侯欣欣，陳書昌

食管癌是世界范圍內(nèi)第八大最常見的癌癥類型，也是第六大癌癥死亡原因。其特點(diǎn)是死亡率高，出現(xiàn)癥狀時已處于晚期，預(yù)后差，且因地理位置差異，病理類型也有所不同，發(fā)展中國家占總病例和死亡人數(shù)的80%。食管癌患者的5 a生存率為15%～25%[1]，食管癌的死亡率高于發(fā)病率，早期癥狀不明顯，易被忽視，耽誤診斷時間，大部分患者就診時已處于進(jìn)展期或晚期，喪失最佳治療時機(jī)。目前，食管癌的流行正處于過渡階段。鱗狀細(xì)胞癌是食管癌的主要類型，全球一半以上的鱗狀細(xì)胞癌病例發(fā)生在中國。雖然食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)仍是世界上最常見的類型，但食管腺癌(esophageala adenocacinoma,EAC)正迅速成為發(fā)達(dá)國家最常見的類型。

典型的EAC比ESCC有更好的總體中位生存，特別是在疾病的早期[2]。食管癌的發(fā)展是一個漸進(jìn)的過程，在慢性酸性條件下，原本為鱗狀上皮的食管上皮，逐漸柱狀化及發(fā)育不良，進(jìn)一步惡化。食管癌的組織類型及其發(fā)病率因地理位置的不同而不同。與大多數(shù)癌癥一樣，食管癌死亡率與人文發(fā)展指數(shù)(Human development index，HDI)呈負(fù)相關(guān)，HDI高的國家往往死亡率低。ESCC發(fā)生的危險因素包括吸煙、酒精、熱飲、亞硝胺攝入等。此外，微量營養(yǎng)素也與ESCC的發(fā)生有關(guān)，包括維生素C、維生素E和葉酸。遺傳因素對食管癌的發(fā)病風(fēng)險也有很大影響，例如，非洲黑人的致病基因與其他種族不同[3]。而EAC的危險因素包括Barrett食管、反流性食管炎(Reflux esophagitis RE)、肥胖和吸煙等。本文對最新的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以提高對上述問題的認(rèn)識。

1 飲酒與食管癌的關(guān)系

ESCC通常與飲酒和吸煙有關(guān)，主要發(fā)生在食管上部和中部。致病機(jī)制大體是酒精降低或減少細(xì)胞內(nèi)的代謝活動，導(dǎo)致解毒酶的活性降低，同時促進(jìn)氧化，這導(dǎo)致了對DNA的損害增加，以及對其他環(huán)境毒素的敏感性增加[4]。有數(shù)據(jù)顯示大量飲酒會增加ESCC的風(fēng)險[5]。乙醇的致癌機(jī)制與乙醇的代謝密切相關(guān)，乙醇被乙醇脫氫酶氧化成乙醛(acetaldehyde,AD)，進(jìn)而由乙醛脫氫酶2(aldehyde dehydrogenase-2,ALDH2)代謝為醋酸酯。乙醛是一種高度反應(yīng)性的化合物，可導(dǎo)致DNA的各種形式的損害，包括DNA加合物、單鏈和/或雙鏈斷裂(double strand breaks,DSBs)、點(diǎn)突變等[6]。流行病學(xué)研究表明，由ALDH2*1/2*2基因型編碼的ALDH2失活，導(dǎo)致飲酒后AD積累增加。此外，有研究表明，擁有ALDH2Lys等位基因的飲酒者醛源性DNA加合物的水平高于無該等位基因的飲酒者。說明ALDH2Lys等位基因與醛源性DNA損傷之間的聯(lián)系[6]，也是上消化道腫瘤發(fā)生的一個重要原因，同時也是食管癌發(fā)生的一個強(qiáng)烈危險因素。以上均提示AD具有致癌性。

根據(jù)廣泛的流行病學(xué)證據(jù)，國際癌癥研究機(jī)構(gòu)將與飲酒相關(guān)的乙醛定義為食管和/或頭頸部的“一類組致癌物”(明確的致癌物)[7]。生理情況下，正常的口腔菌群可以將乙醇氧化為AD[8]。在人類口腔中，酵母和細(xì)菌等微生物均能產(chǎn)生乙醛。因此，乙醛可以通過多種方式產(chǎn)生并與食管黏膜接觸。特別是像Calvados和其他烈酒等酒精飲料含有大量的“自由”乙醛，盡管酒精飲料中的“自由”乙醛似乎只會導(dǎo)致短時間(1～2 min)直接暴露于器官，但依舊會增加血液和唾液中的乙醛水平，特別是在ALDH2變異型的個體中，從而與上消化道鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險高度相關(guān)。因此，酒精是上消化道癌癥發(fā)生的危險因素之一。

2 吸煙與食管癌的關(guān)系

吸煙是公認(rèn)的ESCC危險因素，并與飲酒有協(xié)同效應(yīng)，而且似乎是劑量依賴的。目前，中國男性吸煙率約為49.2%～56.1%，而中國女性吸煙率僅為2.2%～2.6%[9]。煙草中的致癌物包括芳香胺、亞硝胺、多環(huán)芳烴、醛和酚，以上物質(zhì)均可通過食管表面滲入[10]，引起短暫的食管下括約肌松弛。隨著香煙中亞硝胺含量的增加，其成分也隨著時間的推移而發(fā)生變化，從而導(dǎo)致胃食管反流增加等癥狀。在對長期吸煙的綜合分析中，我們觀察到吸煙與食管腺癌有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的關(guān)聯(lián)(OR=1.96,95% CI=1.64～2.34)。食管胃交界性腺癌(OR=2.18,95% CI=1.84～2.58)，所有腺癌(OR=2.08,95% CI=1.83～2.37)[11]，有吸煙史的男性患EAC的風(fēng)險略高于無吸煙史的男性。與從不吸煙的人相比，戒煙10 a的人患EAC的風(fēng)險仍然較高，同時吸煙還會增加Barrett’s esophagus(BE)發(fā)展成食管癌的風(fēng)險[12]。

前瞻性研究表明，吸煙會增加胃非賁門腺癌的風(fēng)險(OR=2.04,95% CI=1.32～3.16)[13]，使食管和胃部所有腺癌的風(fēng)險平均增加兩倍，而且隨著總吸煙量(年吸煙包數(shù))的增加，風(fēng)險還會進(jìn)一步增加。吸煙和飲酒是可控的危險因素，可以通過控制這些因素來降低發(fā)生食管癌的風(fēng)險。薈萃分析表明，在女性中戒煙戒酒5～10 a，可以有效的將患ESCC的風(fēng)險降至從未飲酒或吸煙女性的水平[14]。然而，在男性中戒煙并不能使ESCC風(fēng)險恢復(fù)到從不飲酒者或從不吸煙者的水平，但是戒煙或戒酒后，每年的風(fēng)險分別降低了2%和4%。換句話說，如果一個人今天戒煙，他的風(fēng)險不僅會停止增加，而且會隨著時間的推移而降低。與其他危險因素相比，吸煙是ESCC的更強(qiáng)的危險因素[13]，更值得注意。

3 飲食與食管癌的關(guān)系

飲食是影響EAC發(fā)病風(fēng)險的一個潛在環(huán)境因素，而且與我們每個人息息相關(guān)。在中國，除了飲酒和吸煙是食管癌的高危因素外，營養(yǎng)因素如食用肥肉、腌制蔬菜和發(fā)霉食品以及營養(yǎng)缺乏也是食管癌的高危因素。之前的研究已經(jīng)報(bào)道了脂肪、動物蛋白、加工肉類和膽固醇具有增加EAC的風(fēng)險，而膳食纖維、抗氧化劑、水果和蔬菜與降低食管癌風(fēng)險有關(guān)[15-18]。攝入的Omega-3脂肪酸、多不飽和脂肪、總纖維，水果和蔬菜中的纖維、膳食維生素C和胡蘿卜素，以及維生素E都被報(bào)道可以降低患BE的風(fēng)險[19]。同時，患BE和EAC風(fēng)險較高的人群可能會從減少紅肉攝入和增加水果和蔬菜攝入中受益[20]。例如，水果和蔬菜中的纖維可能是積極的“保護(hù)”成分，而“西方”飲食中較高含量的某些脂肪或肉類可能會增加癌變過程。瑞典的一項(xiàng)研究報(bào)告稱，攝入總纖維，特別是谷物纖維與患EAC的風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)[21]。有研究表明，肌醇六磷酸酯，一種存在于高纖維食物中的天然多磷酸碳水化合物，通過減少細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，在體外抑制BE腺癌的生長速度[22]。

研究發(fā)現(xiàn)，中國許多食管癌高發(fā)地區(qū)的居民飲食中缺乏硒、鋅、葉酸、核黃素和維生素A、C、E及B12[23]。美國的一項(xiàng)病例對照研究報(bào)告了總脂肪和飽和脂肪與EAC風(fēng)險之間的不良關(guān)聯(lián)[24]。有數(shù)據(jù)表明，反式脂肪(通常來自加工食品、快餐、休閑食品、油炸食品和烘焙食品)、氫化不飽和植物脂肪(一般是植物油)，可能是有害的成分。即使經(jīng)調(diào)整為飽和脂肪的反式脂肪，仍然與BE之間有強(qiáng)烈的不良關(guān)系。反式脂肪和飽和脂肪被發(fā)現(xiàn)會增加各種慢性疾病的風(fēng)險，包括冠心病和糖尿病[25]，因?yàn)樗鼈兲岣吡说兔芏戎鞍?“壞”膽固醇)，降低了高密度脂蛋白(“好”膽固醇)，并增加了全身炎癥因子，如腫瘤壞死因子受體1和受體2[26]。

飲食因素通常是密切相關(guān)的，很難分離出單一因素的影響。與此同時，飲食模式與食管癌的發(fā)生率也有一定關(guān)系，比如經(jīng)常反復(fù)飲用熱飲可能導(dǎo)致慢性食管炎[25]。由食管黏膜慢性熱刺激引起的炎癥過程所形成的N-亞硝基化合物的釋放也參與促進(jìn)食管癌的發(fā)展。有飲用高溫茶、過度飲酒和吸煙生活習(xí)慣的人群患食管癌的風(fēng)險比沒有這三種習(xí)慣的人高出5倍以上。飲食模式分析在制定飲食建議方面可能是有用的，因?yàn)樗赡芨菀鬃尰颊呃斫獠⒉杉{飲食模式的建議，而不是增加或減少某種特定營養(yǎng)的攝入，從而起到規(guī)避食管癌危險因素的作用。

4 肥胖與食管癌的關(guān)系

肥胖是EAC發(fā)生的危險因素，它發(fā)生在以腹部為中心的脂肪分布型個體中。肥大的脂肪細(xì)胞和脂肪沉積中的炎癥細(xì)胞導(dǎo)致低級別的炎癥環(huán)境，并通過釋放脂肪因子和細(xì)胞因子促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。在腫瘤微環(huán)境中，脂肪細(xì)胞提供能量并支持腫瘤的生長和進(jìn)展，會增加患腺癌的風(fēng)險。身體質(zhì)量指數(shù)(Body mass index,BMI)和腹部肥胖的增加與癌癥風(fēng)險有一定的相關(guān)性。較高的BMI可能直接增加胃食管反流的傾向，腹型肥胖會增加內(nèi)部腹部壓力，改變食管括約肌的壓力和增加食管裂孔疝的可能性[27]，從而進(jìn)一步破壞食管的生理結(jié)構(gòu)，一定程度上促進(jìn)了食管癌的發(fā)生。腹部直徑增加與食管腺癌風(fēng)險增加密切相關(guān)。作為一個連續(xù)變量進(jìn)行全范圍評估時，腹部直徑每增加1 cm，癌癥風(fēng)險就增加10%[28]。有報(bào)道稱，BMI高于25的男性患EAC的風(fēng)險是增加的[28]。BMI水平越高，患病風(fēng)險也越高。有報(bào)道EAC風(fēng)險與增加的BMI之間存在劑量反應(yīng)(P<0.001)[29]。同樣，瑞典的一項(xiàng)病例對照研究發(fā)現(xiàn)，BMI>30的人更有可能比BMI<22的人容易發(fā)生EAC[30]。BMI已被確定為EAC嚴(yán)重依賴的危險因素[21]。

5 基因與食管癌的關(guān)系

在食管癌病例中涉及到多種基因突變。利用高通量測序技術(shù)對全面的突變目錄進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)ESCC中存在廣泛的基因組改變[31-32]。采用全基因組測序、全外顯子組測序和陣列比較基因組雜交技術(shù)進(jìn)行的首次大規(guī)模綜合分析顯示，超過83%的ESCC中含有TP53(Tumor protein p53)的體細(xì)胞突變，TP53在BE中的異常表達(dá)也是EAC的危險因素之一[24]。TP53點(diǎn)突變在腺癌和鱗狀細(xì)胞癌中都很常見，但這兩種食管惡性腫瘤的基因譜中表現(xiàn)出相當(dāng)大的差異。比如：ESCC病變顯示W(wǎng)nt和腫瘤蛋白63(Tumor protein p63)通路上調(diào)，兩者都是分化的調(diào)節(jié)因子，而E-鈣粘蛋白信號增加是EAC病變的特征。每種腫瘤類型都表現(xiàn)出編碼已知腫瘤啟動子基因的反復(fù)擴(kuò)增，包括ESCC的表皮生長因子受體(Epidermal growth factor receptor,EGFR)、細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)等，EAC的Erb-B2受體酪氨酸激酶2等；或者編碼已知腫瘤抑制因子的基因的缺失，如ESCC的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白1(Retinoblastoma protein 1,Rb1)和EAC的SMAD4等。

此外，許多控制細(xì)胞周期的基因也在ESCCs 中過表達(dá),比如CDK4/CDK6占23.6%，MDM2占5.7%，CCND1占46.4%，均表明上述因子參與了ESCC的發(fā)展[5]。在細(xì)胞周期進(jìn)程中，p16/INK4A蛋白抑制Cyclin D-CDK4/6復(fù)合物過度磷酸化RbeE2F復(fù)合物。因?yàn)镽b基因超磷酸化.E2F轉(zhuǎn)錄因子的釋放，導(dǎo)致DNA復(fù)制[33]。EAC患者腫瘤組織中BTG3表達(dá)較癌旁正常組織明顯降低，且與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及腫瘤分期相關(guān)[34]。EGFR在ESCC患者中有59.6%～76%過表達(dá)，并與預(yù)后不良有關(guān)[35-36]。另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)招募了193例ESCC患者，對其EGFR表達(dá)和基因擴(kuò)增狀態(tài)進(jìn)行評估。結(jié)果顯示，49.2%的患者出現(xiàn)EGFR過表達(dá)，與臨床分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有顯著相關(guān)性[37]，上述細(xì)胞周期調(diào)控通路均與ESCC的發(fā)生具有一定相關(guān)性。

基因多態(tài)性，如MDM21、CASP8和COX2被報(bào)道與發(fā)生ESCC的風(fēng)險相關(guān)[38-39]。最近基于全基因組聯(lián)合研究的ESCC患者分析發(fā)現(xiàn)了幾個單核苷酸多態(tài)性，其中有5個候選基因(TDG、MBL2、CASP8、PLCE1和UCP3)與ESCC風(fēng)險增加密切相關(guān)[40]，除TP53外，腺癌的抑癌基因p16/CDKN2A也發(fā)生了突變。在腺癌中，經(jīng)常突變的其他基因包括Rho家族的介導(dǎo)因子ELMO1和DOCK2。先前的一項(xiàng)研究報(bào)道，腫瘤壞死因子α(TNF-α)的上皮表達(dá)隨著化生發(fā)育異常的細(xì)胞的發(fā)展而增加，提示TNF-α在BE向EAC進(jìn)展的過程中發(fā)揮重要作用[40]。與乳腺癌和結(jié)腸癌等已被廣泛研究的癌癥不同，ESCC的療效在過去幾十年里保持不變，5 a生存率為15%～25%[41]。因此，迫切需要廣泛識別ESCC的基因組異常，闡明其分子基礎(chǔ)，從而提高食管癌的早期診斷率及降低死亡率。

6 BE與食管癌的關(guān)系

BE即食管鱗狀上皮轉(zhuǎn)化為特殊的腸柱狀上皮[42]，是慢性胃食管反流(gastroesophageal reflux disease GERD)損傷的結(jié)果。當(dāng)食管和胃之間的鱗狀上皮交界處的正常復(fù)層食管鱗狀上皮被特殊的腸柱狀上皮取代時，就會發(fā)生食管上皮化生。BE可能會發(fā)展到包括低級別或者高級別的發(fā)育不良，最后進(jìn)展為EAC，其中的危險因素包括急性膽汁反流及肥胖。

BE是EAC的前體，通常發(fā)生在食管遠(yuǎn)端1/3和胃食管交界處(gastro esophageal junction,GEJ)，雖然惡性轉(zhuǎn)化的確切機(jī)制尚不完全清楚，但有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明BE使患者患EAC的風(fēng)險增加30～40倍[43]。在西方發(fā)達(dá)國家健康的年輕男性中，GERD和BE患病率的增加均導(dǎo)致了EAC在整個西方國家成為更常見的亞型[44]。在發(fā)育不良的BE患者中，有40%的人進(jìn)展為癌前病變、高等級的發(fā)育不良病變和早期食管癌。當(dāng)前的歐洲胃腸內(nèi)鏡指導(dǎo)協(xié)會建議對沒有異常增生的BE進(jìn)行內(nèi)鏡監(jiān)視，BE黏膜長1～3 cm，每5 a 1次，3～10 cm每3 a 1次[26]，根據(jù)癥狀檢測到巴雷特氏EAC時，患者5 a生存率為10%[45]。因此評估可降低BE發(fā)病的危險因素，提供EAC致癌途徑的早期事件信息，同時一定程度降低EAC的發(fā)病率，具有相當(dāng)大的臨床價值。

7 家族史與食管癌的關(guān)系

根據(jù)家族聚集、分離分析及全基因組關(guān)聯(lián)的研究，有大量證據(jù)表明ESCC具有遺傳易感性。但關(guān)于家族遺傳史與食管癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系也有爭議，美國、意大利、瑞士等國家還沒有確定兩者之間有一定的聯(lián)系[46-47]，而中國以及其他ESCC發(fā)病率比較高的國家中有研究表明，確診的ESCC患者其直系親屬及其分支患ESCC的機(jī)率大于無ESCC家族史的患者。有家族史的ESCC患者與生存差有關(guān)，對預(yù)后有重要影響，此類患者可能需要更大強(qiáng)度的治療和更頻繁的隨訪[48-49]。家庭成員間共同的環(huán)境因素，如飲食、肥胖和煙草的使用，可以解釋這些不一致的信息。

其他幾種癌癥的家族史與發(fā)生食管癌風(fēng)險增加有關(guān)，如肺癌、前列腺癌、乳腺癌、宮頸癌、口腔癌和咽喉癌均已顯示出相關(guān)性[50-51]，食管裂孔疝的家族史與EAC有關(guān)[50]。罕見的常染色體隱性遺傳綜合征、范科尼貧血、罹患食道癌的風(fēng)險要高出幾百到幾千倍，因?yàn)樗麄冾净紝?shí)體瘤的風(fēng)險高得驚人[52]。

8 上消化道微生物與食管癌的關(guān)系

越來越多的證據(jù)表明，上消化道中的微生物生態(tài)失調(diào)是食管癌病因?qū)W中的一個潛在危險因素[53-55]。食管微生物組的復(fù)雜性可與口腔、胃、結(jié)腸、陰道和皮膚的相當(dāng)，已在食管遠(yuǎn)端發(fā)現(xiàn)了9類、166種微生物。較高水平革蘭氏陰性厭氧菌/微需氧菌的微生物群與食管炎和巴雷特食管有關(guān)，而鏈球菌占優(yōu)勢的微生物群存在于正常食管中。其中牙齦卟啉單胞菌被認(rèn)為是牙周病的關(guān)鍵病原體，其涉及口腔細(xì)菌群落平衡的破壞。有研究報(bào)道唾液中牙齦卟啉單胞菌的數(shù)量與口腔癌和ESCC病的進(jìn)展有關(guān)。牙齦卟啉單胞菌的細(xì)胞內(nèi)侵襲通過依賴轉(zhuǎn)化生長因子β(Transforming growth factor β,TGF-β)的轉(zhuǎn)錄輔激活因子增強(qiáng)ESCC細(xì)胞的增殖、遷移、侵襲和轉(zhuǎn)移能力[54]。

此外，牙齦卟啉單胞菌通過糖蛋白重復(fù)優(yōu)勢增加TGFβ的分泌和生物活性?；谘例l卟啉單胞菌激活的效應(yīng)分子可以將ESCC患者分為低風(fēng)險組和高風(fēng)險組。與這些發(fā)現(xiàn)相一致，有研究表明，牙齦卟啉單胞菌在食管癌組織中增多，并與ESCC患者的生存期密切相關(guān)[55]。盡管口腔衛(wèi)生不良和上消化道微生物失調(diào)增加ESCC風(fēng)險的原因尚不清楚，但牙齦卟啉單胞菌是包括ESCC在內(nèi)的多種癌癥發(fā)展和進(jìn)展的重要風(fēng)險因素。因此，口腔微生物群或唾液成分的改變是很有前途的非侵入性生物標(biāo)志物，用于監(jiān)測和早期發(fā)現(xiàn)高危受試者，以及ESCC患者的治療反應(yīng)和預(yù)后[53,55]。

9 總結(jié)

在中國，無論是城市還是農(nóng)村地區(qū)，腺癌的發(fā)病率與之前相比呈上升趨勢，通過調(diào)研發(fā)現(xiàn)這些地區(qū)飲用水來源和供應(yīng)商的食品樣本中含有高水平硝酸鹽和亞硝胺，生活方式因素包括主動與被動吸煙、飲酒、食管病變、牙齦卟啉單胞菌、社會經(jīng)濟(jì)地位低、口腔衛(wèi)生差等。食管癌發(fā)病率在流行病學(xué)上的差異，以及國家經(jīng)濟(jì)狀況方面的差異，意味著不同地區(qū)和不同人口群體需要采取不同的診斷、治療和預(yù)防戰(zhàn)略。盡管在食管癌診斷和治療方面取得了許多進(jìn)展，但食管癌患者的死亡率在15%～20%之間，居于所有癌癥死亡率的第四位。

目前，預(yù)防或治療這一高致命性癌癥的治療方案有限，而預(yù)防食管癌的最佳方法是避免暴露于相關(guān)危險因素之中，任何可能有效的預(yù)防方案都需要考慮到發(fā)病率因種族和性別而有顯著差異。因此，進(jìn)一步明確上述因素與食管癌發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)，有助于食管癌一級預(yù)防的更好實(shí)施及更有效地規(guī)避上述因素。