朱阿穎 靖大道

胃癌是一種常見的惡性腫瘤，據(jù)全球范圍統(tǒng)計，其發(fā)病率和病死率分別居惡性腫瘤的第5位和第3位[1]。中國每年約新發(fā)40萬例胃癌，發(fā)病率居惡性腫瘤的第2位，病死率居第3位[2]。在1847年，血漿纖維蛋白原(Fib)由德國病理學(xué)家Rudolf Virchow最早命名，是凝血過程中的中心蛋白。近年來研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib不僅與凝血、妊娠、糖尿病和高血壓等相關(guān)，還與多種惡性腫瘤的診斷和預(yù)后有一定關(guān)系，如胃癌[3]、非小細(xì)胞肺癌[4-5]、肝細(xì)胞癌[6]、胰腺癌[7]、喉鱗癌[8]和結(jié)直腸癌[9]等[10-12]。有研究表明，術(shù)前Fib水平可在一定程度上預(yù)測胃癌患者的預(yù)后，有望為經(jīng)手術(shù)治療及化學(xué)治療的患者提供進(jìn)一步的診療方向[13]。本文就Fib與胃癌的發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)系作一簡要綜述。

1 Fib的結(jié)構(gòu)與功能

Fib是相對分子質(zhì)量為340 000的可溶性大分子糖蛋白，其半衰期為3～5 d，在血漿中的表達(dá)水平通常為2.0～4.0 g/L[14]。人體中約75%的Fib存在于血漿中，其余分布在血小板、淋巴液和組織液中。Fib的形成和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性不僅受個體遺傳和環(huán)境等因素的影響，還與機(jī)體的凝血、血栓形成、妊娠、炎性反應(yīng)、感染、惡性腫瘤等有著密切聯(lián)系。白細(xì)胞介素-1(IL-1)是一種炎性細(xì)胞因子，可抑制Fib生成；而Fib的降解產(chǎn)物(FDP)、IL-6和糖皮質(zhì)激素等則可促進(jìn)Fib在肝細(xì)胞中合成[15]。作為初級止血過程的必需凝血因子，在凝血過程中，可溶性Fib通過凝血酶轉(zhuǎn)變?yōu)椴蝗苄岳w維蛋白，以達(dá)到穩(wěn)定血凝塊，促進(jìn)止血的目的。當(dāng)機(jī)體受到損傷和發(fā)生炎性反應(yīng)時，F(xiàn)ib表達(dá)上調(diào)，其在血液中的表達(dá)水平可升高10倍，以此來維持體內(nèi)生理功能的穩(wěn)定[16]。

2 胃癌患者Fib的變化趨勢及其機(jī)制

2.1 胃癌患者Fib的變化趨勢

Fib可促進(jìn)胃癌的生長、浸潤和轉(zhuǎn)移，并可降低胃癌的預(yù)后生存率。研究表明，與胃良性病變患者相比較，胃癌患者Fib表達(dá)水平明顯升高，且與胃癌分期呈正相關(guān)[17]。Yamashita等[18]對405例晚期胃癌患者術(shù)前Fib水平進(jìn)行了評估，以探究Fib水平與胃癌患者的臨床相關(guān)性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib水平與腫瘤的浸潤深度密切相關(guān)，即晚期胃癌的Fib水平顯著高于早期患者，尤其是T2期患者，且無高Fib血癥患者的預(yù)后生存率更佳。上述研究結(jié)果提示，為了早期預(yù)測胃癌患者的預(yù)后生存率，應(yīng)密切監(jiān)測患者的Fib水平。

2.2 胃癌患者Fib表達(dá)水平升高的機(jī)制

胃癌會導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)，增高患者對自發(fā)性血栓和術(shù)后血栓的易感性。在胃癌患者中，除了手術(shù)和放射、化學(xué)治療等治療手段會導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝狀態(tài)之外，凝血系統(tǒng)的激活、凝血因子的消耗、纖維蛋白溶解的激活等也會升高患者出現(xiàn)血栓并發(fā)癥的風(fēng)險，這是胃癌與凝血系統(tǒng)相互作用導(dǎo)致的結(jié)果[19]。交叉連接的纖維蛋白和Fib相關(guān)蛋白從胃癌細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)的局部血管向外滲透，在腫瘤的生長和擴(kuò)散中起著重要作用。胃癌細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)是一個與凝血相關(guān)的、復(fù)雜的微環(huán)境，其形成過程受到腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移的顯著影響。此外，胃癌細(xì)胞還可通過分泌腫瘤壞死因子、組織因子(TF)和癌促凝物質(zhì)(CP)等與止血和纖溶相關(guān)的生物活性物質(zhì)，增強(qiáng)止血作用，抑制纖溶系統(tǒng)形成血液的高凝狀態(tài)[20]。

3 Fib水平在胃癌分期及預(yù)后評估中的應(yīng)用

研究表明，術(shù)前Fib水平與胃癌的早期診斷、血液和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、進(jìn)展、分期和預(yù)后有著密切的臨床相關(guān)性[21-23]。

胃癌患者的早期癥狀往往不明顯，隨著病情進(jìn)展，癥狀才日益加重。因此，需要一系列非癥狀學(xué)的檢查來確診胃癌，如胃鏡及其相關(guān)的病理活組織檢查、上腹部增強(qiáng)CT等。研究表明，監(jiān)測胃癌患者的Fib水平有助于疾病的及早確診及進(jìn)一步的治療，并可以改善預(yù)后情況。Yu等[3]對1 090例胃癌患者進(jìn)行了為期8年的隊列研究，結(jié)果表明Fib水平在胃癌早期即升高，隨著腫瘤的進(jìn)展，F(xiàn)ib的水平也逐漸升高。越來越多的研究表明，F(xiàn)ib有望成為胃癌的診斷和預(yù)后預(yù)測指標(biāo)之一。Repetto等[24]進(jìn)行的關(guān)于Fib β鏈的蛋白質(zhì)組學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ib的存在形式與高凝狀態(tài)相關(guān)的血液參數(shù)有關(guān)，F(xiàn)ib可能會成為胃癌診斷的新標(biāo)志物，提示今后可進(jìn)一步研究腫瘤與凝血系統(tǒng)之間的相互聯(lián)系。

Fib水平與胃癌腫瘤大小、淋巴結(jié)清掃方法、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、TNM分期有著密切聯(lián)系。研究表明，F(xiàn)ib水平與胃癌的進(jìn)展呈正相關(guān)，進(jìn)展期胃癌患者的Fib水平相較于早期胃癌及良性病變均顯著升高[17]。Yu等[17]和Yamashita等[18]研究發(fā)現(xiàn)，T2、T3/T4期患者的Fib水平顯著高于良性病變及T1期患者，且腫瘤的浸潤深度與Fib水平具有顯著相關(guān)性，提示Fib是胃癌臨床進(jìn)展期的一個有效生物標(biāo)志物。

近年來，越來越多的學(xué)者開始關(guān)注Fib在胃癌預(yù)后評估方面的價值。Yamamoto等[25]為了探究Fib水平對于預(yù)測胃癌復(fù)發(fā)的易感性和特異度的價值，統(tǒng)計分析了600余例胃癌患者的術(shù)前資料，結(jié)果表明術(shù)前血漿Fib水平對胃癌術(shù)后生存率有一定的預(yù)測價值。術(shù)前使用Fib水平預(yù)測胃癌患者的復(fù)發(fā)和預(yù)后，有助于確定患者是否需要輔助化學(xué)治療。目前有關(guān)Fib聯(lián)合其他生物標(biāo)志物在胃癌中的意義也備受關(guān)注。Arigami等[26]和Yamamoto等[27]評估了以Fib和中性粒細(xì)胞比率(NLR)為基礎(chǔ)的F-NLR評分的臨床適用性，以便推測化學(xué)治療或放射治療對晚期胃癌患者的治療效果和預(yù)后，研究認(rèn)為F-NLR評分作為預(yù)測胃癌患者的預(yù)后指標(biāo)之一，具有一定的應(yīng)用價值。Palaj等[23]的研究納入了136例胃癌患者，結(jié)果表明胃癌患者術(shù)前Fib和白蛋白(Alb)水平與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況顯著相關(guān)。Wakatsuki等[28]探究了Fib與血小板的比值(FPR)對于預(yù)測胃癌患者預(yù)后的價值，認(rèn)為術(shù)前FPR較Fib水平更易于計算，對于預(yù)測胃癌患者的預(yù)后更有意義；術(shù)前FPR高的患者，需選擇新輔助化學(xué)治療或雙重輔助化學(xué)治療。有多項針對胃癌預(yù)后情況的研究顯示，術(shù)前Fib-Alb評分是接受胃癌根治術(shù)患者術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素[29-31]。

4 抗凝療法在腫瘤化學(xué)治療中的應(yīng)用

血液的高凝狀態(tài)會導(dǎo)致血液流速減慢，從而使藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞內(nèi)的速度變慢，進(jìn)而影響化學(xué)治療藥物的療效[16]。因此，患者在進(jìn)行化學(xué)治療的同時應(yīng)進(jìn)行抗凝治療[19]。肝素是目前臨床上常用的抗凝藥物。纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)可抑制正常細(xì)胞凋亡，提高細(xì)胞存活率。此外，目前研究聚焦于對腫瘤間質(zhì)中特定惰性成分有特效的單克隆抗體，以及將腫瘤間質(zhì)屏障與靶向治療相結(jié)合所形成的小細(xì)胞毒性藥物，有望成為治療腫瘤的新方法[31]。目前抗腫瘤治療的重點(diǎn)是通過抗凝和抗血管生成藥物與抗腫瘤藥物的聯(lián)合使用，從而減少血栓和血管病變的發(fā)生。

5 結(jié)語

高Fib血癥與胃癌不良預(yù)后之間的潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。胃癌細(xì)胞可能是通過改變其內(nèi)部結(jié)構(gòu)以達(dá)到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長、浸潤和轉(zhuǎn)移的目的，進(jìn)而擾亂患者的凝血和止血系統(tǒng)。胃癌患者凝血途徑的異常激活通常伴隨著Fib水平顯著升高。Fib在胃癌的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著作用，血漿Fib水平可能是預(yù)測胃癌患者預(yù)后、不良反應(yīng)、血栓形成風(fēng)險和總體生存率的重要生物標(biāo)志物。今后需進(jìn)一步探究胃癌患者凝血途徑的特征，并將凝血系統(tǒng)與胃癌的分子機(jī)制聯(lián)系起來，從而為胃癌患者的診斷和治療提供新的思路和靶點(diǎn)。