王繼航，沈明志，焦陽，付振虹

(1解放軍醫(yī)學(xué)院，北京 100853； 2解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心心血管內(nèi)科，北京 100853；3解放軍總醫(yī)院海南醫(yī)院心血管內(nèi)科，海南 三亞 572013；4解放軍總醫(yī)院國家老年疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，北京 100853)

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)與心血管疾病(cardiovascular diseases,CVD)發(fā)病率和死亡率增加相關(guān)[1]。T2DM及其前期表現(xiàn)——糖耐量減低(impaired glucose tolerance,IGT)，使CVD的風(fēng)險(xiǎn)增加了2～4倍，血糖異常使動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)

發(fā)病率和死亡率明顯增高[2,3]。一項(xiàng)對冠狀動脈疾病(coronary artery disease,CAD)血糖異?；颊呶ｋU(xiǎn)因素的報(bào)告(ESC EORP EUROASPIREV)發(fā)現(xiàn)，CAD患者患IGT或糖尿病的比例高達(dá)2/3，且僅有一半患者知情；該研究通過對其中血糖狀況未知的患者進(jìn)行OGTT篩查后發(fā)現(xiàn)，血糖異?；颊哒?1.1%(T2DM 30%，IGT 70%)，僅有58%的糖尿病患者服用了心臟保護(hù)藥[4]。可見目前針對CAD和血糖異常合并癥患者的管理和治療仍很欠缺。為此，糖尿病的管理策略應(yīng)結(jié)合防治CAD。

隨著新型降糖藥的出現(xiàn)，這種策略將更容易實(shí)現(xiàn)。大規(guī)模降糖藥心血管實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，可顯著降低主要不良心血管事件(major adverse cardiac event，MACE)、心肌梗死、中風(fēng)和心血管死亡的綜合風(fēng)險(xiǎn)的藥物只有兩種，即胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon like peptide-1 receptor agonist,GLP1-RA)[5,6]和鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(sodium-glucose cotransporter-2 inhibitors,SGLT2i)。SGLT2i降糖機(jī)制為靶向阻斷腎臟鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白來增強(qiáng)尿葡萄糖排泄[7]。目前，臨床上獲FDA批準(zhǔn)的SGLT2i包括卡格列凈(canagliflozin)、達(dá)格列凈(dapagliflozin)、埃格列凈(ertugliflozin)和恩格列凈(empagliflozin)[8]。

DELCARE TIMI-58試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)：達(dá)格列凈治療合并心肌梗死(myocardial infarction，MI)的糖尿病患者心血管死亡的絕對風(fēng)險(xiǎn)降低幅度高于無MI的患者，強(qiáng)烈推薦T2DM合并MI的患者使用SGLT2i治療[9]。EMPA-REG試驗(yàn)中，恩格列凈將MACE(心血管死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中風(fēng))降低了14%[10]。SGLT2i對ASCVD作用是否獨(dú)立于其降糖和腎臟保護(hù)作用仍然在研究探討中，本文將對近期的研究進(jìn)行總結(jié)，并著重闡述SGLT2i在ASCVD的直接作用機(jī)制。

1 糖尿病導(dǎo)致心血管系統(tǒng)損傷

糖尿病對心血管系統(tǒng)的損傷主要通過引起內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、內(nèi)源性一氧化氮生成減少或過量、血管氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等方面發(fā)揮作用[11]。糖尿病患者內(nèi)皮素-1、血栓素A2/前列環(huán)素比例升高引起血管功能障礙[12]，循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞減少及功能障礙，影響內(nèi)皮自我修復(fù)功能[13]。內(nèi)皮源性超氧化物生成增多，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，加速內(nèi)皮功能障礙和動脈粥樣硬化[14]。糖蛋白Ⅰa、Ⅱb、Ⅲa增加，增加了血小板活化、聚集傾向、血栓形成、斑塊破裂的風(fēng)險(xiǎn)[15]。糖尿病所致內(nèi)皮功能障礙、全身炎癥導(dǎo)致心肌微血管稀疏，冠狀動脈血流儲備減少[16]。

2 SGLT2i對糖尿病心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用

2.1 SGLT2i改善動脈僵硬度

動脈僵硬度是糖尿病患者心血管事件的預(yù)測因子，和微循環(huán)病變有關(guān)[17, 18]。研究發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以降低年輕患者的1型糖尿病(type 1 diabetes mellitus,T1DM)動脈僵硬度，這種作用獨(dú)立于血壓和血糖的控制[19]，并且發(fā)現(xiàn)恩格列凈對動脈僵硬度的改善與迷走神經(jīng)張力和交感神經(jīng)系統(tǒng)活性無關(guān)，研究結(jié)果證實(shí)其心血管獲益并非由于降血糖的單一作用所致。SGLT2i對動脈僵硬度的改善可能通過降低氧化應(yīng)激抑制炎癥和纖維化所致，其結(jié)果證明了SGLT2i對心血管系統(tǒng)存在直接作用的可能；試驗(yàn)存在的局限性：只納入了年輕的T1DM患者，其結(jié)果無法推及老年T1DM患者和T2DM患者；并且動脈僵硬度的測量值具有很大可變性[20]。

2.2 SGLT2i調(diào)節(jié)糖尿病心肌的離子穩(wěn)態(tài)

心肌內(nèi)的Ca2+和Na+平衡對心臟的信號傳導(dǎo)、心律調(diào)節(jié)以及心肌細(xì)胞能量的產(chǎn)生及呼吸鏈至關(guān)重要[21]，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度受L型鈣離子通道、ryanodine受體、Na+/Ca2+交換和肌漿網(wǎng)ATPase 2a調(diào)節(jié)，Na+濃度主要受Na+/K+泵、NCX、Na+/H+交換調(diào)節(jié)[22]。Baartcheer等[23]發(fā)現(xiàn)恩格列凈通過調(diào)節(jié)NHE活性降低了高葡萄糖水平的心肌細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的Na+、Ca2+水平，增加心肌線粒體內(nèi)的Ca2+濃度。前期實(shí)驗(yàn)證明在心肌缺血再灌注過程中減少胞質(zhì)內(nèi)的Na+、Ca2+蓄積可以減輕梗死面積擴(kuò)展[24]。Durak等[25]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈通過增加肥胖胰島素抵抗MetS大鼠心肌細(xì)胞電壓門控K+通道電流，改善延長的QT間期，降低MetS大鼠左室舒張壓；降低心肌胞漿的Na+、Ca2+濃度，增加線粒體內(nèi)Ca2+濃度，改善線粒體功能恢復(fù)[26]。實(shí)驗(yàn)還觀察到SGLT2i減輕肥胖胰島素抵抗小鼠心肌細(xì)胞線粒體裂變，促進(jìn)線粒體融合[27]。有研究證明SGLT2i通過激活電壓門控鉀離子通道和蛋白激酶G誘導(dǎo)血管擴(kuò)張改善內(nèi)皮功能和主動脈僵硬度[13, 28, 29]。存在的一些局限性：實(shí)驗(yàn)的動物數(shù)量較少，治療周期較短，僅使用了一種SGLT2i，僅限于動物實(shí)驗(yàn)。

2.3 SGLT2i改善糖尿病心肌的代謝

生理?xiàng)l件下，95%的心肌供能通過線粒體氧化代謝提供，游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)、葡萄糖是主要參與氧化代謝的底物[30]。糖尿病心肌因胰島素抵抗導(dǎo)致脂解作用增加，細(xì)胞供能過度依賴脂肪酸和甘油三酯(triglyerides，TG)，增加了心肌脂肪變性和細(xì)胞毒性的風(fēng)險(xiǎn)[31]，并增加活性氧物質(zhì)的產(chǎn)生，誘導(dǎo)急性細(xì)胞損傷和炎癥反應(yīng)[32]。Benetti等[33]發(fā)現(xiàn)恩格列凈通過減少TG的蓄積減輕了高脂高糖小鼠心肌脂肪變性。Santos-Gallego等[34]發(fā)現(xiàn)恩格列凈增加實(shí)驗(yàn)動物(豬)的梗死心肌對酮體的消耗，降低了心臟對葡萄糖的消耗和乳酸的堆積；該作者還發(fā)現(xiàn)恩格列凈可以使非糖尿病動物(豬)心肌能量利用從葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體、FFA和支鏈氨基酸[35]。

2.4 SGLT2i抗纖維化和心臟重塑作用

心肌梗死后心臟重塑是一個(gè)復(fù)雜的炎癥過程，巨噬細(xì)胞在心肌梗死后的炎癥發(fā)揮重要作用，M1巨噬細(xì)胞具有促炎作用，M2巨噬細(xì)胞參與炎癥的消除。信號傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白3(signal transducer and activator of transciption，STAT3)信號通路是調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞表型的關(guān)鍵[36]。研究證明M2巨噬細(xì)胞對MI后心臟重塑至關(guān)重要[37]。Lee等[38]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈可以顯著增加MI大鼠STAT3活性、STAT3核易位、心肌IL-10水平和M2巨噬細(xì)胞百分比，抑制MI后超氧化物和硝基酪氨酸水平；MI后第28天，SGLT2i處理組明顯減輕了心臟成肌纖維細(xì)胞侵潤和心臟纖維化；該研究選用了正常血糖大鼠作為實(shí)驗(yàn)對象，證明了SGLT2i的抗氧化作用直接來自于藥物本身。有研究證明達(dá)格列凈可減少NOD樣受體3炎癥小體的激活，減輕T2DM小鼠心臟的纖維化和重塑[39]。SGLT2i通過激活單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)抑制炎癥小體上調(diào)，發(fā)揮心臟抗纖維化和重塑作用，該作用與達(dá)格列凈的降糖作用無關(guān)。

2.5 SGLT2i對心臟微循環(huán)的作用

心臟微血管主要由循環(huán)末端的心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞(cardiac microvascular endothelial cells，CMEC)組成，影響心肌灌注和冠狀動脈血流儲備[40]。高血糖對CMEC的損壞勝過對心肌細(xì)胞的損壞[41]。Zhou等[42]發(fā)現(xiàn)恩格列凈能夠改善糖尿病小鼠心臟的微循環(huán)、屏障功能、微血管密度、eNOS磷酸化、內(nèi)皮依賴性舒張和CMEC存活率。研究表明恩格列凈可能通過AMPK/Drpl信號通路抑制糖尿病引起的線粒體裂變和線粒體氧化應(yīng)激延緩CMEC衰老，從而發(fā)揮改善心臟微循環(huán)的作用。Ott等[43]發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈能減輕T2DM患者視網(wǎng)膜毛細(xì)血管過度灌注，減輕小動脈重構(gòu)。

2.6 SGLT2i抑制高心血管風(fēng)險(xiǎn)糖尿病氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)

氧化應(yīng)激在糖尿病誘導(dǎo)CVD的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[44]，氧化應(yīng)激還促進(jìn)心臟炎癥和纖維化[12]。動脈粥樣硬化是全身炎癥的表現(xiàn)，內(nèi)皮激活/功能障礙是動脈粥樣硬化的開始，并導(dǎo)致斑塊易損和破裂[45]。在動脈粥樣硬化發(fā)展早期，血管內(nèi)皮及平滑肌的黏附因子和炎癥因子表達(dá)增加，如VCAM-1、ICAM-1、MCP-1和IL-6。在斑塊破裂/糜爛后期，金屬蛋白酶MMP-2、MMP-9以及他們的抑制劑TIMP-1和TIMP-2起關(guān)鍵作用[46]。此外單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoprotein-1，MCP-1)被認(rèn)為是斑塊不穩(wěn)定性的直接介質(zhì)[47]。有研究表明SGLT2i可以降低嚙齒類糖尿病模型血管中促炎性IL-6、MCP-1和ICAM-1的表達(dá)。Mancini等[48]發(fā)現(xiàn)卡格列凈可以通過激活A(yù)MPK抑制高心血管風(fēng)險(xiǎn)的T2DM患者內(nèi)皮細(xì)胞中IL-6和MCP-1的分泌。Nasiri-Ansari等[49]發(fā)現(xiàn)卡格列凈給藥5周后減緩了高脂飲食喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除小鼠Apo-E(-/-)動脈粥樣硬化的進(jìn)程，卡格列凈治療組小鼠體內(nèi)MCP-1和VCAM-1的mRNA表達(dá)較低。研究表明SGLT2i對參與動脈粥樣硬化形成的內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞具有直接作用，其對CVD的保護(hù)作用可能獨(dú)立于降糖和降脂作用[48,50]。

3 結(jié)論和未來展望

迄今為止，尚無其他降糖藥物顯示出與SGLT2i同樣的糖尿病患者的心血管獲益， SGLT2i不僅通過降糖、降壓、降體質(zhì)量和腎臟保護(hù)發(fā)揮心血管保護(hù)作用，而且直接作用于心血管系統(tǒng)，發(fā)揮抗炎、抗氧化、抗動脈粥樣硬化、改善心肌及內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能等作用。2019年歐洲心臟病學(xué)學(xué)會/歐洲糖尿病研究學(xué)會指南中推薦，對于T2DM伴ASCVD患者或高危、極高危心血管風(fēng)險(xiǎn)的患者，可應(yīng)用SGLT2i以減少M(fèi)ACE事件和降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。 隨著基礎(chǔ)研究和循證證據(jù)的不斷完善，SGLT2i在ASCVD中的作用機(jī)制將進(jìn)一步明朗，為合并糖尿病的ASCVD的臨床治療帶來更大的希望。