陳浩

至1967年IgE被發(fā)現(xiàn)，過敏性疾病的發(fā)病機(jī)制驟然清晰，主要為IgE與效應(yīng)細(xì)胞(肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞)表面的高親和力受體結(jié)合，使效應(yīng)細(xì)胞釋放一系列炎性介質(zhì)，從而導(dǎo)致過敏反應(yīng)的發(fā)生。因而，阻斷炎性介質(zhì)的產(chǎn)生或者阻斷IgE與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合成為治療過敏性疾病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。

奧馬珠單抗是一種重組DNA衍生人源型IgG1κ 單克隆抗體，能夠選擇性結(jié)合游離型IgE，2003年，奧馬珠單抗批準(zhǔn)用于兒童及青少年嚴(yán)重過敏性哮喘，近期又被批準(zhǔn)治療12歲以上的慢性自發(fā)性蕁麻疹患者以及6歲以下的哮喘患者。事實(shí)上，在過去10年，奧馬珠單抗作為非標(biāo)準(zhǔn)化或輔助治療已用于大多數(shù)過敏性疾病，包括過敏性鼻炎、食物過敏、特應(yīng)性皮炎、嗜酸性粒細(xì)胞性胃腸炎、嚴(yán)重過敏反應(yīng)、肥大細(xì)胞增多癥以及變應(yīng)性支氣管肺曲霉病。

奧馬珠單抗通過與游離型IgE的C3區(qū)域特異性結(jié)合，形成以異三聚體為主的復(fù)合物，這種復(fù)合物的形成使得血液中游離型IgE迅速減少，從而阻斷IgE與效應(yīng)細(xì)胞結(jié)合，減少接觸過敏原后炎癥介質(zhì)的釋放。然而，奧馬珠單抗只結(jié)合游離型IgE，并不能交聯(lián)已與效應(yīng)細(xì)胞上高親和力受體結(jié)合的IgE，因而，奧馬珠單抗并不能徹底阻斷過敏反應(yīng)的發(fā)生。

此外，對于哮喘患者來說， 奧馬珠單抗注射劑量和頻率依據(jù)體重和血液總IgE水平?jīng)Q定，對于6～12歲的哮喘兒童，建議總IgE水平大于30 IU/mL小于1300 IU/mL，體重小于150 kg；而對于大于12歲的哮喘患者，總IgE水平大于30 IU/mL小于700 IU/mL，體重小于150 kg。根據(jù)中國奧馬珠單抗治療哮喘專家共識(shí)[1]，總IgE的標(biāo)準(zhǔn)定為大于30 IU/mL小于1 500 IU/mL。而慢性自發(fā)性蕁麻疹的推薦劑量并不依據(jù)總IgE以及體重水平，一般推薦150 mg或300 mg，每4周一次。

簡單介紹了奧馬珠單抗，再看看特異性免疫治療。特異性免疫治療也稱為脫敏治療，是通過皮下注射或舌下給予逐漸遞增的純化的過敏原濃度和劑量，誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受，使機(jī)體再接觸過敏原時(shí)癥狀減輕或消失的一種方法，是目前唯一針對過敏性疾病病因的治療，能夠在治療過程中甚至治療結(jié)束后，使過敏性疾病患者達(dá)到長期獲益。過去的100多年來，大量臨床研究已證實(shí)脫敏治療在過敏性鼻炎、過敏性哮喘、昆蟲毒液過敏中的療效，但由于治療時(shí)間長，一般3～5年，患者的依從性差；經(jīng)過短期回訪，脫敏治療時(shí)患者仍有0.1%的概率發(fā)生全身不良反應(yīng)，而對于集群或快速脫敏治療，全身不良反應(yīng)發(fā)生率則明顯增加。因而，患者依從性以及可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)是臨床醫(yī)生必須考慮的重要問題，如何在達(dá)到脫敏或減敏目的的同時(shí)，縮短治療時(shí)間，降低發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)？假如將奧馬珠單抗與脫敏治療聯(lián)合使用，能否提高脫敏治療的療效，保障安全性，甚至縮短脫敏治療的時(shí)間呢？

2002年，德國弗萊堡大學(xué)兒童醫(yī)院Kuehr等[2]發(fā)表在JACI的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照多中心研究，這是關(guān)于奧馬珠單抗聯(lián)合脫敏治療的首次報(bào)道，研究納入221例樺樹和雜草花粉過敏的季節(jié)性過敏性鼻炎患者，隨機(jī)分為4組(樺樹花粉脫敏治療組+安慰劑；樺樹花粉脫敏治療組+奧馬珠單抗；雜草花粉脫敏治療組+安慰劑；雜草花粉脫敏治療組+奧馬珠單抗)，經(jīng)過24周的治療，結(jié)果顯示，相對于脫敏治療+安慰劑組，加用奧馬珠單抗組的日常癥狀嚴(yán)重程度評(píng)分明顯下降，而且，相較于加用安慰劑組，加用奧馬珠單抗組出現(xiàn)注射部位紅斑、水腫等不良反應(yīng)明顯減少。

2009年，德國弗萊堡大學(xué)的Kopp等[3]發(fā)表在CEA的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲安慰劑對照多中心研究，針對青少年和成人季節(jié)性草花粉所致的過敏性結(jié)膜炎和哮喘患者，利用奧馬珠單抗聯(lián)合脫敏治療，140例患者在進(jìn)行脫敏治療之前開始奧馬珠單抗或者安慰劑治療2周，脫敏治療采用快速?zèng)_擊療法，脫敏治療后，奧馬珠單抗與安慰劑繼續(xù)治療18周，結(jié)果顯示，加用奧馬珠單抗后患者結(jié)膜炎和哮喘的癥狀均得到良好控制，然而在停用奧馬珠單抗和安慰劑后的2年治療中，兩組在平均日常癥狀評(píng)分、哮喘控制以及癥狀相關(guān)的生活質(zhì)量的評(píng)分方面并無明顯差異，提示加用奧馬珠單抗組在停藥后并未獲得優(yōu)于單一脫敏治療的長期療效。

2006年，美國克萊頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院Casale等[4]一項(xiàng)發(fā)表在JACI上的研究，納入159例豚草所致成人過敏性鼻炎患者，進(jìn)行快速脫敏治療，在進(jìn)行脫敏治療前，預(yù)先使用奧馬珠單抗或安慰劑治療9周，然后開始接受12周的快速脫敏治療，結(jié)果顯示，相對于快速脫敏治療聯(lián)合安慰劑組，加用奧馬珠單抗組過敏嚴(yán)重程度評(píng)分與不良反應(yīng)發(fā)生率更低，且發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)降低5倍。

2010年，諾華公司Massanari等[5]一項(xiàng)發(fā)表在JACI上的研究，納入248例塵螨、貓毛、狗毛過敏的成人哮喘患者，患者經(jīng)過規(guī)范化的吸入激素治療，癥狀并未達(dá)到良好控制，患者接受奧馬珠單抗或安慰劑治療16周，隨后開始4周的集群脫敏治療，達(dá)到維持期后每周一次再連續(xù)治療7周。結(jié)果顯示，聯(lián)合使用奧馬珠單抗可使更多的患者達(dá)到脫敏治療的目標(biāo)維持劑量，患者均能很好耐受，相對于安慰劑組，聯(lián)用奧馬珠單抗后全身過敏反應(yīng)發(fā)生率顯著降低、哮喘癥狀評(píng)分改善，每日β受體激動(dòng)劑的使用量減少，發(fā)生呼吸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)下降。

在所有致死性的嚴(yán)重過敏反應(yīng)中，昆蟲毒液過敏約占20%，對于昆蟲毒液所致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)且昆蟲毒液特異性IgE陽性的患者，昆蟲毒液脫敏治療效果顯著，但治療過程中，全身不良反應(yīng)的發(fā)生率高[6]，因而迫切需要一種方法保證脫敏治療的效果，同時(shí)降低全身不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。盡管目前尚無隨機(jī)對照研究評(píng)估奧馬珠單抗聯(lián)合昆蟲毒液脫敏治療的療效與安全性，但少數(shù)病例報(bào)道仍顯示，對于高風(fēng)險(xiǎn)人群，在脫敏治療前預(yù)先使用奧馬珠單抗或在脫敏治療過程中持續(xù)聯(lián)用奧馬珠單抗可降低全身反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，但昆蟲毒液脫敏治療的療效并無明顯提高。

因而，奧馬珠單抗可以作為過敏性鼻炎、哮喘、昆蟲毒液過敏患者進(jìn)行脫敏治療時(shí)的一種輔助療法，它能夠減少脫敏治療時(shí)達(dá)到維持劑量的時(shí)間，降低不良反應(yīng)，在過去15年，奧馬珠單抗聯(lián)合脫敏治療的臨床研究均獲得讓人欣喜的結(jié)果。 但在脫敏治療時(shí)，奧馬珠單抗使用的最佳劑量和持續(xù)時(shí)間目前沒有具體的標(biāo)準(zhǔn)。大部分研究確定奧馬珠單抗的劑量按照其治療難治性哮喘的標(biāo)準(zhǔn)，即根據(jù)體重和總IgE確定，但這種方法是否適合于過敏性鼻炎、昆蟲毒液過敏患者，目前仍未確定。至于持續(xù)時(shí)間，多數(shù)研究采用預(yù)先給藥的方式，即在脫敏治療前使用奧馬珠單抗數(shù)周至數(shù)月，還有部分研究采用聯(lián)合用藥的方式，即奧馬珠單抗與脫敏治療同時(shí)使用，直至脫敏治療的維持期，不管采用哪一種方式，考慮到奧馬珠單抗價(jià)格昂貴，因而需使成本效益比最小化。

總的來說，奧馬珠單抗與脫敏治療聯(lián)用可以提高脫敏治療的安全性，但并未增加脫敏治療的遠(yuǎn)期療效，對于曾發(fā)生過嚴(yán)重過敏反應(yīng)的過敏性鼻炎、支氣管哮喘或昆蟲毒液過敏的患者，或者希望通過集群或快速脫敏治療縮短治療時(shí)間的患者，可以加用奧馬珠單抗保駕護(hù)航，但奧馬珠單抗使用的最佳劑量、持續(xù)時(shí)間以及在能否脫敏治療的遠(yuǎn)期療效中更多獲益，則需要更大規(guī)模的隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究。