王童 郭晉瑜 劉學(xué)軍

1山西醫(yī)科大學(xué),太原 030000;2山西醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院老年病科,太原 030000

COPD是以持續(xù)的呼吸道癥狀及氣流受限為特征的,可以預(yù)防和治療的常見病。研究證明,COPD在中國已成為第三大死亡原因,且其患病率可達(dá)8.2%。然而在COPD患者中僅有35.1%進(jìn)行了診斷,6.5%進(jìn)行過肺功能的測定[1],這種低就診率、低診斷率導(dǎo)致患者病程持續(xù)進(jìn)展,從而出現(xiàn)了多種并發(fā)癥或合并癥,極大的影響患者的生存率及生活質(zhì)量。除此之外,COPD患者往往有多種合并癥,例如焦慮、抑郁、骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、肺癌和輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment,MCI)等。

MCI是指記憶力或其他認(rèn)知功能進(jìn)行性減退,但不影響正常的生活能力,且未達(dá)到癡呆的診斷標(biāo)準(zhǔn)的綜合征。目前有許多研究證明,慢性疾病更容易合并MCI。一項(xiàng)研究調(diào)查了4 375例中國老年人[2],結(jié)果顯示,在3年時間內(nèi)對于COPD人群MCI發(fā)病率為18.8%,而非COPD人群MCI發(fā)病率為14.6%,COPD比非COPD患者M(jìn)CI及癡呆風(fēng)險要高很多。另一項(xiàng)Yohannes等[3]的薈萃分析指出,COPD合并MCI的患病率為25%,即每4例COPD患者中即有1例MCI患者。有研究認(rèn)為,COPD患者的認(rèn)知功能障礙主要表現(xiàn)在執(zhí)行力、記憶力、注意力等方面[4]。而這些認(rèn)知功能的損害會極大影響到患者的治療依從性及自我管理。此外,也有研究認(rèn)為某些領(lǐng)域的認(rèn)知功能受損可能是COPD患者病死率的預(yù)測因子[5]。盡管目前已經(jīng)認(rèn)識到MCI的重要性,但對于COPD合并認(rèn)知障礙的理解仍不夠全面。因此,本綜述旨在描述COPD合并MCI的重要機(jī)制及其目前的治療方法,以期幫助指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

1 COPD引起MCI的可能機(jī)制

1.1 缺氧 一項(xiàng)薈萃分析指出,COPD患者缺氧的嚴(yán)重程度與認(rèn)知障礙呈正相關(guān)[6]。目前認(rèn)為可能的機(jī)制有以下幾點(diǎn):(1)神經(jīng)損害:現(xiàn)有的研究認(rèn)為,在正常情況下,N-甲基-D-天冬氨酸受體是突觸可塑性、神經(jīng)元發(fā)育和突觸傳遞的重要調(diào)節(jié)因子。在缺氧狀態(tài)下,谷氨酸的過度釋放激活,導(dǎo)致突觸外的N-甲基-D-天冬氨酸受體持續(xù)激活,從而引起神經(jīng)損傷及細(xì)胞死亡[7]。另一項(xiàng)Dodd[8]的研究指出缺氧可以影響氧依賴酶的活性,其在神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿的合成中起重要作用,從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能障礙。(2)腦血流量:當(dāng)人體處于靜息狀態(tài)時,大腦仍需要15.0%血液供應(yīng)及20.0%的總氧供應(yīng)來維持代謝活動[9],同時大腦對缺氧也是極其敏感的。因此在缺氧情況下,腦血管收縮,腦血流量增加從而代償性保證大腦灌注及氧供應(yīng),但大腦對腦血流的調(diào)節(jié)是相當(dāng)復(fù)雜的。Lawley等[10]的研究表明,在長時間缺氧狀態(tài)下,即使整個大腦的血流量及氧供應(yīng)可以維持正常,部分大腦區(qū)域(與大腦默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)有關(guān))如后扣帶回等仍會出現(xiàn)血流量減低,導(dǎo)致這些區(qū)域灌注不足,神經(jīng)活動減弱,從而引起認(rèn)知功能障礙。另一項(xiàng)研究證明,與單純?nèi)毖啾?缺血與缺氧同時存在會造成更為嚴(yán)重的腦室周圍白質(zhì)損害,從而影響認(rèn)知功能[11]。

1.2 吸煙史 吸煙是COPD常見的誘因之一。有研究認(rèn)為當(dāng)前仍吸煙者發(fā)生認(rèn)知損害的風(fēng)險要遠(yuǎn)高于過去吸煙者及從不吸煙者[12]。目前認(rèn)為吸煙影響認(rèn)知功能的機(jī)制主要有:(1)尼古丁。煙草中的尼古丁是一種可以讓人上癮的物質(zhì),當(dāng)吸入香煙時,尼古丁從口腔進(jìn)入大腦只需要10～20 s[13]。有研究表明,尼古丁通過與尼古丁受體結(jié)合,刺激血管內(nèi)皮釋放NO,使血管擴(kuò)張,導(dǎo)致血腦屏障的血管通透性增加,損害大腦的穩(wěn)態(tài)[14]。此外,慢性尼古丁暴露可以通過氧化應(yīng)激抑制NO的合成,從而影響腦血流灌注,影響認(rèn)知功能[15]。(2)其他成分。燃燒的煙草煙霧中含有許多活性氧成分,導(dǎo)致體內(nèi)活性氧蓄積[16],同時香煙煙霧中的成分可以激活全身炎癥反應(yīng),導(dǎo)致白細(xì)胞聚集,以中性粒細(xì)胞及單核細(xì)胞為主,中性粒細(xì)胞可以產(chǎn)生自由基,這些共同導(dǎo)致血管內(nèi)皮受損,從而影響腦血流[15]。同時吸煙時體內(nèi)血小板活化因子、兒茶酚胺、血栓素增加,導(dǎo)致血小板激活[17],且血管內(nèi)皮受損,共同導(dǎo)致血栓形成風(fēng)險增加,從而造成腦損傷,影響認(rèn)知。

1.3 高碳酸血癥 盡管許多研究已經(jīng)證明COPD與MCI的關(guān)系,但是對于高碳酸血癥在其中的作用研究較少。一項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)證明,高碳酸血癥的老年大鼠會出現(xiàn)空間記憶的損傷,這與血管對二氧化碳的反應(yīng)性降低或毛細(xì)血管數(shù)量減少有關(guān)[18]。對于COPD患者,在炎癥、低氧等作用下,血管內(nèi)皮功能受損,這導(dǎo)致血管對二氧化碳的反應(yīng)性降低,影響血管擴(kuò)張,從而造成認(rèn)知障礙[19]。此外,高碳酸血癥也會導(dǎo)致自由基的產(chǎn)生,從而損傷神經(jīng)元[20]。但是也有一些研究認(rèn)為高碳酸血癥與認(rèn)知障礙關(guān)系不大[21]。

1.4 睡眠障礙 COPD患者可能由于喘息及夜間咳嗽等癥狀造成夜間睡眠覺醒或入睡困難。一項(xiàng)薈萃分析表明隨著年齡的增長,睡眠障礙對認(rèn)知功能的影響增加,其中記憶功能的下降與睡眠障礙有顯著相關(guān)性[22]。其可能的機(jī)制與突觸可塑性有關(guān),Raven等[23]認(rèn)為睡眠剝奪導(dǎo)致海馬區(qū)域的環(huán)磷酸腺苷減少,減弱依賴于蛋白質(zhì)的海馬區(qū)域的突觸功效,從而影響記憶功能。

1.5 其他 營養(yǎng)狀況、炎癥因子、病程長短及是否急性加重、飲酒等均會影響COPD患者的認(rèn)知功能。

2 MCI對COPD患者治療依從性的影響

2.1 自我管理 在許多慢性疾病中自我管理尤其重要。在COPD患者中,自我管理包括了癥狀監(jiān)測,保持健康的生活方式和心理以及應(yīng)對疾病對日常生活、情緒和人際關(guān)系的影響[24]。目前研究最多的是吸入器的正確使用。Turan等[25]的一項(xiàng)橫斷面研究表明,較低的認(rèn)知功能可能是影響吸入器的正確使用的重要因素,這對患者的自我管理產(chǎn)生負(fù)面影響。另一項(xiàng)薈萃分析表明,認(rèn)知功能受損的患者吸入器的使用能力下降,且與執(zhí)行功能受損更為相關(guān)[24]。吸入器使用不當(dāng)可能導(dǎo)致藥物劑量不足,患者生活質(zhì)量不能得到改善,增加急性加重率及再入院率,從而增加家庭經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此,對于COPD患者,若治療效果欠佳,要考慮到患者是否有合并MCI的可能,并進(jìn)行相關(guān)認(rèn)知功能的篩查,對于COPD合并MCI患者,要更關(guān)注于給患者選擇合適的吸入器并進(jìn)行吸入器正確使用的指導(dǎo)。

2.2 藥物不依從性 對于慢性病患者,服用的藥物較多,在正確的時間以正確的方式服用正確數(shù)量的藥物對療效至關(guān)重要,而這需要依賴執(zhí)行功能和記憶功能。執(zhí)行功能可以描述為能夠制訂目標(biāo)、計(jì)劃完成和有效執(zhí)行的能力[4],即可以完整的制訂一項(xiàng)服藥的計(jì)劃并順利執(zhí)行,其中好的記憶功能更加可以保證按時的執(zhí)行這個計(jì)劃。Insel等[26]對95例老年人進(jìn)行了一項(xiàng)為期8周的前瞻性研究,結(jié)果表明執(zhí)行功能及記憶功能與服藥的依從性密切相關(guān)。而另一項(xiàng)薈萃分析也證明,認(rèn)知功能不全是藥物不依從性的危險因素[27]。通過這些研究可以認(rèn)識到,對于老年COPD合并MCI患者,本身老年人由于靈巧性、記憶力、聽力和視力的正常下降就會有不依從的風(fēng)險,而認(rèn)知功能受損可能會加劇這些影響[28],由此導(dǎo)致治療效果欠佳,再入院率增加。因此,對于COPD患者,早期進(jìn)行認(rèn)知功能的篩查,并制訂針對性的用藥方案及護(hù)理更為重要。

3 COPD合并認(rèn)知障礙的評估

MCI的診斷是通過臨床診斷及認(rèn)知功能損害的客觀證據(jù)得出,其中客觀證據(jù)來自認(rèn)知測驗(yàn)。目前認(rèn)為總體認(rèn)知功能評估有簡易精神狀態(tài)檢查表(Mini-Mental State Examination,MMSE)及蒙特利爾認(rèn)知評估(Montreal Cognitive Assessment,MoCA),MMSE是應(yīng)用最多的檢測工具。然而許多研究表明,MoCA對于區(qū)分MCI及健康人要優(yōu)于MMSE,Pinto等[29]的一項(xiàng)薈萃分析表明,雖然對于區(qū)別輕度阿爾茲海默癥和正常人,兩種評估方法的敏感度接近,但是對于區(qū)別正常老年人及老年MCI患者,MoCA要明顯優(yōu)于MMSE。對認(rèn)知障礙嚴(yán)重程度分級可以通過臨床癡呆評定量表評分:0分=無癡呆、0.5分=MCI、1分=輕度癡呆、2分=中度癡呆、3分=嚴(yán)重癡呆[30]。其次,對于COPD合并認(rèn)知障礙患者各個認(rèn)知領(lǐng)域的評估方法主要有:(1)記憶功能評估。包括Wechsler成人記憶量表、Rey聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)等。目前研究認(rèn)為詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)?zāi)芨玫膮^(qū)分正常人及遺忘型MCI,其敏感度和特異度為73.0%和71.0%[31]。(2)執(zhí)行功能評估。研究發(fā)現(xiàn)改良后連線測驗(yàn)對于區(qū)分正常人和MCI有更好的敏感度和特異度,此外常用的測驗(yàn)還包括Stroop測驗(yàn)、符號數(shù)字模式測驗(yàn)等。(3)語言能力。常用的測驗(yàn)包括Boston命名測驗(yàn)、詞語流暢性測驗(yàn)等。(4)視空間能力。畫鐘測驗(yàn)、復(fù)雜圖形測驗(yàn)是常用的測驗(yàn)方法。此外,還可以對患者進(jìn)行日常生活能力評估及精神行為癥狀評估。早期診斷及更準(zhǔn)確的發(fā)現(xiàn)患者認(rèn)知領(lǐng)域損害的類型更有利于針對性治療。

4 COPD合并認(rèn)知障礙的治療方法

4.1 氧療 目前已有大量研究證明,低氧血癥是導(dǎo)致COPD患者合并MCI的機(jī)制,但是這種認(rèn)知功能的損害是否是可逆性的,糾正缺氧是否可以改善認(rèn)知功能?朱靜和徐維國[32]的研究證明家庭氧療可以降低COPD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險。而另一項(xiàng)橫斷面研究通過比較COPD患者長期氧療組與非氧療組的認(rèn)知功能,表明非氧療組比長期氧療組整體認(rèn)知功能偏低,這提示氧療可以改善COPD患者的認(rèn)知功能[33]。另一項(xiàng)Hoiland等[34]的研究也證實(shí)了這個觀點(diǎn),并且深入探究了氧療改善認(rèn)知功能的機(jī)制,它提出低流量氧療雖然不會影響腦血流量,但可以增加大腦中氧氣的輸送,并改善腦血管功能,這也為缺氧導(dǎo)致腦血管功能受損的機(jī)制提出了一個可能的研究方向。盡管目前相關(guān)研究較多,但是仍缺少大樣本長程前瞻性的實(shí)驗(yàn)證明長期家庭氧療對認(rèn)知功能的改善情況。

4.2 肺康復(fù) 肺康復(fù)治療是一種綜合性多學(xué)科參與的治療方法,主要包括健康宣教,運(yùn)動訓(xùn)練,呼吸肌鍛煉,心理干預(yù)等,通過康復(fù)治療可以增強(qiáng)對疾病的認(rèn)識,提高依從性,改善呼吸困難癥狀,從而減輕肺部及其并發(fā)癥[33]。一項(xiàng)針對COPD肺移植后的患者的前瞻性研究表明,肺康復(fù)訓(xùn)練后患者的記憶力、執(zhí)行力兩個認(rèn)知域有較小的改善,這提示肺康復(fù)訓(xùn)練不僅僅可以改善患者肺部情況,還可以改善認(rèn)知功能[35]。另一項(xiàng)Pereira等[36]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究,是對34例COPD患者進(jìn)行基線及3個月肺康復(fù)后的認(rèn)知功能評估,結(jié)果再次證明了肺康復(fù)可以改善患者的記憶功能及執(zhí)行功能。但關(guān)于認(rèn)知功能是否可以從肺康復(fù)訓(xùn)練中得到長期收益目前還沒有明確定義。

4.3 認(rèn)知訓(xùn)練 認(rèn)知訓(xùn)練是指通過對一個或多個認(rèn)知域進(jìn)行訓(xùn)練以提升認(rèn)知功能、增加認(rèn)知儲備的一種非藥物認(rèn)知治療措施[37]。Karssemeijer等[38]的一項(xiàng)隨機(jī)對照薈萃分析表明,積極的認(rèn)知訓(xùn)練可以改善健康老年人及MCI患者的認(rèn)知功能。但目前針對認(rèn)知訓(xùn)練是否可以改善COPD合并的認(rèn)知功能障礙的研究較少。Incalzi等[39]將入組的105例COPD患者隨機(jī)分為2組,其中一組給予6個月的認(rèn)知訓(xùn)練,通過比較對照組及干預(yù)組基線、6周、4個月、6個月的認(rèn)知功能,發(fā)現(xiàn)僅僅言語流利性有所改善,這提示認(rèn)知訓(xùn)練可能并不能改善COPD患者的認(rèn)知功能,這可能與開始時間、訓(xùn)練時長等有關(guān)。但該研究結(jié)果也顯示患者的認(rèn)知功能未下降,這提示認(rèn)知訓(xùn)練可能可以維持患者的認(rèn)知功能,因此對于認(rèn)知訓(xùn)練是否可以改善COPD患者的認(rèn)知功能仍需要進(jìn)一步深入研究。

4.4 藥物治療 Min等[40]通過建立慢性間歇性低氧高碳酸大鼠模型,模擬COPD患者的病理生理過程,并根據(jù)是否給予Dl-3n-丁苯酞治療分為2組,結(jié)果表明,與未接受治療的大鼠相比,治療后的大鼠空間學(xué)習(xí)及記憶能力明顯改善。Feng等[41]的研究認(rèn)為磷酸二酯酶抑制劑羅氟米特可以通過升高環(huán)磷酸腺苷通路及抑制炎癥通路等機(jī)制改善癡呆小鼠的認(rèn)知功能。這些研究為COPD合并MCI患者的藥物治療方案提供了新思路。

5 總結(jié)

目前多項(xiàng)研究已經(jīng)證明,對于COPD患者而言,吸煙、低氧、炎癥等因素均可能增加MCI的發(fā)生風(fēng)險,而MCI的發(fā)生也導(dǎo)致了COPD人群更差的自我管理及藥物依從性,從而導(dǎo)致治療效果欠佳并影響COPD人群的生活質(zhì)量。因此,對于COPD患者,不僅僅需要治療本身的疾病,還需要對其合并癥進(jìn)行診治。MCI作為從認(rèn)知正常到癡呆人群的過渡階段,在此階段,早期給予一定干預(yù)(如肺康復(fù)、認(rèn)知訓(xùn)練等)可以延緩甚至逆轉(zhuǎn)認(rèn)知功能的下降,改善COPD患者的自我管理能力,提高患者的依從性,從而降低COPD患者的再住院率及病死率。但是由于人們通常認(rèn)為隨著年齡的增長,記憶或者執(zhí)行力下降是一個正常的過程,導(dǎo)致MCI的確診率不高,且對于COPD合并MCI的治療方法仍不夠明確,未來可以著眼于探究COPD合并MCI的更簡單準(zhǔn)確的診斷方法、更精確的認(rèn)知功能損傷情況,及進(jìn)一步治療方法,尤其是非藥物干預(yù)如肺康復(fù)、認(rèn)知訓(xùn)練甚至兩者聯(lián)合對COPD患者認(rèn)知功能(包括整體認(rèn)知功能及各個認(rèn)知域)、癥狀及預(yù)后改善情況的研究,以期為COPD患者提供更長程的、更有利的、更精確的綜合治療方案。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突