馬補(bǔ)換 綜述 劉彩霞 審校

乳腺癌是全球發(fā)病率最高的惡性腫瘤，已正式取代肺癌，成為全球第一大癌癥，是導(dǎo)致女性死亡的主要癌癥相關(guān)原因[1]。值得注意的是，晚期乳腺癌患者的死亡很大程度上歸因于重要臟器的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[2]，不僅威脅患者的生存預(yù)后，而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，如腦轉(zhuǎn)移會嚴(yán)重影響患者的認(rèn)知、感覺功能[3]，如70%以上的骨轉(zhuǎn)移患者會受到骨質(zhì)疏松的影響，導(dǎo)致骨折、嚴(yán)重的疼痛和神經(jīng)壓迫等[4]。因此，深入研究并闡明乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制并探索有效的治療方案是十分迫切和必要的。

越來越多的證據(jù)表明，Notch信號通路的異常激活與構(gòu)成性活化在乳腺癌的發(fā)生發(fā)展中具有重要的驅(qū)動作用[5]。Jagged1(JAG1)作為Notch通路的重要配體之一[6]，已被證明可以通過多種作用機(jī)制激活Notch通路以促進(jìn)乳腺癌的侵襲性進(jìn)展與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。多項(xiàng)研究表明，通過RNA干擾技術(shù)沉默JAG1基因或者單克隆抗體靶向JAG1蛋白配體均可以顯著抑制乳腺癌細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞凋亡[8]，顯著抑制骨轉(zhuǎn)移瘤[9]、腦轉(zhuǎn)移瘤的生長[10]，以及逆轉(zhuǎn)或改善腫瘤細(xì)胞對于化療[9]、內(nèi)分泌治療等藥物的耐藥性[11-12]。重要的是，JAG1靶向性治療并未展現(xiàn)出可檢測到的嚴(yán)重毒副反應(yīng)[9]。

1 JAG1基因位置與JAG1蛋白的結(jié)構(gòu)

JAG1基因位于20號染色體，其細(xì)胞遺傳學(xué)位置為20p12.2，基因組位置為(GRCh37)chr20：10，618，331-10，654，693。JAG1基因包含超過36 kb的26個外顯子，可翻譯產(chǎn)生由1 218個氨基酸組成的蛋白質(zhì)。JAG1蛋白由相對較小的胞內(nèi)區(qū)、跨膜區(qū)和較大的胞外成分組成。其胞外部分是其與受體結(jié)合發(fā)揮功能的主要區(qū)域，由四個維持蛋白質(zhì)正常功能所必需的結(jié)構(gòu)域組成，包括一個21個氨基酸的信號肽，一個由40個氨基酸組成的高度保守的DSL結(jié)構(gòu)域，隨后是16個表皮生長因子樣(EGF-like)重復(fù)序列，以及一個半胱氨酸富集區(qū)[6]。信號肽確保蛋白質(zhì)在細(xì)胞表面的正確定位，而DSL結(jié)構(gòu)域是JAG1與Notch受體結(jié)合所必需的，EGF重復(fù)序列(特別是EGF重復(fù)序列1和2)對于提高JAG1與Notch受體的親和力非常重要[6]。

2 JAG1促進(jìn)乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的相關(guān)機(jī)制

2.1 JAG1促進(jìn)乳腺癌細(xì)胞的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(Epithelial-mesenchymal transition，EMT)、遷移和侵襲

既往已得到的證據(jù)表明，原位癌向浸潤癌的進(jìn)展與EMT的激活密切相關(guān)。在這個轉(zhuǎn)化過程中，腫瘤上皮細(xì)胞在獲得間充質(zhì)特性的同時失去其粘附連接和細(xì)胞極性，被賦予癌癥干細(xì)胞(Cancer stem cells，CSCs)的特性，進(jìn)而獲得較強(qiáng)的遷移侵襲能力以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[13]。E-cadherin的下調(diào)是人類乳腺癌EMT最好的標(biāo)志物之一[14]。Leong等[15]研究表明，JAG1介導(dǎo)的Notch信號通路激活可以明顯上調(diào)乳腺癌細(xì)胞中Slug的表達(dá)水平，Slug是一種轉(zhuǎn)錄抑制因子，通過下調(diào)E-cadherin的表達(dá)進(jìn)而誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞EMT，并且可以抑制乳腺癌細(xì)胞的失巢凋亡，最終促進(jìn)腫瘤的侵襲和遷移。

值得注意的是，僅僅靠增強(qiáng)的遷移能力還不足以推動轉(zhuǎn)移。大多數(shù)實(shí)體腫瘤嵌入在細(xì)胞外基質(zhì)、基底膜和血管等構(gòu)成的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，成為轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞必須克服的多個物理屏障[16]。尿激酶型纖溶酶原激活物(Urokinase-type plasminogen activator，uPA)是一種細(xì)胞外基質(zhì)降解酶，與乳腺癌不良預(yù)后、較高的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)風(fēng)險相關(guān)[17]。一項(xiàng)研究表明，纖溶酶原激活物uPA是乳腺癌中JAG1-Notch受體信號通路的直接轉(zhuǎn)錄靶點(diǎn)，JAG1誘導(dǎo)Notch激活通過上調(diào)纖溶酶原激活物uPA，進(jìn)而增強(qiáng)乳腺癌細(xì)胞侵襲能力，最終導(dǎo)致乳腺癌進(jìn)展[18]。

2.2 促進(jìn)血管生成與發(fā)育成熟

新生血管生成與成熟是腫瘤侵襲性進(jìn)展所必需的過程之一。血管生成起始于內(nèi)皮細(xì)胞的入侵，隨后是一系列成熟步驟，包括管腔的形成和血管周圍細(xì)胞的募集[7]。在血管萌發(fā)過程中，特定的內(nèi)皮尖端細(xì)胞引導(dǎo)血管萌芽向血管內(nèi)皮生長因子A(Vascular endothelial growth factor-A，VEGF-A)的濃度梯度方向生長[19]。當(dāng)尖端細(xì)胞被選擇并開始向前移動，隨后相鄰的莖內(nèi)皮細(xì)胞開始增殖和遷移，新生血管的形成便開始了。這一過程受多種信號通路的調(diào)節(jié)，Notch信號通路占據(jù)核心地位。其中，DLL4和JAG1在新生血管生成過程中具有重要而相反的調(diào)節(jié)作用[20]。研究表明，被選擇的內(nèi)皮尖端細(xì)胞高表達(dá)DLL4，通過激活鄰近莖內(nèi)皮細(xì)胞Notch1信號，使VEGFR2的表達(dá)受到顯著抑制[21]，降低了內(nèi)皮細(xì)胞對VEGF-A的敏感性，因此DLL4/Notch信號限制了大量尖端細(xì)胞的出現(xiàn)，限制了過度發(fā)芽[22]。與DLL4不同，JAG1作為DLL4/Notch1通路的下游靶點(diǎn)之一，能夠負(fù)反饋地下調(diào)血管新生內(nèi)皮中的DLL4-Notch信號，是血管內(nèi)皮尖端細(xì)胞形成和血管萌發(fā)的關(guān)鍵正調(diào)控因子[23]。另外血管莖內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的JAG1可以激活其他莖內(nèi)皮細(xì)胞中的Notch4受體和鄰近平滑肌細(xì)胞中的Notch3受體，積極驅(qū)動血管平滑肌細(xì)胞的分化和新生血管網(wǎng)的成熟[23]。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[24]，內(nèi)皮特異的JAG1基因缺失與新生血管的血管平滑肌細(xì)胞(Vascular smooth muscle cell，VSMC)覆蓋不良有關(guān)。血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的JAG1通過激活VSMC的Notch信號，誘導(dǎo)VSMC中αvβ3整合素的表達(dá)，進(jìn)而與內(nèi)皮細(xì)胞基底膜上富含的VWF結(jié)合，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞黏附，促進(jìn)血管成熟?；蚧蛩幬锔蓴_JAG1、Notch、αvβ3或VWF可抑制新生血管的平滑肌覆蓋和血管發(fā)育過程中的動脈成熟[25]。值得注意的是，與存在的血管數(shù)量相比，腫瘤內(nèi)新生血管的成熟狀態(tài)對于腫瘤的發(fā)展更為重要，這些成熟血管具備向活躍分裂的腫瘤細(xì)胞有效輸送營養(yǎng)和氧氣的能力[26]。因此，靶向JAG1可通過促進(jìn)腫瘤血管的“異?；眮硪种颇[瘤的生長，可能與抗血管生成治療具有協(xié)同作用以增強(qiáng)抗腫瘤治療效果。

越來越多的證據(jù)表明，除了與血液灌注有關(guān)的作用外，腫瘤脈管系統(tǒng)在腫瘤微環(huán)境中也起著重要的作用。即內(nèi)皮細(xì)胞通過血管分泌因子作用(如JAG1等)并影響鄰近的腫瘤細(xì)胞，產(chǎn)生獨(dú)特的細(xì)胞微環(huán)境，從而調(diào)節(jié)腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞的體內(nèi)平衡，調(diào)節(jié)腫瘤的進(jìn)展、侵襲和轉(zhuǎn)移[27]。腫瘤微環(huán)境中血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的JAG1可以通過Notch1介導(dǎo)的旁分泌方式上調(diào)鄰近乳腺CSCs中ZEB1的表達(dá)，進(jìn)而維持腫瘤干細(xì)胞表型與募集，促進(jìn)腫瘤生長[28]。在結(jié)直腸癌中，腫瘤微環(huán)境血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌可溶性JAG1，激活腫瘤細(xì)胞Notch信號通路，增加癌細(xì)胞的去分化，腫瘤干細(xì)胞樣細(xì)胞擴(kuò)增，并增加了體內(nèi)移植的原代大腸癌細(xì)胞系的成瘤性和轉(zhuǎn)移潛能。而通過敲除JAG1基因后使上述觀察到的干細(xì)胞樣表型消失[29]。

2.3 維持癌癥干細(xì)胞表型

CSCs在乳腺癌中通常表現(xiàn)為CD44+CD24-/Low細(xì)胞亞群，這些細(xì)胞被認(rèn)為對標(biāo)準(zhǔn)療法有抵抗力的休眠或緩慢自我復(fù)制的細(xì)胞群體，通常被認(rèn)為是導(dǎo)致患者復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因[7]。在乳腺癌中，JAG1轉(zhuǎn)錄的高水平與乳腺癌干細(xì)胞自我更新增加有關(guān)。在小鼠模型中，乳房特異性缺失Lfng(一種N-乙酰氨基葡萄糖轉(zhuǎn)移酶，可阻止JAG1激活Notch)可以誘導(dǎo)具有更高JAG1活性和促進(jìn)CSCs增殖的基底樣乳腺癌[30]。

除腫瘤細(xì)胞來源的JAG1，腫瘤微環(huán)境中多種間質(zhì)細(xì)胞來源的JAG1在乳腺癌侵襲性進(jìn)展中也發(fā)揮不可替代的作用。值得注意的是，CSCs在腫瘤內(nèi)的分布并不均勻，但在血管周圍的壁龕中相當(dāng)豐富，這表明CSCs與它們的腫瘤微環(huán)境密切相關(guān)。Jiang等[28]證明腫瘤微環(huán)境中相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)的JAG1可以通過Notch1介導(dǎo)的旁分泌方式上調(diào)鄰近乳腺CSCs中ZEB1的表達(dá)，ZEB1已被證實(shí)參與腫瘤干細(xì)胞特性的獲得[31]，另外腫瘤細(xì)胞中ZEB1的表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)VEGF-A的生成，并以旁分泌的方式相互誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞JAG1的表達(dá)，這種正反饋回路被發(fā)現(xiàn)促進(jìn)了腫瘤的生長[28]。此外，腦轉(zhuǎn)移微環(huán)境中反應(yīng)型星形膠質(zhì)細(xì)胞來源的JAG1、化療誘導(dǎo)的成骨細(xì)胞來源的JAG1和內(nèi)分泌治療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞表達(dá)的JAG1均可激活CSCs中的Notch通路，進(jìn)一步募集CSCs或促進(jìn)CSCs的自我更新以促進(jìn)乳腺癌的侵襲性進(jìn)展及耐藥的發(fā)生，而抑制或阻斷JAG1-Notch信號通路可以使CSCs數(shù)量明顯下降[3，9，11]。

2.4 參與內(nèi)分泌治療耐藥性產(chǎn)生

研究表明，50%～60%的早期乳腺癌患者和幾乎所有晚期乳腺癌患者都會對內(nèi)分泌藥物產(chǎn)生新的或獲得性耐藥，已經(jīng)成為乳腺癌病人生存的嚴(yán)重障礙之一。Simoes等[11]研究發(fā)現(xiàn)，在雌激素受體陽性(ER+)乳腺癌中，給予他莫昔芬或氟維司群治療后可激活JAG1-Notch4信號通路，并募集乳腺癌干細(xì)胞(Breast cancer stem cells，BCSCs)，而BCSCs多為JAG1+/NOTCH4+/ALDH1+/ER-的細(xì)胞亞群，對雌激素受體阻斷劑選擇性耐藥。研究表明，Notch信號參與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages，TAM)的分化調(diào)節(jié)[32]。其中M2型TAMs通過刺激腫瘤增殖、侵襲和血管生成以促進(jìn)轉(zhuǎn)移[33]。經(jīng)芳香化酶抑制劑處理后的乳腺癌細(xì)胞中JAG1表達(dá)明顯上調(diào)，并且JAG1上調(diào)水平的增加可激活Notch信號通路，導(dǎo)致TAMs向M2型TAMs的分化逐漸增加[32]，促進(jìn)轉(zhuǎn)移的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，PKCα是人表皮生長因子受體-2(HER-2)信號通路的一個下游產(chǎn)物，PKCα抑制JAG1和E3泛素連接酶(Mind Bomb-1)之間的相互作用，阻止JAG1的泛素化以及隨后的Notch激活。然而予以曲妥珠單抗靶向治療阻斷HER-2通路后，PKCα水平顯著下降，對JAG1泛素化的抑制作用被逆轉(zhuǎn)，使JAG1激活Notch信號通路，促進(jìn)乳腺癌的侵襲與進(jìn)展，從而對曲妥珠單抗等靶向藥產(chǎn)生耐藥性[34]。Shah等[12]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2的過度表達(dá)和過度活性狀態(tài)可以特異性地限制BCSCs細(xì)胞膜表面JAG1的高表達(dá)狀態(tài)。當(dāng)使用拉帕替尼使HER2失活后，使得乳腺癌細(xì)胞膜表面低JAG1表達(dá)轉(zhuǎn)變?yōu)楦逬AG1表達(dá)狀態(tài)，從而導(dǎo)致BCSCs增殖，導(dǎo)致對拉帕替尼耐藥以及具備更高的腫瘤啟動潛能。

3 JAG1與乳腺癌腦轉(zhuǎn)移

腦是晚期乳腺癌常見的轉(zhuǎn)移靶點(diǎn)之一，大約15%～30%的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者在病程中會發(fā)生腦轉(zhuǎn)移[35]。乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率與乳腺癌細(xì)胞分子分型相關(guān)，三陰性乳腺癌亞型(Triple negative breast cancer，TNBC)與中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移的發(fā)生密切相關(guān)，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率高達(dá)30%～40%[36]。當(dāng)循環(huán)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移到遠(yuǎn)處的器官時，他們需要重新建立微環(huán)境來產(chǎn)生一個合適的生態(tài)位并激活參與腫瘤發(fā)生的相關(guān)信號通路[37]。Xing等[3]發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)移到大腦的乳腺癌細(xì)胞通過激活反應(yīng)型星形膠質(zhì)細(xì)胞高表達(dá)JAG1，進(jìn)而激活BCSCs的Notch信號通路，顯著增強(qiáng)BCSCs細(xì)胞的自我更新，為BCSCs在大腦生存建立適合的微環(huán)境，最終導(dǎo)致乳腺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生。在腦轉(zhuǎn)移性動物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)JAG1mAb同時靶向腫瘤和間質(zhì)表達(dá)的JAG1時，可以顯著及穩(wěn)定地抑制異種移植模型中腫瘤的生長，并抑制腦轉(zhuǎn)移型小鼠模型的發(fā)生發(fā)展。另外，在TNBC腦轉(zhuǎn)移大鼠模型亦觀察到同樣的抗腫瘤現(xiàn)象[10]。

4 JAG1與乳腺癌骨轉(zhuǎn)移

骨轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者的主要健康威脅之一，70%以上的骨轉(zhuǎn)移患者會受到骨質(zhì)疏松的影響，導(dǎo)致骨折、嚴(yán)重的疼痛和神經(jīng)壓迫[9]。Sethi等[4]研究表明，腫瘤源性JAG1是介導(dǎo)腫瘤與間質(zhì)相互作用并促進(jìn)溶骨性骨轉(zhuǎn)移的中心節(jié)點(diǎn)。表達(dá)JAG1的腫瘤細(xì)胞通過激活成骨細(xì)胞的Notch信號通路刺激其釋放IL-6以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，另外高表達(dá)JAG1腫瘤細(xì)胞促進(jìn)破骨細(xì)胞的分化與成熟，促進(jìn)溶骨性骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生[4]。敲除或沉默JAG1表達(dá)后可顯著延長小鼠的生存期和推遲骨轉(zhuǎn)移開始時間，減輕小鼠骨腫瘤負(fù)荷[4]?；谏鲜鲅芯浚M(jìn)一步研究表明，多種化療藥物(紫杉醇和順鉑)處理后，可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞JAG1的表達(dá)上調(diào)，進(jìn)而反饋給腫瘤細(xì)胞激活Notch信號促進(jìn)腫瘤進(jìn)展與化療耐藥[9]。而該團(tuán)隊(duì)研制的全人源化JAG1單克隆抗體(15D11)，可以顯著降低乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞來源的JAG1的水平，這一策略與紫杉醇或卡鉑的輔助化療相結(jié)合，極其有效地減弱了骨轉(zhuǎn)移種植和腫瘤的化療耐藥性。這些發(fā)現(xiàn)證實(shí)了JAG1是乳腺癌骨轉(zhuǎn)移過程中的重要驅(qū)動力，因此靶向JAG1是一種潛在的預(yù)防或治療骨轉(zhuǎn)移的重要手段，可減少骨轉(zhuǎn)移并使其對化療敏感。

5 JAG1靶向治療的相關(guān)策略

5.1 基因沉默

在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中，由腺病毒或慢病毒載體導(dǎo)入的JAG1小干擾RNA(siRNA)或短發(fā)夾RNA(shRNA)被廣泛用于抑制JAG1基因的功能，從而抑制表達(dá)JAG1細(xì)胞的致瘤和促血管生成能力[38-40]。研究表明，通過shRNA技術(shù)沉默JAG1后，可以觀察到乳腺癌MDA-MB-231細(xì)胞的生長速度明顯減緩，細(xì)胞周期停滯于G0/G1期，凋亡率升高[8]。值得注意的是，Steg等[38]使用JAG1 siRNA-殼聚糖納米顆粒遞送系統(tǒng)以敲降JAG1基因，帶正電的納米顆粒允許siRNA通過細(xì)胞膜運(yùn)輸，并且具有可生物降解的、生物相容性好和免疫原性低等特性，被認(rèn)為是一種有效在體內(nèi)阻斷Notch信號的方法。

5.2 干擾JAG1/Notch信號級聯(lián)

除了直接沉默JAG1基因外，另一種針對JAG1的策略是通過干擾JAG1-Notch信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程而發(fā)揮抑瘤作用。泛素化對于JAG1-Notch通路激活是必不可少的，它依賴于Neuralized1(Neurl1)和Mind Bomb-1(Mib1)兩個E3泛素連接酶[41]。Neurl1過表達(dá)下調(diào)JAG1-Notch信號，從而促進(jìn)髓母細(xì)胞腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制神經(jīng)球和腫瘤生長[42]。相反，Mib1促進(jìn)JAG1-Notch信號的激活，并有助于乳腺癌細(xì)胞的存活和耐藥性[34]?；謴?fù)Neurl1表達(dá)或抑制Mib1表達(dá)已被證明能抑制乳腺癌細(xì)胞的致瘤性和腫瘤生長[34]。Dynamin是JAG1內(nèi)化的內(nèi)吞接頭，對JAG1介導(dǎo)的Notch蛋白水解至關(guān)重要，用動力蛋白的細(xì)胞滲透性抑制劑DATORE處理卵巢癌細(xì)胞，可顯著降低NICD并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[43]。

5.3 靶向性抗體

為了直接消除JAG1的功能，Zheng等[9]利用XenoMouse技術(shù)研制出一種全人源化JAG1單克隆抗體(15D11)，以降低乳腺癌細(xì)胞和成骨細(xì)胞來源的JAG1的水平。15D11可以顯著抑制表達(dá)JAG1的乳腺癌細(xì)胞導(dǎo)致的體內(nèi)骨轉(zhuǎn)移，并且可以改善或逆轉(zhuǎn)骨轉(zhuǎn)移患者化療過程中耐藥性的產(chǎn)生。當(dāng)與化療藥物(卡鉑或紫杉醇)聯(lián)用時，在骨轉(zhuǎn)移小鼠模型中觀察到骨轉(zhuǎn)移負(fù)擔(dān)幾乎減少了100倍，并且顯著逆轉(zhuǎn)及改善了腫瘤的化療耐藥性[9]。除了15D11之外，最近的一項(xiàng)研究還開發(fā)了另一種針對JAG1蛋白DSL-EGF1-3結(jié)構(gòu)域的人源JAG1-mAb，并被證明成功地阻斷了JAG1-Notch的相互作用[10]。在體外3D培養(yǎng)條件下，這些抗體抑制MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞的生長，并顯著減少CSCs細(xì)胞數(shù)量。在腦轉(zhuǎn)移性動物實(shí)驗(yàn)中，當(dāng)JAG1mAb同時靶向腫瘤和間質(zhì)表達(dá)的JAG1時，這些抗體可以有效抑制MDA-MB-231異種移植大鼠模型中的腫瘤生長，以及顯著而穩(wěn)定地抑制腦轉(zhuǎn)移大鼠模型的發(fā)生發(fā)展，在TNBC腦轉(zhuǎn)移大鼠模型中亦可觀察到類似的抗腫瘤效果[10]。與15D11相似，并沒有檢測到這些單抗的毒性，這支持了它們進(jìn)一步進(jìn)行臨床前和臨床研究的潛力[10]。

另外，研究表明，內(nèi)分泌療法處理ER+或者HER-2+乳腺癌細(xì)胞可以特異性地增加JAG1表達(dá)，進(jìn)一步募集BCSCs、促進(jìn)BCSCs的自我更新或改變腫瘤微環(huán)境中浸潤細(xì)胞的分化調(diào)節(jié)，通過上述機(jī)制促進(jìn)內(nèi)分泌治療耐藥[11-12，32]。因此內(nèi)分泌療法與靶向JAG1治療聯(lián)用極可能具有良好的臨床前景，為逆轉(zhuǎn)或改善內(nèi)分泌治療的耐藥性做出一定貢獻(xiàn)，但有待進(jìn)一步研究證實(shí)。JAG1亦與腫瘤血管的生成、發(fā)育成熟以及抗血管治療耐藥性密切相關(guān)。以血管內(nèi)皮生長因子誘導(dǎo)的血管生成為靶點(diǎn)的貝伐珠單抗治療已經(jīng)對各種癌癥類型產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響，但在臨床前和臨床環(huán)境中經(jīng)常觀察到耐藥現(xiàn)象[44]。血管周細(xì)胞對腫瘤血管的覆蓋增加以維持其完整性，這一過程被認(rèn)為是導(dǎo)致抗血管生成治療抵抗的主要機(jī)制之一[45]。因此，內(nèi)皮表達(dá)的JAG1在血管平滑肌以及血管周細(xì)胞生物學(xué)中的作用表明，靶向JAG1可能與抗血管生成方法具有有益的協(xié)同效應(yīng)?？笿AG1靶向療法有望成為未來的治療策略，無論是在TNBC還是其他類型的癌癥中都是如此。

5 小結(jié)與展望

盡管乳腺癌的治療取得了成功，但大多數(shù)晚期患者總是會發(fā)展成致命的轉(zhuǎn)移性病變，這是目前急需解決的重要難題之一。腫瘤細(xì)胞或非腫瘤細(xì)胞表達(dá)的JAG1與其他致癌途徑共同驅(qū)動的Notch信號，通過調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的特性，主要包括細(xì)胞增殖、侵襲和遷移、血管生成、腫瘤干細(xì)胞數(shù)量維持、內(nèi)分泌和化療耐藥等，從而促進(jìn)腫瘤侵襲性進(jìn)展和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[7]。JAG1作為一種新型的阻斷Notch信號的候選分子具有更大的治療窗，并且可有效避免全身Notch抑制劑(如γ-分泌酶抑制劑-GSI)固有的劑量限制毒性[46]。多項(xiàng)研究表明，JAG1mAb顯著抑制腫瘤生長，減少動物模型中腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移的負(fù)荷并延后轉(zhuǎn)移開始的時間，顯著增加對化療的敏感性[9-10]。另外，JAG1與內(nèi)分泌治療及抗血管生成治療的耐藥性密切相關(guān)[11-12，44-45]，因此，如果將JAG1與目前的治療(化療、內(nèi)分泌治療、抗血管生成治療)相結(jié)合，或許不僅可以強(qiáng)化抗腫瘤效果，亦可以逆轉(zhuǎn)或減弱這種治療耐藥性，實(shí)現(xiàn)雙贏的效果，為晚期乳腺癌患者治療提供較好的前景。值得進(jìn)一步的研究與探討。