楊思琦 宋啟斌 李清清 綜述 姚頤 審校

成纖維生長因子受體(Fibroblast growth factor receptors，F(xiàn)GFRs)信號(hào)通路是與維持組織穩(wěn)態(tài)、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和細(xì)胞增殖密切相關(guān)的信號(hào)通路[1]。研究表明，異常的FGFRs信號(hào)參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[2]，例如FGFR4在乳腺癌、胰腺癌、腎癌等惡性腫瘤中均處于高表達(dá)的狀態(tài)；過度激活的FGFR3信號(hào)通路則被證實(shí)與骨髓瘤、宮頸癌以及膀胱癌等惡性腫瘤密切相關(guān)[3]。因此FGFRs信號(hào)通路被視為多種惡性腫瘤的治療靶點(diǎn)之一，并且抑制FGFRs信號(hào)具有潛在的抗腫瘤價(jià)值，可能成為癌癥靶向治療的新策略。

1 FGFRs信號(hào)通路簡(jiǎn)介

FGFRs屬于跨膜受體酪氨酸激酶家族，包括四種高度保守的亞型(FGFR1-4)，介導(dǎo)成纖維生長因子(Fibroblast growth factors，F(xiàn)GFs)信號(hào)進(jìn)入細(xì)胞[4]。硫酸肝素糖蛋白是細(xì)胞膜上的一種帶有疏水信號(hào)的載體蛋白，可與FGFs可逆性結(jié)合，將其從胞外轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞膜受體FGFRs上并防止FGFs在轉(zhuǎn)運(yùn)過程中被降解或失活，進(jìn)而激活RAS-ERK、PI3K-AKT、JAK-STAT、MAPK、PKC和PKD等下游信號(hào)通路。同時(shí)，磷酸化的FGFRs還可活化接頭蛋白FRS2，后者可再次激活RAS-ERK和PI3K-AKT信號(hào)通路[5]，發(fā)揮其生理及病理作用。

FGFRs信號(hào)通路是正常細(xì)胞生長分化所必須的，參與促血管生成、促胚胎發(fā)育和傷口愈合、營養(yǎng)神經(jīng)和調(diào)節(jié)內(nèi)分泌、維持細(xì)胞的存活和調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等生理過程[6]。FGFRs基因突變或擴(kuò)增與侏儒癥、顱縫早閉等遺傳性疾病以及惡性腫瘤的遺傳易感性息息相關(guān)。例如，F(xiàn)GFR1突變主要導(dǎo)致Kallman綜合癥、Pfeiffer綜合癥、軟骨發(fā)育異常等遺傳性疾病[7]；FGFR2多態(tài)性可導(dǎo)致BRCA2突變的乳腺癌遺傳易感性增加；FGFR3突變則與遺傳性侏儒癥發(fā)病有關(guān)；FGFR4突變與前列腺癌的易感性和惡性程度高相關(guān)，與乳腺癌的內(nèi)分泌治療療效不佳相關(guān)[8]。

2 FGFRs信號(hào)通路與惡性腫瘤

2.1 FGFRs與腫瘤細(xì)胞的增殖

在FGFRs基因發(fā)生擴(kuò)增、突變以及染色體易位等情況下，其信號(hào)通路會(huì)發(fā)生異常激活，參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展[9]。FGFRs信號(hào)還可通過提高自分泌/旁分泌作用、血管增生、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transformation，EMT)等效應(yīng)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生[10]。

多項(xiàng)研究表明，當(dāng)FGFRs基因突變時(shí)，細(xì)胞可出現(xiàn)增殖過度、凋亡減少、易于遷移等惡性特征[11]。而且在不同細(xì)胞中，F(xiàn)GFRs信號(hào)可通過不同方式來調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖[12]。Ishiwata等[13]將FGFR基因轉(zhuǎn)染胰腺癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖加速，倍增時(shí)間明顯縮短，體內(nèi)成瘤能力增加，導(dǎo)致胰腺癌的浸潤和轉(zhuǎn)移速度也明顯加快。而Lamont等[14]應(yīng)用FGFRs抑制劑處理FGFR3突變的膀胱癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)大量細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，并且細(xì)胞增殖速度明顯降低，由此推斷出FGFRs抑制劑具有明顯抑制腫瘤細(xì)胞生長，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用。

2.2 FGFRs與腫瘤的轉(zhuǎn)移

研究發(fā)現(xiàn)，EMT除了促進(jìn)胚胎發(fā)育和組織再生外，還與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[15]。發(fā)生EMT時(shí)，上皮細(xì)胞的頂點(diǎn)極性及細(xì)胞間連接消失、E-鈣粘蛋白表達(dá)下降、間質(zhì)標(biāo)記物開始表達(dá)、細(xì)胞獲得侵襲和遷移能力。Hu等[16]證實(shí)，F(xiàn)GFR1信號(hào)通路激活后，通過使肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維迅速增加，改變細(xì)胞形態(tài)，使EMT過程持續(xù)約72 h，并通過定點(diǎn)突變和小分子抑制劑試驗(yàn)，證實(shí)MAPK和PI3/Akt通路共同參與介導(dǎo)EMT的發(fā)生，使腫瘤細(xì)胞向周圍浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

2.3 FGFRs與腫瘤血管生成

腫瘤的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移與血管生成息息相關(guān)，F(xiàn)GFs是機(jī)體重要的促進(jìn)血管生成因素之一，已有研究證實(shí)FGFs在血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、細(xì)胞黏附以及其他促血管的過程中具有重要作用[17]。研究表明，F(xiàn)GFs與受體結(jié)合后通過調(diào)節(jié)膠原酶、蛋白酶、尿激酶型纖溶酶原激活劑和整合素等活性，降解血管基膜，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞侵入周圍基質(zhì)、增殖、分化，形成新的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)[18]。并且Tsunoda等[19]研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFs通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在血管內(nèi)皮中的表達(dá)并阻止抗VEGF抗體發(fā)揮作用，提示FGFs可能通過FGF-VEGF信號(hào)軸發(fā)揮促血管生成的作用。

2.4 FGFRs與腫瘤的耐藥

原發(fā)或繼發(fā)性耐藥一直是惡性腫瘤內(nèi)科治療的一大挑戰(zhàn)。Thomson等[20]提出，在非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)細(xì)胞系(H358)中上調(diào)的FGFR1可誘導(dǎo)EMT發(fā)生，而后者則與癌細(xì)胞對(duì)表皮生長因子受體(EGFR)抑制劑耐藥有關(guān)。

基因芯片分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR4是乳腺癌癌細(xì)胞對(duì)阿霉素抵抗的關(guān)鍵調(diào)控因子[21]，其機(jī)制可能與活化的FGFR4通過FRS2進(jìn)一步激活下游MAPK/ERK信號(hào)有關(guān)。抑制FGFR4信號(hào)后，腫瘤細(xì)胞對(duì)藥物的抵抗作用減弱[22]。研究還發(fā)現(xiàn)，在乳腺癌細(xì)胞中43%對(duì)芳香化酶抑制劑耐藥的ER陽性患者存在FGFR1擴(kuò)增/過表達(dá)，其誘導(dǎo)耐藥的原理也與激活MAPK和AKT信號(hào)通路有關(guān)[23]。Mcleskey等[24]證實(shí)，F(xiàn)GFRs信號(hào)可繞過雌激素的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，直接刺激ER陽性癌細(xì)胞有絲分裂，導(dǎo)致他莫昔芬療效不佳。

2.5 FGFRs與腫瘤的放射抵抗

Moyal等[25]發(fā)現(xiàn)，抑制FGFR表達(dá)后癌細(xì)胞對(duì)放療敏感性明顯提高，而且該增敏作用與FGFR被抑制的程度相關(guān)。并且細(xì)胞對(duì)射線的敏感性降低可能與FGFR信號(hào)激活Ras/Mitogen蛋白激酶、增加ERK磷酸化有關(guān)。除此之外，Darren等[26]在研究多形膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的放射敏感性時(shí)，通過血清學(xué)分析具有放射抵抗性的腫瘤細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)GFR1表達(dá)明顯升高，并通過過度激活MAPK等信號(hào)通路促進(jìn)EMT，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)放射治療的敏感性降低。

3 以FGFRs信號(hào)通路為靶點(diǎn)的藥物研究

3.1 抗FGFRs藥物分類

靶向抑制FGFRs的藥物主要分為三類：非選擇性FGFRs酪氨酸激酶抑制劑(FGFR-TKIs)、選擇性FGFR-TKIs、FGF/FGFR單克隆抗體。非選擇性FGFR-TKIs除可抑制FGFR信號(hào)外，還可廣泛抑制其它酪氨酸激酶受體，如血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板源性生長因子受體(PDGFR)等，此類藥物包括多韋替尼(TKI258)、索拉菲尼(Sorafenib)、帕納替尼(Ponatinib)、侖伐替尼(Lenvatinib)等[27]。非選擇性FGFR-TKIs能否充分抑制FGFRs作用不明，但由于靶點(diǎn)多，副作用較大，選擇性FGFR-TKIs則在提高療效的同時(shí)減少了副作用[28]。因?yàn)镕GFR1-3的分子結(jié)構(gòu)高度相似，而FGFR4激酶結(jié)構(gòu)域較獨(dú)特，所以大多數(shù)選擇性FGFR-TKIs對(duì)前三型受體均能產(chǎn)生抑制作用，而對(duì)4型受體作用欠佳[29]。選擇性FGFR-TKIs主要通過與FGFRs胞內(nèi)的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域的ATP位點(diǎn)結(jié)合，抑制該受體的磷酸化，使其喪失催化其他底物蛋白酪氨酸殘基磷酸化的功能，阻斷信號(hào)向下傳遞。NVP-BGJ398(Infigratinib)是目前已有的強(qiáng)效選擇性FGFR-TKI，在一些瘤種已開始臨床試驗(yàn)，包括惡性實(shí)體腫瘤、黑色素瘤、膽管癌和胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤[30]。臨床前研究顯示，阻斷FGFR2、FGFR3信號(hào)易導(dǎo)致高磷血癥和組織鈣化的發(fā)生，但由于FGFs與FGFRs結(jié)合具有選擇性，F(xiàn)GFR亞型抑制劑可能避免此類副反應(yīng)發(fā)生[31]。

針對(duì)FGFs或FGFRs的單克隆抗體制劑也日益受到重視，其主要作用為抑制配體/受體結(jié)合和阻斷受體二聚。目前有兩種單抗正處于臨床試驗(yàn)中：MFGR1877S和FP-1039。MFGR1877S主要靶向抑制FGFR3、阻斷受體二聚，但該研究由于Ⅰ期臨床試驗(yàn)效果不佳而終止[32]。FP-1039的作用主要是抑制配體/受體的結(jié)合，對(duì)FGFR1擴(kuò)增的NSCLC和FGFR2突變的子宮內(nèi)膜癌等多瘤種有效，且各劑量組的不良反應(yīng)(如皮疹、粒細(xì)胞減少、肌無力等)均有較好的耐受性[33]。

3.2 FGFRs靶向藥物的臨床應(yīng)用

FGFRs信號(hào)的異常與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，尤其是對(duì)于一些目前尚無靶向藥物的上皮型腫瘤，包括頭頸部鱗癌、肺鱗癌、膽管癌、胰腺癌、尿路上皮癌和胃癌等。

頭頸部鱗癌是嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性上皮腫瘤。由于頭頸部特殊的解剖結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的功能，導(dǎo)致頭頸部鱗癌的診治一直是臨床上的難題。FGFR1在頭頸部鱗癌中的基因擴(kuò)增率高達(dá)17%，其通過誘導(dǎo)EMT、下調(diào)上皮細(xì)胞標(biāo)志蛋白表達(dá)、上調(diào)間質(zhì)細(xì)胞標(biāo)志蛋白表達(dá)等可以促進(jìn)頭頸部鱗癌細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。Brands等[34]研究表明FGFRs抑制劑AZD4547不僅能夠抑制頭頸部鱗癌細(xì)胞的浸潤和轉(zhuǎn)移，聯(lián)合放療還可以顯著抑制腫瘤生長。FGFR家族是肺鱗癌中突變頻率最高的酪氨酸激酶家族基因。有研究表明[35]，約13%～25%的肺鱗癌存在FGFR1擴(kuò)增，總生存期常常較短。Ⅰ期臨床試驗(yàn)提示，Infigratinib對(duì)NSCLC的疾病控制率為47.6%。AZD4547也是FGFR1-3強(qiáng)效抑制劑，Ⅰb期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示AZD4547對(duì)肺鱗癌的控制率為39%，中位總生存期為4.9個(gè)月[36]。研究發(fā)現(xiàn)，Infigratinib對(duì)于膽管癌的疾病控制率可高達(dá)83.6%[37]，并對(duì)既往化療失敗、FGFR2融合的晚期膽管癌患者仍表現(xiàn)出可控的毒性特征和臨床上有意義的活性。而另一種FGFR1-3的小分子抑制劑INCB54828(Pemigatinib)臨床前數(shù)據(jù)均體現(xiàn)了針對(duì)FGFRs基因變異瘤種的優(yōu)異療效和較高安全性，對(duì)膽管癌的疾病控制率已達(dá)到85%。在胰腺癌的治療中，與單獨(dú)使用吉西他濱或Infigratinib相比，二者聯(lián)合使用不僅可以更持久地提高處于S期阻滯細(xì)胞的百分比，還可以顯著下調(diào)DNA切除修復(fù)蛋白(ERCC1)和EMT生物標(biāo)志物(Vimentin和Snail)，也提示Infigratinib抑制了可能導(dǎo)致吉西他濱耐藥的諸多因素[38]。此外，PI3k抑制劑與抗FGFRs藥物聯(lián)用時(shí)，也可通過協(xié)同作用提高抗腫瘤效果、降低耐藥性[39]。FGFRs抑制劑B-701(Vofatamab)對(duì)治療尿路上皮癌也具有良好的前景，已有臨床(Ⅰb/Ⅱ期)試驗(yàn)顯示B-701聯(lián)合多西紫杉醇具有良好的早期安全性和耐受性，具體療效如何還待后續(xù)評(píng)估[40]。研究證實(shí)，AZD4547對(duì)胃癌的有效率達(dá)33%，中位無進(jìn)展生存期為6.6個(gè)月，療效也隨著FGFRs基因擴(kuò)增程度而提高，提示FGFR不僅可以作為胃癌的治療靶點(diǎn)，還可作為療效預(yù)測(cè)的指標(biāo)[41]。

3.3 FGFRs抑制劑的耐藥機(jī)制

人們?cè)诖罅ρ芯亢烷_發(fā)FGFRs抑制劑的同時(shí)，關(guān)于其耐藥機(jī)制的研究也已啟動(dòng)。其機(jī)制主要包括門控基因的突變以及補(bǔ)償性通路的激活[42]。門控基因殘基位于連接激酶域N-和C-末端鉸鏈區(qū)域的入口，并具有疏水性。該基因突變可消除與FGFRs抑制劑高效結(jié)合的氫鍵或制造空間沖突，阻礙受體與抑制劑結(jié)合。而LY2874455是目前用于克服門控基因突變的主要藥物。研究顯示，與FGFR4野生型(WT)抑制劑Ponatinib和FIIN-2相比，LY2874455對(duì)FGFR4WT以及突變型-FGFR4 V550L和FGFR4 V550M均具有較好的抑制效力[43]。

酪氨酸磷酸酶(PTPRG)也具有較強(qiáng)對(duì)抗FGFRs抑制劑耐藥的能力。PTPRG通過對(duì)抗FGFR1的磷酸化而降低FGFRs-TKIs耐藥的發(fā)生，因此PTPRG作為FGFRs活性的調(diào)節(jié)因子可能用于多個(gè)癌種。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)PTPRG耗竭時(shí)會(huì)促進(jìn)細(xì)胞生長，并對(duì)FGFR-TKIs的療效產(chǎn)生負(fù)面影響，提示PTPRG可以作為FGFRs抑制劑的療效預(yù)測(cè)因子[44]。

4 小結(jié)與展望

FGFRs信號(hào)參與了腫瘤的發(fā)生發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥，或可成為腫瘤科臨床克難攻堅(jiān)的新靶點(diǎn)。雖然現(xiàn)有循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)并不成熟，但靶向FGFRs的治療策略已給某些難治性癌種帶來了曙光。例如，F(xiàn)GFRs基因突變成為患者預(yù)后不良的指標(biāo)之一；靶向阻斷FGFRs信號(hào)通路彌補(bǔ)了現(xiàn)有靶向治療譜的不足；FGFRs抑制劑與化療方案或其他靶向藥物聯(lián)用療效優(yōu)于單藥，很可能與協(xié)同增效、對(duì)抗耐藥以及提高放療療效有關(guān)。但由于靶向抑制FGFRs信號(hào)通路干擾了機(jī)體“組織愈合”能力的重要信號(hào)通路，此類藥物在治療腫瘤的同時(shí)也可能帶來明顯的不良反應(yīng)，如高磷血癥、疲勞、口腔炎、脫發(fā)、便秘、干眼癥和味覺障礙等，因此藥物相關(guān)毒性的監(jiān)測(cè)和處理，以及將來會(huì)出現(xiàn)的耐藥現(xiàn)象也是很快需要面對(duì)的問題，所幸的是，F(xiàn)GFRs抑制劑的耐藥問題和解決方案已經(jīng)受到重視并在探索中。