劉海洋 張曉菊

2019年全國癌癥報告顯示，2015年全國新發(fā)惡性腫瘤約為392.9萬例，其中，肺癌的發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)均居惡性腫瘤首位[1]。肺癌5年生存率僅為18%，大部分患者確診時處于晚期，錯過了最佳治療時機(jī)。美國國家肺癌篩查試驗(NLST)結(jié)果顯示，采用低劑量CT(LDCT)對肺癌高危人群進(jìn)行篩查，肺結(jié)節(jié)檢出率為24.2%，其中良性結(jié)節(jié)達(dá)96.4%，與胸部X線攝片(簡稱“胸片”)相比，LDCT可使肺癌死亡率下降20%[2]。而在通過LDCT篩查發(fā)現(xiàn)的肺癌中，Ⅰ期占71%，10 年生存率為80%，1個月內(nèi)施行手術(shù)治療的患者10年生存率高達(dá)92%[3]。而在惡性肺結(jié)節(jié)中約18.5%為惰性肺癌，每預(yù)防1例癌癥死亡可能產(chǎn)生1.38例過度診斷[4]。所以，肺結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險評估至關(guān)重要，且成為了肺癌早期診斷與隨訪管理中面臨的巨大挑戰(zhàn)。

預(yù)測模型是一種具有客觀、精確、穩(wěn)定及可重復(fù)等優(yōu)點的評估工具，能夠協(xié)助首診醫(yī)生給予肺結(jié)節(jié)患者個體水平的肺癌風(fēng)險評估，根據(jù)計算出的惡性概率將患者進(jìn)行風(fēng)險分層，隨后制定出個體化的診療和管理方案，實現(xiàn)合理配置醫(yī)療資源的同時，達(dá)到患者利益最大化[5]。隨著大數(shù)據(jù)時代的到來，越來越多的“數(shù)據(jù)”產(chǎn)生越來越多的“預(yù)測模型”，主要目的是實現(xiàn)盡早對惡性肺結(jié)節(jié)進(jìn)行干預(yù)的同時避免過度手術(shù)治療。本文就預(yù)測模型在肺癌早期診斷中的應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行綜述及評價。

一、預(yù)測模型的建立、驗證與更新

(一)包含傳統(tǒng)預(yù)測因素的經(jīng)典預(yù)測模型

早在1997年，Swensen等[6]建立了Mayo模型，并在多個指南中推薦作為肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險分層的工具[5, 7]。該模型納入的預(yù)測因素包括：年齡、吸煙史、惡性腫瘤史、直徑、毛刺征、位于上葉，受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.833。外部驗證結(jié)果顯示，Mayo模型對肺結(jié)節(jié)的良惡性預(yù)測與4名經(jīng)驗豐富的醫(yī)師預(yù)測之間存在差異，但沒有統(tǒng)計學(xué)意義。臨床醫(yī)生往往高估了孤立性肺結(jié)節(jié)的惡性概率，預(yù)測模型的使用可以提高對良性結(jié)節(jié)預(yù)測的準(zhǔn)確性[6, 8-9]。值得注意的是，Mayo模型建立時65%的肺結(jié)節(jié)為良性結(jié)節(jié)，12%的肺結(jié)節(jié)無明確的病理診斷(隨訪2年無明顯變化者判斷為良性)，可能會對模型的預(yù)測效能產(chǎn)生影響。

此外，通過外部人群來更改變量的回歸系數(shù)或是納入全新的變量，對已建立的預(yù)測模型進(jìn)行更新和改進(jìn)，是預(yù)測模型的獨特優(yōu)勢。Herder等[9]將正電子發(fā)射計算機(jī)斷層掃描(PET-CT)的標(biāo)準(zhǔn)攝取值(SUV)作為協(xié)變量加入到Mayo模型中，更新后模型AUC增加了13.6%，對低度惡性風(fēng)險結(jié)節(jié)預(yù)測效能的改善更加明顯。但由于PET/CT的高額費用限制了該模型在臨床上的使用和推廣。

McWilliams等[10]利用泛加拿大肺癌早期檢測研究(Pan-Can)中的1871位受試者資料建立Brock模型，同時使用英國哥倫比亞癌癥機(jī)構(gòu)(BCCA)中1090位受試者對模型進(jìn)行外部驗證。最終Brock模型根據(jù)邊緣有無毛刺征分為a/b兩個模型，因納入預(yù)測因素數(shù)量的不同，a/b模型又分為簡單和完全模型，便于臨床醫(yī)師有針對性地選擇使用。截至今日，Brock模型仍是納入的數(shù)據(jù)量最大的預(yù)測模型，且表現(xiàn)出優(yōu)異的預(yù)測效能，即便對于直徑為10 mm甚至更小的肺結(jié)節(jié)也是很好的風(fēng)險預(yù)測工具。Winter等[11]則使用NLST數(shù)據(jù)集對Brock模型進(jìn)行了外部驗證，經(jīng)驗證，該模型的NLST數(shù)據(jù)集中AUC為0.905，但其區(qū)別良性和惡性病例的能力較差，校準(zhǔn)曲線顯示模型高估了癌癥的可能性。重新計算協(xié)變量的回歸系數(shù)和截距后對模型進(jìn)行重新校準(zhǔn)，更新模型AUC為0.912，得到了一定的改善。英國胸科協(xié)會(BTS)已推薦當(dāng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)實性結(jié)節(jié)，經(jīng)Brock模型評估且惡性風(fēng)險≥10%時，應(yīng)結(jié)合PET/CT結(jié)果運用Herder模型再次對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行風(fēng)險分層。而針對亞實性結(jié)節(jié)，經(jīng)過3個月或以上的隨訪且病灶穩(wěn)定，可使用Brock模型進(jìn)行風(fēng)險評估后再進(jìn)行后續(xù)臨床決策[9-10, 12]。

針對重度吸煙者，Gould等[13]利用多中心退伍軍人事務(wù)部(VA)研究的一部分?jǐn)?shù)據(jù)建立了VA模型，包括目前或曾經(jīng)吸煙、高齡、結(jié)節(jié)直徑及戒煙時間等危險因素。與Mayo模型不同，在VA模型中，肺癌或其他惡性腫瘤病史并不是肺癌發(fā)生的獨立危險因素。在將PET/CT與VA模型序貫應(yīng)用時，肺癌的臨床風(fēng)險評估將決定其PET/CT的獲益程度。當(dāng)結(jié)節(jié)的惡性風(fēng)險較低(<20%)，且PET/CT掃描結(jié)果為陰性，則最終結(jié)節(jié)為惡性的概率小于2%。然而，對于惡性風(fēng)險較高的結(jié)節(jié)(>65%)，PET/CT對于確定結(jié)節(jié)良、惡性的附加價值較低，可直接考慮非手術(shù)活檢或手術(shù)活檢[6, 13]。

由于生活環(huán)境及疾病譜的差異，以歐美人群為基礎(chǔ)建立的預(yù)測模型在亞太人群中使用可能會不適用。Li等[14]利用371例經(jīng)手術(shù)切除并且有明確病理診斷的肺結(jié)節(jié)患者數(shù)據(jù)建立PEH模型，在驗證數(shù)據(jù)集中該模型預(yù)測效能優(yōu)于Mayo模型。Zhang等[15]則通過1008個良性結(jié)節(jié)和1813個惡性結(jié)節(jié)數(shù)據(jù)，根據(jù)直徑的大小分別建立了4個針對實性、亞實性結(jié)節(jié)的預(yù)測模型，預(yù)測效能良好，但尚未得到外部人群的驗證。此外，Wu等[16]利用就診于華西醫(yī)院的2061例肺結(jié)節(jié)患者分別對Mayo、Brock、VA及PEH模型進(jìn)行驗證，AUC分別為0.705、0.646、0.575及0.675，結(jié)果顯示它們并不適用于中國人群。隨后建立了新的預(yù)測模型，其中隨機(jī)森林模型具有較好的預(yù)測效能，AUC為0.842。該研究也是目前最大樣本量的單中心中國人群預(yù)測模型研究。Liu等[17]在河南省3家大型三甲醫(yī)院中收集1450例有手術(shù)病理診斷的肺結(jié)節(jié)患者，建立了預(yù)測肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險的列線圖，經(jīng)外部人群驗證其AUC達(dá)到0.876，準(zhǔn)確率達(dá)81.78%。Yang等[18]回顧性分析三星醫(yī)學(xué)中心的242例經(jīng)病理確診的結(jié)節(jié)[直徑(4±30)mm]，用來對已發(fā)表的4個模型(Mayo、VA、Brock、Herder模型)進(jìn)行驗證，其中227例結(jié)節(jié)(93.8%)進(jìn)行了PET/CT檢查。經(jīng)驗證，Mayo、VA、Brock、Herder模型對惡性結(jié)節(jié)的預(yù)測效果相似，在判斷肺結(jié)節(jié)惡性程度上無差異(AUC分別為0.615、0.604、0.682和0.557)，且包含PET/CT的SUV的Herder模型在預(yù)測惡性結(jié)節(jié)方面并沒有優(yōu)于其他模型。

隨著篩查研究的開展，亞實性肺結(jié)節(jié)被檢出的數(shù)量大幅增多。由于磨玻璃結(jié)節(jié)傳統(tǒng)的影像學(xué)特征(分葉、毛刺等)不明顯，而且呈惰性生長的生物學(xué)特性，讓肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別變得更加復(fù)雜。Song等[19]研究發(fā)現(xiàn)，體積和質(zhì)量在評估磨玻璃結(jié)節(jié)的生長中有著更高的敏感性和重復(fù)性，或許能成為預(yù)測磨玻璃結(jié)節(jié)惡性概率的有力指標(biāo)。通過計算磨玻璃結(jié)節(jié)的體積倍增時間(VDT)和質(zhì)量倍增時間(MDT)，實現(xiàn)對浸潤腺癌與微浸潤腺癌及浸潤前病變進(jìn)行鑒別[20]。未來研究重點應(yīng)基于肺結(jié)節(jié)長期隨訪結(jié)果的基礎(chǔ)上，可以把結(jié)節(jié)的體積和質(zhì)量倍增時間加入到現(xiàn)有的預(yù)測模型中，進(jìn)一步提高模型性能。

(二)基于生物標(biāo)志物的預(yù)測模型

中國肺癌診斷生物標(biāo)志物譜(LCBP)研究結(jié)果顯示[21]，癌胚抗原(CEA)、胃泌素釋放肽前體(ProGRP)、鱗狀上皮細(xì)胞癌抗原(SCC)及血清細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)四項標(biāo)志物聯(lián)合檢測可檢出57%胸部CT漏檢的肺癌患者。同時，聯(lián)合肺癌標(biāo)志物可將CT篩查的肺癌檢出率從78.1%提升至90.6%。Yang等[22]建立包含血液生物標(biāo)志物的LCBP模型，該模型納入的獨立危險因素包括年齡、性別、吸煙史和4項腫瘤標(biāo)志物(ProGRP、CYFRA21-1、CEA和SCC)。LCBP模型對肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行危險分層時，其敏感度達(dá) 94.6%，特異度可達(dá) 94.2%，同時通過對比驗證發(fā)現(xiàn)，LCBP 模型較Mayo模型更適合對中國肺癌高危人群進(jìn)行肺結(jié)節(jié)的風(fēng)險評估。有研究將在安德森癌癥中心留取血液樣本1年后確診為肺癌的108例吸煙者及來自美國CARET研究的216例吸煙者(良性對照組)資料用來建立模型，另外使用留取血液樣本1年后確診為肺癌的63例吸煙者和兩個歐洲隊列人群共90例吸煙者(良性對照組)資料用來對建立的模型進(jìn)行驗證。建立包含4種血液生物標(biāo)志物：血液前表面活性蛋白B(pro-SFTPB)、糖類抗原125(CA125)、CEA及CYFRA21-1的評分模型，其特異度為83%，敏感度為63%，最終結(jié)合吸煙史和生物標(biāo)志物評分的綜合風(fēng)險預(yù)測模型的AUC為0.832，而單獨基于吸煙史建立的模型AUC為0.734[23]。

最新研究顯示，7種自身抗體檢測(CAGE、HuD、NY-ESO-1、SOX-2、GBU4-5、MAGE A4、p53)用于肺癌的檢測時，其敏感度為41%，特異度為91%，與胸部CT形成互補，可降低肺癌篩查假陽性率[24-25]。Massion 等[26]將該7項自身抗體檢測加入到Mayo模型中，更新后的模型預(yù)測性能得到了改善，具有較高特異度(>92%)和陽性預(yù)測值(>70%)。此外，Lin等[27]將影像學(xué)特征聯(lián)合3個miRNA(miRs-126、210、205-5p)建立了一個肺結(jié)節(jié)良惡性分類器。該分類器的AUC為0.943，對惡性肺結(jié)節(jié)識別的敏感度為87.8%，特異度為89.8%，明顯高于Mayo模型(敏感度為73.5%，特異度為75.5%)。

既往研究顯示，單項腫瘤標(biāo)志物的敏感度和特異度均不高，通過聯(lián)合檢測可大大提高敏感度，提高肺癌早期檢出率，但平行聯(lián)合檢測提高檢出率的同時，其特異度也相應(yīng)降低。生物標(biāo)志物可以作為預(yù)測模型非常好的一個補充因素，通過對預(yù)測模型進(jìn)行擴(kuò)展來提高預(yù)測性能。未來還需要更多的驗證研究來說明生物標(biāo)志物在其他人群中的適用性。此外值得關(guān)注的是，Chen等[28]研究結(jié)果顯示，循環(huán)腫瘤細(xì)胞(CTC)與CEA、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)和Cyfra21-1相結(jié)合的預(yù)測模型對非小細(xì)胞肺癌的診斷比單純的腫瘤標(biāo)志物更有效(訓(xùn)練集的敏感度和特異度分別為84.21%和83.91%；驗證集分別為88.78%和87.36%)。在2019年11月發(fā)布的《肺癌篩查與管理中國專家共識》中，CTC被納入作為肺癌篩查的新型標(biāo)志物[29]。循環(huán)異常細(xì)胞(CAC)多存在于腫瘤發(fā)生的早期階段，F(xiàn)eng等[30]開展的前瞻性隊列研究結(jié)果顯示，在對肺結(jié)節(jié)的良惡性鑒別診斷中，CAC(AUC為0.823)要明顯優(yōu)于CEA(AUC為0.478)、SCC(AUC為0.516)、NSE(AUC為0.506)、ProGRP(AUC為0.519)和CYFRA21-1(AUC為0.535)，且血液和組織間的CAC狀態(tài)保持著高度一致。將這些有潛力的血清標(biāo)志物加入到預(yù)測模型中，或許能夠成為提高預(yù)測模型精確度的有效方式。

(三)基于基因組學(xué)的預(yù)測模型

Kossenkov等[31]收集了美國費城威斯達(dá)研究所821例肺結(jié)節(jié)患者的血液樣本，通過illumina微陣列芯片的基因表達(dá)分析，建立了包含41個基因的風(fēng)險預(yù)測模型，該模型對于直徑在6～20 mm肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別中有很好的檢驗效能，該模型AUC達(dá)到0.796，優(yōu)于Brock模型(AUC為0.749)、Mayo模型(AUC為0.717)和VA模型(AUC為0.714)。Liang等[32]對230份肺結(jié)節(jié)組織樣本進(jìn)行了甲基化分析，以了解特定于早期肺癌的甲基化模式，其敏感度為92.7%，特異度為92.8%。使用66個血漿樣品的訓(xùn)練集進(jìn)一步過濾這些組織衍生的DNA甲基化標(biāo)記，并選擇9個標(biāo)記以建立診斷預(yù)測模型。通過對另外66個血漿樣品進(jìn)行的獨立驗證，該模型對區(qū)分惡性腫瘤患者的敏感度為79.5%，特異度為85.2%。

現(xiàn)有的研究對大量患者的生物樣本進(jìn)行了深度測序,并展示了肺癌易感基因位點突變及基因特異性位點甲基化是肺結(jié)節(jié)良惡性鑒別的潛在有效手段，但仍缺少外部人群對其進(jìn)一步的驗證，且其成本較高，臨床適用性差。肺癌的發(fā)生往往是由易感性通路中的多個功能相關(guān)基因的累積效應(yīng)導(dǎo)致的，也就是說在任何通路中的單個基因?qū)Ψ伟╋L(fēng)險可能只有中等或微弱的影響，今后還需要對這些通路進(jìn)行更多生物學(xué)機(jī)制的研究。

(四)基于人工智能及影像組學(xué)的預(yù)測模型

隨著肺癌篩查研究的開展，亞實性結(jié)節(jié)所占的比重越來越高。由于亞實性結(jié)節(jié)缺乏典型的影像學(xué)特征(空泡征、胸膜凹陷征、毛刺征等)，臨床鑒別診斷變得更加困難。隨著人工智能(AI)技術(shù)的快速發(fā)展，人工智能及影像組學(xué)可作為一種更高效、更有效的肺結(jié)節(jié)篩查和評估方法。

Ardila等[33]和Ardila等[34]使用了NLST數(shù)據(jù)集中的42 290例CT數(shù)據(jù)，構(gòu)建了一種以三維Inception網(wǎng)絡(luò)為核心的復(fù)合型卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。該研究對胸部CT圖像的全局和局部特征同時進(jìn)行識別和提取，以及對不同時間點的胸部CT圖像進(jìn)行分析，經(jīng)驗證AUC達(dá)到0.944，實現(xiàn)了人工智能預(yù)測肺癌發(fā)病風(fēng)險的現(xiàn)有最高精度。且與6名平均有8年臨床經(jīng)驗的放射科醫(yī)師診斷結(jié)果進(jìn)行了比較，模型的預(yù)測效能被證明明顯優(yōu)于醫(yī)師的表現(xiàn)，假陽性率降低11%，假陰性率降低5%。Choi等[35]采用影像組學(xué)特征構(gòu)建SVM-LASSO 模型對NLST中檢出的肺結(jié)節(jié)進(jìn)行危險分層及良惡性分析，SVM-LASSO 模型包含結(jié)節(jié)大小特征和紋理特征，其準(zhǔn)確度、敏感度和特異度分別為84.6%、87.2%和 81.2%，SVM-LASSO 模型預(yù)測性能高于肺部影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Lung-RADS)[36]。

腫瘤發(fā)展、演變的時間長短取決于腫瘤血管的粗細(xì)、多寡及其生物學(xué)行為。來自匹茲堡大學(xué)的團(tuán)隊發(fā)表的算法可以對肺結(jié)節(jié)進(jìn)行自動分割，并且對結(jié)節(jié)周圍的血管進(jìn)行重建，以觀察結(jié)節(jié)周圍血管的狀態(tài)[37-38]。Raghu等[39]與中國人民解放軍總醫(yī)院合作，在此算法的基礎(chǔ)上使用PLuSS隊列的92例受試者資料建立了LCCM模型，預(yù)測因素包括：戒煙年數(shù)、血管數(shù)量和結(jié)節(jié)數(shù)量。通過PLuSS XX隊列的126例受試者作為驗證組，該模型AUC為0.882，優(yōu)于Brock完全模型(AUC為0.792)和Brock模型(AUC為0.700)。

一個精確的人工智能影像診斷系統(tǒng)在減少放射科醫(yī)師工作量方面發(fā)揮著積極作用，并可能提高診斷準(zhǔn)確性。然而，在人工智能模型學(xué)習(xí)階段，其學(xué)習(xí)能力取決于建立模型時所使用的數(shù)據(jù)質(zhì)量和數(shù)量。目前，大多數(shù)相關(guān)研究都是在LIDC-IDRI數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行，為了使人工智能預(yù)測模型更加具有適用性，應(yīng)該更多的在類似的實驗條件下在更大的經(jīng)過驗證的數(shù)據(jù)庫上進(jìn)行驗證或進(jìn)一步的研究。

二、預(yù)測模型的應(yīng)用及存在的問題

預(yù)測模型在肺癌早期診斷中作為一個非常實用的工具，越來越受到大家的關(guān)注。通過肺癌篩查模型，例如Bach模型[40]、Spitz模型[41]等有助于精確地選擇肺癌高危人群進(jìn)行篩查，使肺癌篩查收益最大化。而肺結(jié)節(jié)惡性風(fēng)險預(yù)測模型，例如Mayo模型[6]、VA模型[13]等則可以在患者接受手術(shù)治療或活檢前提供更多的參考信息，輔助臨床醫(yī)生做出最佳的臨床決策，減少不必要的手術(shù)治療。預(yù)測模型除了穩(wěn)定、可重復(fù)以外，還可以通過加入新的預(yù)測因素在原有模型的基礎(chǔ)上進(jìn)行更新和優(yōu)化，建立新的改良模型。如Herder模型及LCCM模型[13, 39]，通過加入新的預(yù)測因素對Mayo模型進(jìn)行了更新，使其獲得更好的預(yù)測能力。

預(yù)測模型作為肺癌早期診斷工具之一，該領(lǐng)域的相關(guān)研究一直保持著較高的熱度，其中也存在著一些問題。目前，預(yù)測模型的相關(guān)研究過分強(qiáng)調(diào)創(chuàng)建新模型以取代現(xiàn)有模型，并且缺乏外部人群驗證，造成了很大的資源浪費。而且，絕大多數(shù)模型都是在同一數(shù)據(jù)集上創(chuàng)建和驗證的，幾乎沒有進(jìn)一步的分析論證。未來應(yīng)更加提倡在現(xiàn)有的、優(yōu)質(zhì)的風(fēng)險預(yù)測模型的基礎(chǔ)上，通過新的外部隊列人群數(shù)據(jù)集對模型進(jìn)行外部驗證和模型的改良，不斷提高模型的預(yù)測能力。此外，目前風(fēng)險預(yù)測模型數(shù)量很多，多以回顧性研究為主，但大部分樣本量較小，樣本量較大的研究則集中在歐美國家。原因可能是在亞洲國家，特別是中國，各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)的數(shù)據(jù)庫仍未得到整合，完整的隊列人群并沒有建立。未來可能需要更多的大規(guī)模的、前瞻性的、全球多中心臨床研究，減少納入人群、相關(guān)風(fēng)險因素和結(jié)果的偏倚，并最大限度地減少隨訪丟失，以獲得高質(zhì)量的研究成果。

雖然目前很多國內(nèi)外的指南均推薦了使用預(yù)測模型進(jìn)行肺癌風(fēng)險分層，可惜的是，很少有學(xué)者關(guān)注預(yù)測模型如何在臨床工作流程中的有效使用。注重預(yù)測模型在真實世界應(yīng)用的研究，將預(yù)測模型整合到電子健康記錄系統(tǒng)中，或許是未來的熱點。

三、總結(jié)

肺癌發(fā)病率及死亡率逐年升高，通過肺癌篩查將肺癌診治的端口前移到肺結(jié)節(jié)，能夠降低肺癌高危人群死亡率，意義重大。預(yù)測模型可以在進(jìn)行PET-CT、非手術(shù)活檢或手術(shù)活檢之前，準(zhǔn)確地將肺結(jié)節(jié)患者進(jìn)行良惡性風(fēng)險分層，輔助臨床醫(yī)師進(jìn)行最佳的臨床決策，使患者的獲益最大化。目前已經(jīng)發(fā)表很多包含多種肺癌危險因素的預(yù)測模型，今后的研究應(yīng)更加重視風(fēng)險模型的外部驗證和改進(jìn)現(xiàn)有模型和在實際工作中的應(yīng)用。同時，研發(fā)更加準(zhǔn)確的侵入性診斷方法，以及改進(jìn)現(xiàn)有的診斷技術(shù)也十分必要。