劉紫霄 陳剛

河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院呼吸一科,石家莊 050051

COPD是一種常見的可以預(yù)防的疾病。近年來,我國(guó)COPD的發(fā)病率逐年攀升。Wang等[1]研究顯示,目前我國(guó)20歲及以上人群COPD的總體患病率為8.6%(95%CI:7.5%～9.9%),其中40歲及以上人群患病率為13.7%,然而對(duì)比其他慢性疾病,患者對(duì)該疾病知曉率偏低,因此對(duì)該病的預(yù)防措施不到位,絕大多數(shù)患者就診時(shí)肺功能已受到中到重度損害,不僅影響患者的生活質(zhì)量,也給社會(huì)造成沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

一、不可干預(yù)的COPD相關(guān)危險(xiǎn)因素

(一)遺傳因素

COPD是一種復(fù)雜的多基因疾病,目前被證實(shí)他的發(fā)病與近200個(gè)基因有關(guān),包括ADRB2、TNF、GSTM1、GSTP1、SERPINA1等多個(gè)基因[2]。吸煙是COPD公認(rèn)的危險(xiǎn)因素之一,90%以上的COPD患者有吸煙史,但只有大約20%的吸煙者易患COPD[3],也就是說對(duì)于等量暴露于環(huán)境危險(xiǎn)因素的群體而言,每個(gè)個(gè)體是否能發(fā)展為COPD,可能與其遺傳易感性相關(guān),家族聚集性是COPD遺傳易感性的特征,有COPD家族史的人群患病的風(fēng)險(xiǎn)較一般人群高約2～3倍[3]。Song等[4]研究表明,miR155 HG可以通過調(diào)節(jié)miR-128-5p/BRD4軸,促進(jìn)煙霧相關(guān)COPD中人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和炎癥。Ding等[5]研究表明,GSTM1純合缺失、GSTT1純合缺失和GSTM1/GSTT1缺失基因型的組合可能是COPD發(fā)展的危險(xiǎn)因素。李雪芹等[6]的研究證明,5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性與COPD的發(fā)生存在相關(guān)性。這些均可證明COPD的遺傳易感性依賴于基因的多態(tài)性。

(二)性別

以往的絕大多數(shù)研究均表明,男性患COPD的風(fēng)險(xiǎn)及患病后的病死率均高于女性,但近年來一些發(fā)達(dá)國(guó)家的研究數(shù)據(jù)表明男性和女性在COPD的患病率上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,相對(duì)比于男性而言,女性的肺功能更易受吸煙等危險(xiǎn)因素的影響[7]。Hardin等[8]研究表明,性別的差異在疾病早期階段最為顯著,但對(duì)于疾病晚期來說影響相當(dāng),可能是由于性別的COPD疾病模式在疾病過程中開始較早,但進(jìn)展較晚。我國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果大部分均提示男性COPD的易感性高于女性,可能與人群分布比率、暴露條件、被調(diào)查者的年齡等有關(guān),但其差異性產(chǎn)生的原因還需要進(jìn)一步的研究。

(三)年齡

Wang等[1]開展的中國(guó)COPD流行病學(xué)調(diào)查顯示,無論農(nóng)村還是城市,無論男性還是女性,COPD患病率均隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in the first second,FEV1)及FVC在健康人中隨年齡的增長(zhǎng)有進(jìn)行性下降的趨勢(shì)[9],這可能與肺自然老化導(dǎo)致的肺重塑和再生能力減弱,對(duì)急性和慢性肺病的易感性增加有關(guān)[10]。高振等[11]研究表明,在統(tǒng)計(jì)學(xué)上年齡不影響COPD患者的FEV1%pred的變化,但FEV1/FVC與年齡呈負(fù)相關(guān),即隨著年齡增大FEV1/FVC有降低的趨勢(shì),這也說明隨年齡的增長(zhǎng),FVC下降的速度比FEV1的下降速度慢。

二、可干預(yù)的COPD相關(guān)危險(xiǎn)因素

(一)吸煙

眾所周知,吸煙是COPD的危險(xiǎn)因素之一。Wang等[1]研究表明,不吸煙者患病率低于戒煙者,而戒煙者患病率低于吸煙者。煙霧的危害可分為主動(dòng)吸煙產(chǎn)生的危害及被動(dòng)吸煙產(chǎn)生的危害。盡管到目前為止,COPD的最重要的危險(xiǎn)因素仍是主動(dòng)吸煙,但被動(dòng)吸煙者也會(huì)因非自愿暴露而患病。Perret等[12]研究表明,母親吸煙過多的受試者患?xì)獾雷枞目赡苄允悄赣H未吸煙的受試者的2.7倍,該研究最后得出結(jié)論,父母大量吸煙會(huì)導(dǎo)致后代患阻塞性肺病。被動(dòng)吸煙對(duì)呼吸系統(tǒng)的急性有害作用與主動(dòng)吸煙相似[13]。Hagstad等[14]研究表明,被動(dòng)吸煙的人群患COPD的風(fēng)險(xiǎn)比從未接觸過二手煙的人要高。有二手煙暴露史的人群患COPD的概率為20%,而未暴露人群為3.8%,即使在控制了其他已知風(fēng)險(xiǎn)因素后,二手煙暴露史也與COPD相關(guān)。Shen等[15]研究表明,miR-3202可作為吸煙者是否患有COPD的潛在生物標(biāo)志物,在細(xì)胞水平及COPD大鼠模型中有香煙煙霧暴露史者可觀察到miR-3202水平表達(dá)下調(diào)。此外,通過生物學(xué)預(yù)測(cè)Fas凋亡抑制分子2(fas apoptotic inhibitory molecule 2,FAIM2)為miR-3202潛在靶標(biāo),香煙煙霧提取物刺激可增加干擾素γ和腫瘤壞死因子α水平以及FAIM2表達(dá),而T淋巴細(xì)胞中高水平的miR-3202可以通過降低FAIM2水平來保護(hù)氣道及肺上皮細(xì)胞免受損害。

(二)空氣污染

近年來,隨著經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展,空氣污染問題變得愈發(fā)嚴(yán)重,空氣污染分為室外污染及室內(nèi)污染。這些污染物在肺通氣和氣體交換過程中,可誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥,導(dǎo)致氣道損傷和功能障礙[16]。

1、室外空氣污染

室外空氣污染主要包括顆粒物、硫酸鹽及氮氧化物。在眾多空氣污染成分中,顆粒污染物細(xì)顆粒物(fine particle matter,PM)與COPD的發(fā)病率有重要關(guān)系,究其原因可能是COPD患者肺氣腫的形成與肺部PM滯留增加有關(guān)[17]。多項(xiàng)研究表明,長(zhǎng)期暴露于室外空氣可加速成年人肺功能的下降。Guo等[18]進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模的縱向隊(duì)列研究表明,PM2.5平均每增加5μg/m3,FVC降低1.18%,FEV1%pred降低1.46%,FEV1/FVC降低0.12%。隨著時(shí)間的推移,這種下降速度逐年加快。Wang等[1]研究也表明,暴露于高水平的PM2.5(通常指暴露量為50～74μg/m3或≥75μg/m3)中可顯著增加COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Adam等[19]進(jìn)行的一項(xiàng)多隊(duì)列薈萃分析結(jié)果也支持上述結(jié)論,同時(shí)表明NO2的暴露也與FEV1及FVC減少有關(guān)。

2、室內(nèi)空氣污染

室內(nèi)空氣污染主要來源于室內(nèi)的灰塵、室內(nèi)生物燃料燃燒的產(chǎn)物及室內(nèi)裝飾建筑材料所散發(fā)的各種有機(jī)化合物。越來越多的研究顯示,生物燃料的燃燒產(chǎn)物是COPD的重要危險(xiǎn)因素之一[20]。Pathak等[21]的薈萃研究顯示,因固體生物質(zhì)燃料的使用導(dǎo)致的室內(nèi)空氣污染暴露可以使COPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加2.65倍。Johnson等[22]的一項(xiàng)有關(guān)900例30歲左右不吸煙婦女的人群橫斷面研究表明,使用生物燃料的女性的COPD患病率比使用清潔燃料的女性高2%,而每天花費(fèi)2 h在廚房做飯的女性的COPD患病率則比使用清潔燃料的女性高出2倍(3%)。何玉琢[20]對(duì)我國(guó)31個(gè)省125個(gè)監(jiān)測(cè)點(diǎn)40歲以上常住居民進(jìn)行研究,單因素分析結(jié)果顯示烹飪生物燃料暴露者COPD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.35倍,矯正COPD不同危險(xiǎn)因素后生物燃料暴露的人群患COPD的風(fēng)險(xiǎn)是未暴露者的1.26倍,結(jié)果提示生物燃料暴露史是COPD發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。陳雪等[23]和Guan等[24]的研究結(jié)果也符合上述的結(jié)論。

3、職業(yè)性粉塵或氣體煙霧暴露

眾所周知,經(jīng)常接觸粉塵和煙霧的職業(yè)暴露人員更易出現(xiàn)呼吸道問題[25]。職業(yè)暴露定義為:職業(yè)接觸粉塵或有害氣體煙霧超過1年。下列職業(yè)定義為有職業(yè)粉塵或氣體煙霧暴露:采礦、采石、鑄造、谷塵、油漆、化工和其他(包括無法歸于上述類別的自我報(bào)告的職業(yè)粉塵或氣體煙霧暴露)[26]。周玉民等[26]對(duì)我國(guó)北京、上海、廣東等7省、市40歲以上COPD患者的橫斷面研究顯示,我國(guó)職業(yè)接觸粉塵煙霧總暴露率為20.5%,23.6%的COPD患者有職業(yè)粉塵暴露史。此研究表明,職業(yè)粉塵暴露使肺功能FEV1每年下降8 ml[26],且隨著職業(yè)暴露年限的增加,出現(xiàn)COPD的風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加[25]。周玉民等[26]的研究還表明,合并吸煙與職業(yè)粉塵暴露有協(xié)同作用,可增加從業(yè)人員的呼吸道癥狀,但其是否與COPD有協(xié)同作用還有待進(jìn)一步研究。

4、肺發(fā)育不全

胎兒時(shí)期的環(huán)境影響到成年時(shí)的疾病易感性和發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[27]。有研究顯示,宮內(nèi)暴露于煙草煙霧可能對(duì)COPD患者FEV1的降低有影響[28]。Yang等[29]關(guān)于早產(chǎn)低體質(zhì)量?jī)悍伟l(fā)育不良人群的研究表明,與正常人群相比,肺發(fā)育不良者成年后發(fā)生COPD的風(fēng)險(xiǎn)更高,且除吸煙外,這是以后生活中阻塞性氣道疾病的最強(qiáng)預(yù)測(cè)因素。

5、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)

BMI與COPD的發(fā)病具有相關(guān)性。低水平的BMI對(duì)COPD患者肺功能有一定影響,隨BMI的升高FEV1%pred和FEV1/FVC均呈升高趨勢(shì),但FEV1/FVC與BMI相關(guān)性更高[12]。相反,BMI較低的個(gè)體患COPD的可能性更大,肺功能也更低[30]。究其原因,可能是因營(yíng)養(yǎng)不良導(dǎo)致患者呼吸肌的萎縮,肌力下降,從而加重氣道陷閉和氣流的阻塞而導(dǎo)致肺的過度充氣有關(guān)[31]。Grigsby等[30]一項(xiàng)基于人群的橫斷面研究表明,BMI與肺功能之間的關(guān)系存在一個(gè)拐點(diǎn),呈拋物線曲線,表明營(yíng)養(yǎng)不足和營(yíng)養(yǎng)過度都對(duì)肺功能產(chǎn)生有害影響。以上結(jié)論提示,可能需要將BMI控制在一個(gè)適當(dāng)水平才可以降低COPD的發(fā)病率。

6、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平

COPD是已經(jīng)確定的慢性非傳染性疾病之一,盡管社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平在整個(gè)生命過程中可能對(duì)COPD產(chǎn)生或積極或消極的影響,但關(guān)于經(jīng)濟(jì)發(fā)展對(duì)COPD的發(fā)病率的影響目前還知之甚少。Sahebjami和Sathianpitayakul[32]的研究表明,經(jīng)濟(jì)發(fā)展可以通過減少呼吸系統(tǒng)的長(zhǎng)期傷害(例如感染、營(yíng)養(yǎng)不良、室內(nèi)空氣污染)來降低人群對(duì)COPD的易感性,但如果因經(jīng)濟(jì)發(fā)展使空氣污染或吸煙增加則會(huì)抵消一部分較高經(jīng)濟(jì)水平對(duì)COPD發(fā)病率的影響。Wang等[1]研究顯示,人群受教育程度與COPD的發(fā)病率呈正相關(guān),在普通不吸煙的人群中,與受教育程度較高(大專及以上)的人群相比,低學(xué)歷(小學(xué)或以下)的人群COPD風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。

7、人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染

HIV的感染與COPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。多項(xiàng)研究表明,HIV血清反應(yīng)陽(yáng)性的人更有可能表現(xiàn)出異常的肺功能檢查。Lalloo等[33]的研究指出,在不吸煙的HIV感染者的尸檢樣本中,有16%的人患肺氣腫,這比未感染HIV的人群高出很多,這提示HIV是COPD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

HIV患者易合并COPD的原因復(fù)雜多樣。小氣道上皮細(xì)胞的衰老被證實(shí)與COPD的發(fā)生有關(guān),Xu等[34]的研究證明在對(duì)HIV患者支氣管鏡檢查中觀察到HIV患者小氣道上皮細(xì)胞端粒長(zhǎng)度顯著變短,而端粒長(zhǎng)度變短提示衰老加速,且FEV1的降低,與端粒長(zhǎng)度的變短有關(guān)。此外,HIV患者促炎和免疫相關(guān)途徑被廣泛激活,可通過增加上皮通透性,降解細(xì)胞外基質(zhì)等途徑促進(jìn)COPD的發(fā)生[35]。氧化應(yīng)激似乎在與HIV相關(guān)的COPD的發(fā)展中起重要作用。另外抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療本身可能會(huì)增加患COPD的風(fēng)險(xiǎn)。多項(xiàng)研究表明,抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療與氣道阻塞獨(dú)立相關(guān)[36],但其潛在機(jī)制仍不清楚。

8、其他因素

還有一些危險(xiǎn)因素也可能與COPD的發(fā)生有關(guān)。Shen等[37]研究表明,體內(nèi)維生素A的含量越低肺組織的肺氣腫程度越嚴(yán)重。近年來國(guó)外的一些研究表明,氣象因素對(duì)COPD的發(fā)生也存在一定影響。例如氣壓、氣溫、濕度、風(fēng)速與COPD的發(fā)生相關(guān)[38]。Tai等[39]的一項(xiàng)針對(duì)6～7歲哮喘兒童的縱向前瞻性研究顯示,在兒童期診斷為嚴(yán)重哮喘的兒童發(fā)展為COPD的風(fēng)險(xiǎn)比無哮喘的兒童發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高32倍。同時(shí)Asamoah-Boaheng等[40]的研究發(fā)現(xiàn),合并活動(dòng)性哮喘的患者COPD的發(fā)病率要遠(yuǎn)高于無哮喘的人群。這些危險(xiǎn)因素研究較少,其與COPD的發(fā)生還需大量研究來證明。

三、小結(jié)

COPD具有高發(fā)病率、高致殘率和高致死率的特點(diǎn),但COPD與其他慢性疾病一樣是可防可控的。現(xiàn)在已知的危險(xiǎn)因素包括上述的性別、年齡、空氣污染、社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平等。雖然COPD存在諸多危險(xiǎn)因素,但仍不排除有未知因素可能影響其發(fā)生、發(fā)展。因此,除減少COPD可干預(yù)危險(xiǎn)因素的暴露外,國(guó)家還應(yīng)當(dāng)鼓勵(lì)開展大規(guī)模的研究來進(jìn)一步明確COPD的危險(xiǎn)因素,同時(shí)實(shí)行COPD防治策略的地區(qū)化、個(gè)體化,這可能是未來防治COPD的發(fā)展趨勢(shì)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突