鮑瑜 朱立建 綜述 錢江 審校

約30%～43%的肺癌患者在病程中會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[1]，不同病理類型的非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer，NSCLC)腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率約為6%～12%[2]，存活2年以上的小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)60%～80%[1]。目前抗血管生成藥物治療已成為肺癌腦轉(zhuǎn)移治療的重要手段之一，在傳統(tǒng)治療干預(yù)基礎(chǔ)上，積極探索聯(lián)合應(yīng)用抗血管生成藥物治療成為重要研究方向之一[3]。當(dāng)前治療肺癌的抗血管生成藥物包括單克隆抗體、以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗血管生成劑、內(nèi)源性血管生成抑制劑和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(Vascular epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，VEGFR-TKI)[4-5]。本文就抗血管生成藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展做一綜述。

1 肺癌腦轉(zhuǎn)移的血管生成機(jī)制

肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生過程復(fù)雜，癌細(xì)胞進(jìn)入腦循環(huán)后，停留在血流緩慢的毛細(xì)血管床，和內(nèi)皮細(xì)胞相互作用并以黏附分子作為媒介穿過內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)一步與局部細(xì)胞外基質(zhì)、腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞相互作用，同時(shí)腦組織通過血管內(nèi)皮因子、血管擴(kuò)張和血管生成模擬機(jī)制幫助轉(zhuǎn)移瘤轉(zhuǎn)移增殖[6]。在上述過程中，血管生成與腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，其中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(Vascular epidermal growth factor，VEGF)-血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(Vascular epidermal growth factor receptor，VEGFR)是肺癌腦轉(zhuǎn)移灶中血管生成的重要信號(hào)通路，由VEGF-VEGFR信號(hào)通路誘導(dǎo)生成的腫瘤新生血管，通透性差，不僅為腫瘤細(xì)胞的遷移和擴(kuò)散提供條件，而且引起瘤周水腫，后者導(dǎo)致局部缺氧和酸中毒，進(jìn)一步誘導(dǎo)VEGF過表達(dá)，從而形成惡性循環(huán)。研究發(fā)現(xiàn)肺癌腦轉(zhuǎn)移灶中VEGF呈高表達(dá)，與預(yù)后不良有關(guān)[6]，而抑制VEGF-VEGFR信號(hào)通路可產(chǎn)生顯著的抗腫瘤效應(yīng)[7]。

2 抗血管生成藥物治療肺癌腦轉(zhuǎn)移

2.1 單克隆抗體

2.1.1 貝伐珠單抗(Bevacizumab) 貝伐珠單抗是重組人單克隆IgG抗體，與VEGF特異性結(jié)合，阻斷其與VEGFR結(jié)合，從而抑制腫瘤新生血管生成。研究證實(shí)貝伐珠單抗聯(lián)合化療對(duì)晚期非鱗NSCLC患者是安全、有效的[8-10]，并不會(huì)增加腦出血的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。

BRAIN研究中晚期非鱗NSCLC伴無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者接受貝伐珠單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑一線治療，6個(gè)月無進(jìn)展生存率為56.5%，中位無進(jìn)展生存期(Progression free survival，PFS)為6.7個(gè)月，中位生存期(Overall survival，OS)為16.0個(gè)月，客觀緩解率(Objective response rate，ORR)為62.7%，其中顱內(nèi)病灶ORR為61.2%，最常見3級(jí)以上不良反應(yīng)為中性粒細(xì)胞減少(43.3%)和血小板下降(11.8%)[12]。Stefanou等[13]發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗、培美曲塞聯(lián)合卡鉑一線治療晚期非鱗NSCLC伴癥狀性腦轉(zhuǎn)移，ORR為66.7%，中位PFS和OS分別為8.2個(gè)月和14.0個(gè)月，無顱內(nèi)出血患者，也無治療相關(guān)死亡患者。Tian等[14]研究將晚期肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移(癥狀性或無癥狀)患者分為貝伐珠單抗、培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑一線治療組(B+PP組)和培美曲塞聯(lián)合卡鉑或順鉑一線治療(PP組)，結(jié)果顯示，B+PP組與PP組間中位OS、ORR和疾病控制率(Disease control rate，DCR)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(中位OS：33.4個(gè)月vs.21.0個(gè)月，P=0.460；ORR：53.8%vs.44.4%，P=0.445；DCR：88.5%vs.88.5%，P=0.420)，與PP組相比，B+PP組的中位PFS、顱內(nèi)PFS明顯延長(zhǎng)(9.2個(gè)月vs.8.2個(gè)月，P=0.029；24.3個(gè)月vs.10.9個(gè)月，P=0.008)，兩組間3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(7.7%vs.4.4%，P=0.970)，B+PP組未出現(xiàn)血栓和出血，也無治療相關(guān)死亡患者。Gubens等[15]的薈萃分析顯示貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞二線治療晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移，中位PFS和OS分別為7.2個(gè)月和14.8個(gè)月，未發(fā)生腦出血事件。Wang等[16]回顧性研究提示慢性心血管病是貝伐珠單抗治療晚期肺癌腦轉(zhuǎn)移出現(xiàn)神經(jīng)毒性反應(yīng)的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素(HR=16.6，P=0.004)。以上研究提示貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移具有良好的療效和安全性，未增加腦出血風(fēng)險(xiǎn)。

日本一項(xiàng)研究納入8例表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal growth factor receptor，EGFR)驅(qū)動(dòng)基因陽性晚期肺癌伴腦轉(zhuǎn)移患者一線接受貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，部分緩解(Partial response，PR)7例，完全緩解(Complete response，CR)1例，2年生存率為62.5%，4例患者疾病控制超過1年[17]。Yang等[18]回顧性研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗、吉非替尼聯(lián)合全腦放療(Whole brain radiotherapy，WBRT)組的DCR較吉非替尼聯(lián)合WBRT組、單純WBRT組明顯提高(96.1%vs.83.1%vs.60.0%，P<0.05)，貝伐珠單抗、吉非替尼聯(lián)合WBRT組的總生存率和無進(jìn)展生存率(48.6%和29.8%)分別較吉非替尼聯(lián)合WBRT組(36.7%和29.6%)、單純WBRT組(9.8%和14.6%)明顯升高(P<0.05)，三組間不良事件的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Jiang等[19]研究發(fā)現(xiàn)，貝伐珠單抗聯(lián)合EGFR-TKI組的ORR、顱內(nèi)病灶ORR、PFS以及顱內(nèi)病灶PFS較EGFR-TKI組明顯提高(74.6%vs.57.1%，P=0.019；66.1%vs.41.6%，P=0.001；14.4個(gè)月vs.9.0個(gè)月，P<0.001；14.0個(gè)月vs.8.2個(gè)月，P<0.001)，且OS明顯延長(zhǎng)(29.6個(gè)月vs.21.7個(gè)月，P<0.001)，多因素分析提示聯(lián)合貝伐珠單抗與PFS、顱內(nèi)病灶PFS以及OS延長(zhǎng)相關(guān)，聯(lián)合治療組3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為84.7%，未發(fā)生腦出血以及咳血事件。國內(nèi)專家共識(shí)也推薦EGFR敏感突變的晚期非鱗NSCLC患者(含無癥狀腦轉(zhuǎn)移患者)，可一線選擇厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗[3]。

早在REBECA研究中就發(fā)現(xiàn)貝伐珠單抗聯(lián)合WBRT治療實(shí)體瘤伴腦轉(zhuǎn)移具有一定的療效[20]。潘綿順等[21]研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于肺腺癌伴腦轉(zhuǎn)移，立體定向放療(Stereotactic radiotherapy，SRT)聯(lián)合貝伐珠單抗的近期腫瘤緩解率和瘤周水腫控制率較傳統(tǒng)治療組(SRT聯(lián)合激素和甘露醇)更有優(yōu)勢(shì)。因此，貝伐珠單抗聯(lián)合放療有望成為肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的新的治療策略。

2.1.2 雷莫蘆單抗(Ramucirumab) 雷莫蘆單抗是一種完全人源化的IgG抗體，高親和力選擇性結(jié)合VEGFR-2的胞外域，特異性阻斷VEGFR-2和其配體結(jié)合，進(jìn)而抑制腫瘤血管生成和腫瘤生長(zhǎng)。REVEL研究證實(shí)了多西他賽聯(lián)合雷莫蘆單抗二線治療鉑類藥物一線治療失敗的晚期肺癌的有效性和安全性[22]。日本的RAMNITA研究旨在評(píng)價(jià)雷莫蘆單抗聯(lián)合多西他賽治療既往化療失敗的NSCLC伴腦轉(zhuǎn)移(除外腦膜轉(zhuǎn)移)的療效和安全性，主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為OS、顱內(nèi)病灶PFS、ORR以及安全性，研究結(jié)果值得期待[23]。

2.2 內(nèi)源性血管生成抑制劑

重組人血管內(nèi)皮抑素-恩度(Recombinant human endostatin)通過抑制VEGF的表達(dá)及蛋白水解酶的活性，特異性抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖遷移并誘導(dǎo)其凋亡，發(fā)揮抗腫瘤血管生成作用。Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明恩度聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱和順鉑可作為初治晚期NSCLC患者的一線治療方案[24]。吳競(jìng)等[25]觀察恩度、多西他賽、順鉑聯(lián)合WBRT治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移，分為研究組(恩度、多西他賽、順鉑聯(lián)合WBRT)和對(duì)照組(多西他賽、順鉑聯(lián)合WBRT)，結(jié)果顯示，研究組和對(duì)照組的近期有效率(79.2%vs.66.7%)和局部控制率(95.8%vs.85.7%)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但研究組較對(duì)照組的中位PFS(12個(gè)月vs.8個(gè)月，P<0.05)以及中位OS(14個(gè)月vs.12個(gè)月，P<0.05)均有所延長(zhǎng)，全組患者3～4級(jí)白細(xì)胞和血小板減少發(fā)生率為15.6%和6.7%。Jiang等[26]的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)將肺癌腦轉(zhuǎn)移患者隨機(jī)分為恩度聯(lián)合WBRT組和單純WBRT組，結(jié)果顯示，恩度聯(lián)合WBRT組與單純WBRT組的ORR無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(90%vs.75%，P=0.07)，進(jìn)一步分析在VEGFR-2陽性或KDR基因擴(kuò)增的患者中，恩度聯(lián)合WBRT組較單純WBRT組的ORR明顯提高(93%vs.67.7%，P=0.012；94.4%vs.47.3%，P=0.002)，其次，總體患者或VEGFR-2陽性或KDR基因擴(kuò)增的患者中，恩度聯(lián)合WBRT組較單純WBRT組的水腫指數(shù)(Edema index，EI)均明顯下降(P<0.05)，兩組間OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.35)，兩組間的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，未發(fā)生出血或神經(jīng)毒性，研究提示恩度聯(lián)合放療較單純放療可減輕腦水腫，并可提高VEGFR-2陽性或KDR基因擴(kuò)增患者的近期療效，但并未延長(zhǎng)OS。

2.3 以內(nèi)皮細(xì)胞為靶點(diǎn)的抗血管生成劑

沙利度胺(Thalidomide)是一種免疫調(diào)節(jié)劑及抗血管生成劑，通過阻斷VEGF的表達(dá)，從而抑制腫瘤血管的生成。RTOG 0118研究納入176例實(shí)體瘤伴腦轉(zhuǎn)移患者(其中肺癌109例)，隨機(jī)分為WBRT聯(lián)合沙利度胺組和單純WBRT組，結(jié)果顯示，兩組的OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(3.6個(gè)月vs.3.6個(gè)月，P=0.88)，聯(lián)合治療組與單純WBRT組的3個(gè)月神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(13.1%vs.18.7%，P=0.097)，聯(lián)合治療組3～4級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率較單純WBRT組升高(46.4%vs.11.9%，P<0.0001)，48%的患者因沙利度胺的毒性反應(yīng)而中斷治療，提示沙利度胺聯(lián)合WBRT并無OS的獲益，且毒性反應(yīng)發(fā)生率較高[27]。劉建剛等[28]的研究將肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分為實(shí)驗(yàn)組(WBRT聯(lián)合沙利度胺)和觀察組(單純WBRT)，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組ORR高于觀察組(71.4%vs.42.9%，P<0.05)，但實(shí)驗(yàn)組與觀察組DCR差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(92.9%vs.82.1%，P>0.05)，實(shí)驗(yàn)組PFS較觀察組有明顯延長(zhǎng)(8.2 個(gè)月vs.5.9 個(gè)月，P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組骨髓抑制和乏力的發(fā)生高于對(duì)照組(P<0.05)，兩組未見嚴(yán)重不良事件。因此，沙利度胺聯(lián)合放療治療肺癌腦轉(zhuǎn)移的療效和生存獲益有爭(zhēng)議，聯(lián)合治療較單純放療的毒性反應(yīng)明顯增加，既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)沙利度胺聯(lián)合化療治療晚期肺癌較單純化療并未提高療效和生存期[29-30]，因此還需進(jìn)一步探討。

2.4 VEGFR-TKI

2.4.1 阿帕替尼(Apatinib) 阿帕替尼是一種小分子TKI，可靶向抑制VEGFR-2酪氨酸激酶的活性，阻斷VEGF與其受體結(jié)合后的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而強(qiáng)效抑制腫瘤血管生成，發(fā)揮抗腫瘤作用。諸多研究證實(shí)阿帕替尼治療晚期肺癌具有良好的療效和安全性[31-33]。張智顯等[34]的一項(xiàng)回顧性研究將常規(guī)治療失敗的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者分為實(shí)驗(yàn)組(伽馬刀、阿帕替尼聯(lián)合替莫唑胺)和對(duì)照組(伽馬刀聯(lián)合替莫唑胺)，實(shí)驗(yàn)組PFS、OS較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)(9.6個(gè)月vs.7.8個(gè)月，P<0.05；13.6個(gè)月vs.10.8個(gè)月，P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組ORR和DCR較對(duì)照組明顯提高(84%vs.64%，P<0.05；52%vs.40%，P<0.05)，實(shí)驗(yàn)組3～4級(jí)的高血壓、蛋白尿、出血、皮膚黏膜炎發(fā)生率高于對(duì)照組，而其他副反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。張智顯等[35]進(jìn)一步回顧性分析發(fā)現(xiàn)阿帕替尼聯(lián)合替莫唑安序貫WBRT二線治療SCLC腦轉(zhuǎn)移，較單藥拓?fù)涮婵翟赑FS、OS、ORR和DCR均具有明顯優(yōu)勢(shì)。Xu等[36]的一項(xiàng)回顧性研究探討阿帕替尼單藥、阿帕替尼聯(lián)合化療或EGFR-TKI治療復(fù)發(fā)性肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的療效和安全性，結(jié)果顯示，與阿帕替尼單藥相比，阿帕替尼聯(lián)合治療具有明顯的PFS(11.77個(gè)月vs.2.27個(gè)月，P<0.05)和OS(24.03個(gè)月vs.6.07個(gè)月，P<0.05)獲益，主要不良反應(yīng)多為1～2級(jí)，包括高血壓、手足綜合征等，提示阿帕替尼可作為肺癌伴腦轉(zhuǎn)移的潛在治療選擇。

2.4.2 安羅替尼(Anlotinib) 安羅替尼也是一種小分子TKI，主要通過抑制VEGFR 2～3、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(Fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)1～4、血小板衍生生長(zhǎng)因子受體(Platelet derived growth factor receptor，PDGFR)、c-Kit等多個(gè)靶點(diǎn)，具有抗腫瘤血管生成和抑制腫瘤生長(zhǎng)的雙重作用。ALTER0303研究證實(shí)安羅替尼三線治療晚期肺癌的療效與安全性[37]。對(duì)ALTER-0303研究中肺癌腦轉(zhuǎn)移亞組人群進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，安羅替尼組較安慰劑組PFS明顯延長(zhǎng)(4.17個(gè)月vs.1.30個(gè)月，HR=0.29，P<0.01)，OS有獲益的趨勢(shì)(8.57 個(gè)月vs.4.55個(gè)月，HR=0.72，P=0.171)，患者的顱內(nèi)ORR和DCR分別為14.3%和85.7%，多因素分析顯示，接受安羅替尼治療與更長(zhǎng)的顱內(nèi)進(jìn)展時(shí)間(Time to brain progression，TTBP)有關(guān)(HR=0.11，P=0.001)，安羅替尼組較安慰劑組有較高的神經(jīng)毒性(18.4%vs.8.4%，P=0.007)和精神癥狀(49.3%vs.35.7%，P=0.008)發(fā)生率，但與梗死或腦出血無關(guān)，提示安羅替尼對(duì)肺癌腦轉(zhuǎn)移有潛在的療效[38]。黃行志等[39]的研究顯示，與單純放療比較，安羅替尼聯(lián)合放療的ORR和DCR(60.0%vs.35.0%，P<0.05；90.0%vs.55.0%，P<0.05，)明顯提高，1年和2年生存率也明顯提高(90.0%vs.60.0%，P<0.05；75.0%vs.40.0%，P<0.05)。目前國內(nèi)一項(xiàng)前瞻性多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，該研究旨在探索立體定向放射外科(Stereotactic radiosurgery，SRS)聯(lián)合安羅替尼治療肺癌伴局限性腦轉(zhuǎn)移(<5個(gè)病灶)的療效以及安全性，研究結(jié)果值得期待[40]。

2.4.3 其他VEGFR-TKI 其他VEGFR-TKI還包括索拉非尼(Sorafenib)、西地尼布(Cediranib)、凡德替尼(Vandetanib)、尼達(dá)尼布(Nintedanib)、呋喹替尼(Fruquintinib)和瑞格非尼(Regorafenib)等。MISSION研究證實(shí)索拉非尼雖延長(zhǎng)復(fù)發(fā)進(jìn)展晚期肺癌的PFS，但無OS獲益[41]。BR29研究提示西地尼布聯(lián)合紫杉醇和卡鉑較單純化療一線治療晚期NSCLC并未表現(xiàn)出更好的OS獲益，反而增加毒性反應(yīng)[42]。LURET研究提示凡德替尼可提高RET重排陽性的晚期NSCLC患者的中位PFS(6.5個(gè)月)和OS(13.5個(gè)月)[43-44]，Subbiah等[45]報(bào)道1例凡德替尼聯(lián)合依維莫司治療伴腦轉(zhuǎn)移RET重排陽性的晚期NSCLC的病例，顱內(nèi)外病灶均得到良好控制。SENECA研究證實(shí)了尼達(dá)尼布聯(lián)合多西他賽二線治療晚期非鱗細(xì)胞肺癌的療效[46]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示呋喹替尼較安慰劑能顯著提高二線化療失敗晚期NSCLC的PFS和6個(gè)月生存率[47]。也有初步研究發(fā)現(xiàn)瑞格非尼治療早期肺癌具有良好的療效[48]。目前尚未見到上述VEGFR-TKI在肺癌腦轉(zhuǎn)移中的相關(guān)研究，但期待有所突破。

3 小結(jié)與展望

隨著對(duì)肺癌或肺癌腦轉(zhuǎn)移的發(fā)病機(jī)制的深入研究和新藥的問世，肺癌腦轉(zhuǎn)移治療迎來新的局面。臨床研究提示抗血管生成治療在肺癌腦轉(zhuǎn)移的治療中占有重要地位，包括單克隆抗體、泛靶點(diǎn)抗血管藥物和小分子TKI，均顯示出一定的療效與良好的安全性，且與化療、放療以及EGFR-TKI表現(xiàn)出協(xié)同抗腫瘤作用。未來，抗血管生成藥物的介入時(shí)機(jī)，與傳統(tǒng)治療的合理搭配，優(yōu)勢(shì)人群的篩選，不良反應(yīng)的全程管理均是需要深入研究的方向。