展方面非常有效，可能是通過破壞血管內(nèi)皮細胞和控制AVMs 中異常傷口愈合而發(fā)揮作用。Yan 等［58］聯(lián)合使用纖維蛋白膠與平陽霉素成功縮小了頜面部AVMs（推薦強度C，證據(jù)等級4）。硬化治療可與激光治療結(jié)合使用。AVMs 表面可聯(lián)合使用2 種激光治療，首先使用585～595 nm 波長的脈沖染料激光，然后使用1 064 nm 的YAG 激光。對于病變范圍較大或彌漫性AVMs，首先處理皮膚和黏膜，有助于保護周圍軟組織和神經(jīng)，從而利于維持功能并改善美觀。可在成功治療皮膚和（或）黏膜后分階段切除，并在術(shù)前行Onyx 膠栓塞治療。AVMs 的介入栓塞極具挑戰(zhàn)性，需要先進的血管造影工具和高超的手術(shù)技巧，常用的液體栓塞劑有3 種，即無水乙醇、乙烯-乙烯醇共聚物、Onyx 膠。

近年來，國內(nèi)外研究者一直致力于尋找控制或治愈AVMs 的潛在分子和遺傳靶點，已提出多個潛在藥物以控制AVMs。有證據(jù)表明，西羅莫司與介入治療聯(lián)合使用，可改善AVMs 的總體復發(fā)率和預后。盡管有許多研究討論了其潛在作用，但除輔助治療手段外，西羅莫司無法根治AVMs。實際上，Triana 等［59］研究表明，單獨使用西羅莫司治療AVMs 的效果較差（推薦強度C，證據(jù)等級4）。Couto 等［60］對來自不同個體的AVMs 組織進行全外顯子組和基因組測序發(fā)現(xiàn)，70%的AVMs 組織中出現(xiàn)MAP2K1 體細胞突變，因此認為內(nèi)皮細胞功能障礙是由于MEK1 活性增加所致（推薦強度C，證據(jù)等級4）。MAP2K1 基因編碼MEK1 并可能成為未來抗血管生成治療的靶點［61］（推薦強度C，證據(jù)等級4），用于治療包括黑色素瘤和非小細胞肺癌在內(nèi)的多種MEK1 抑制劑，有望成為顱外AVMs 的潛在治療藥物。曲美替尼是一種MEK1 抑制劑，目前正進行治療復雜顱外AVMs 的Ⅱ期臨床試驗（NCT04258046）。研究發(fā)現(xiàn)，攜帶MAP2K1 突變基因的AVMs 患者對曲美替尼治療反應良好，患者病變縮小、癥狀緩解，且耐受性良好［36］。一項使用曲美替尼治療AVMs 的前瞻性Ⅱ期臨床試驗即將在比利時啟動（EudraCT Number：2019-003573-26）。

總之，IH 與脈管畸形的表現(xiàn)多樣、治療復雜，應遵循多學科綜合治療、個體化施策的理念。盡管存在諸多挑戰(zhàn)，但隨著基因測序、分子生物學和放射成像技術(shù)的發(fā)展，脈管畸形分類的相關(guān)性和診斷的準確性在不斷提高，與之相伴的是手術(shù)治療的創(chuàng)新，硬化治療、介入栓塞及靶向療法的不斷進步。

【Author contributions】Zheng JW wrote the article. Zhao ZL revised the article. All authors contributed to the article and approved the submitted version.