楊振, 海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院規(guī)培輪轉(zhuǎn)基地 上海市 200433

王騰,胡良皞,海軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科 上海市 200433

0 引言

慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)是以臨床上以腹痛為特征,形態(tài)上以胰腺鈣化、腺泡萎縮、破壞和間質(zhì)纖維化為特征,功能上以外分泌功能不全和內(nèi)分泌功能不全為特征的慢性炎癥性疾病.CP臨床表現(xiàn)多樣,其中疼痛是CP患者住院治療最常見的原因[1].

1999年Ammann等[2]首次提出CP疼痛的AB分型:A型是短期(一般不足10 d)的間歇性復(fù)發(fā)性疼痛,B型是持續(xù)性或頻繁發(fā)作的疼痛,每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間大于2 mo.為更好指導(dǎo)患者臨床治療,上海長海醫(yī)院消化內(nèi)科根據(jù)病程中是否有急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)發(fā)作將其分為4型:(1)復(fù)發(fā)性急性胰腺炎:AP反復(fù)發(fā)作(大于2次); (2)反復(fù)疼痛:多次疼痛但血淀粉酶無升高; (3)為(1)+(2); (4)慢性胰源性疼痛:呈持續(xù)性(＞8 h/d或每次發(fā)作持續(xù)2 mo以上)或頻繁發(fā)作性疼痛(＞2 次/wk)[3].本文就非AP發(fā)作的CP疼痛藥物治療進(jìn)行綜述.

1 慢性胰腺炎疼痛機(jī)制

CP疼痛機(jī)制復(fù)雜,包括氧化應(yīng)激、炎癥刺激、胰管壓力增高、神經(jīng)源性改變等,且近期研究顯示其與神經(jīng)病變可能更為相關(guān)[4].

炎癥是CP疼痛的重要原因.免疫細(xì)胞在胰腺實(shí)質(zhì)產(chǎn)生大量細(xì)胞因子(如IL-8)及趨化因子,可導(dǎo)致腺泡細(xì)胞破壞及局部缺血,從而刺激胰腺感覺神經(jīng)導(dǎo)致疼痛信號(hào)傳入[5].CP疼痛也與胰腺中肥大細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān).肥大細(xì)胞產(chǎn)生類胰蛋白酶,可激活胰腺感覺神經(jīng)元上蛋白酶活化受體2,從而增強(qiáng)疼痛信號(hào)的傳遞[6].

CP動(dòng)物模型及組織病理提示神經(jīng)源性改變主要有以下方面:(1)神經(jīng)重塑:CP疼痛患者胰腺組織中可見神經(jīng)增生和肥大.而在中樞神經(jīng)系統(tǒng),CP疼痛患者內(nèi)臟疼痛相關(guān)的皮質(zhì)厚度較正常人變薄,灰質(zhì)體積減少,特別是在中央前回和殼核中[7].(2)神經(jīng)源性炎癥:相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)[4]促炎癥細(xì)胞因子(胰蛋白酶、緩激肽、H+、Ca2+等)使外周痛覺傳入神經(jīng)興奮閾值降低,從而使局部神經(jīng)異常興奮,導(dǎo)致脊髓背根神經(jīng)元合成大量P物質(zhì)與降鈣素基因相關(guān)肽,到達(dá)胰腺炎癥組織周圍,加重炎癥和疼痛.(3)中樞敏化:主要表現(xiàn)為中樞疼痛閾值下降,對(duì)傷害性刺激應(yīng)答增強(qiáng)以及感受野擴(kuò)展,導(dǎo)致正常組織產(chǎn)生疼痛.其可能與脊髓膠質(zhì)細(xì)胞過度活化,抑制通路下調(diào)有關(guān)[8].

另有研究發(fā)現(xiàn)[9]CP疼痛與多個(gè)抑郁相關(guān)基因(如:ROBO2,CTNND2,SGCZ,CNTN5及BAIAP2)有相關(guān)性.臨床一部分CP疼痛患者使用抗抑郁藥治療有效也能支持該結(jié)論.

2 疼痛藥物治療

CP藥物治療有不同種類,以下分別進(jìn)行論述.

2.1 常規(guī)鎮(zhèn)痛藥 關(guān)于鎮(zhèn)痛藥用于CP疼痛治療,目前沒有統(tǒng)一的治療策略.我國慢性胰腺炎診治指南指出[10]CP疼痛治療應(yīng)遵循世界衛(wèi)生組織在1986年提出的癌痛藥物三階梯治療原則.第一階梯常用藥物包括對(duì)乙酰氨基酚及非甾類抗炎藥.美國胃腸病學(xué)院(The American College of Gastroenterology,ACG)指南推薦第一階梯首選對(duì)乙酰氨基酚,因其不良反應(yīng)更小[11].二階梯為弱阿片類藥物,如曲馬多、可待因、丁丙諾啡.加拿大慢性非癌性疼痛(chronic non-cancer pain,CNCP)管理指南推薦曲馬多、可待因可作為輕中度CNCP一線治療,推薦的起始劑量為100-150 mg/d,最大劑量不超過400 mg/d[12].三階梯為強(qiáng)阿片類藥物,如哌替啶、羥考酮、嗎啡.有文獻(xiàn)表明,哌替啶對(duì)于治療CNCP無益,因其生物利用度差且可誘發(fā)癲癇[13].

美國介入疼痛醫(yī)師協(xié)會(huì)指出羥考酮短期治療CNCP有一定療效,但長期應(yīng)用效果尚不明確[14].近期一項(xiàng)橫斷面研究顯示,長期使用阿片類藥物的CNCP患者中,CP患者占21%,位列第一,且每日使用平均劑量為189.2 mg嗎啡等效劑量(morphine equivalent dose,MED)[15].美國疾病預(yù)防控制中心(The Center for Disease Control and Prevention,CDC)建議對(duì)于慢性疼痛病人,應(yīng)盡量避免阿片類藥物用量大于90 mg MED/d[16].有報(bào)道提出,CP患者阿片類藥物濫用比例達(dá)3.8%,故需進(jìn)一步規(guī)范該類藥物在CP疼痛治療中的應(yīng)用[17].

2.2 輔助鎮(zhèn)痛藥 近幾年關(guān)于輔助鎮(zhèn)痛藥(如普瑞巴林、加巴噴丁、氯胺酮等)的研究很多,合理使用輔助類鎮(zhèn)痛藥可有效減少阿片類藥物用量[18].

普瑞巴林作為抗驚厥藥,主要作用于突觸前神經(jīng)元,抑制遞質(zhì)釋放.在荷蘭和丹麥共同開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了普瑞巴林用于治療CP疼痛的有效性[19].該試驗(yàn)共入組64例CP患者,34名試驗(yàn)組患者接受了普瑞巴林75 mg 2/d,3 d增加到150 mg 2/d,1 wk進(jìn)一步提高到300 mg 2/d,繼續(xù)服藥2 wk后逐漸停藥.對(duì)照組接受相同劑量的安慰劑.所有CP患者在藥物治療前后分別接受了定量感覺測試.結(jié)果表明,普瑞巴林對(duì)中樞敏化有抑制作用,因而對(duì)于CP疼痛能起到治療作用.丹麥的另一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)論顯示普瑞巴林治療CP疼痛緩解率達(dá)70%,而最顯著的副作用為頭暈,發(fā)生率為38%[20].

另有研究指出普瑞巴林聯(lián)合抗氧化劑可有效緩解CP疼痛,降低CP患者病程中的住院概率[21].該研究入組了90名CP患者,均分為2組.試驗(yàn)組接受普瑞巴林150 mg 2/d(第1周75 mg 2/d)及抗氧化劑(2 g蛋氨酸,600 μg有機(jī)硒,9000 IUβ-胡蘿卜素,0.54 g抗壞血酸和270 IU生育酚)治療,劑量均分為3/d,治療8 wk.對(duì)照組接受同等劑量安慰劑(成分為淀粉和乳糖)治療.在2 mo時(shí)間內(nèi),試驗(yàn)組患者疼痛強(qiáng)度(VAS評(píng)分)明顯降低(1.3±0.9vs2±08),非阿片類鎮(zhèn)痛藥用藥天數(shù)優(yōu)于對(duì)照組(54.4±2.9vs55.7±1.5),且平均住院次數(shù)降低(0.2±0.5vs0.6±0.7),因而得出該結(jié)論.

2.3 胰酶 關(guān)于胰酶用于治療CP疼痛的有效性一直存在爭議.目前被普遍接受的機(jī)制是胰蛋白酶在十二指腸內(nèi)負(fù)反饋抑制膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)分泌,減少胰酶的分泌,從而降低胰管內(nèi)壓.有學(xué)者指出胰酶種類很關(guān)鍵,要在十二指腸內(nèi)負(fù)反饋抑制胰酶分泌需使用非腸衣型制劑[22].

美國、日本、歐洲等多個(gè)胰腺病學(xué)會(huì)聯(lián)合制定的CP疼痛管理共識(shí)指出,大劑量的胰酶可作為緩解CP患者疼痛的初始治療,并且推薦與低劑量抗氧化劑聯(lián)合應(yīng)用.關(guān)于胰酶的用法與用量問題,共識(shí)建議采用單片胰酶含量不低于25000USP單位的制劑,每次4-8片,每日4次[23].

一項(xiàng)Meta分析入組了5項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究,4項(xiàng)應(yīng)用腸衣型胰酶的研究并未發(fā)現(xiàn)胰酶治療能緩解CP疼痛,僅上文提到的應(yīng)用非腸衣型胰酶的研究結(jié)果為陽性.通過Meta分析發(fā)現(xiàn)胰酶和安慰劑對(duì)緩解CP疼痛評(píng)分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[24].目前,ACG及聯(lián)合歐洲胃腸病學(xué)(United European Gastroenterology,UEG)指南均不推薦胰酶用于治療CP疼痛[11,25].所以其臨床應(yīng)用有待進(jìn)一步研究證實(shí).

2.4 抗氧化劑 CP患者體內(nèi)抗氧化因子(如維生素E)水平較正常人下降,這是抗氧化劑治療CP的理論基礎(chǔ).英國曼徹斯特一項(xiàng)對(duì)30名CP患者的臨床隊(duì)列研究10年隨訪結(jié)果顯示抗氧化治療對(duì)緩解CP疼痛無明顯作用[26].另一項(xiàng)印度開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)則證實(shí)了抗氧化劑治療CP疼痛的有效性[27].該試驗(yàn)中71名CP患者接受抗氧化劑治療(600 g有機(jī)硒,0.54 g抗壞血酸,9000 IUβ-胡蘿卜素,270 IUα-生育酚及2 g蛋氨酸),56名對(duì)照組患者接受安慰劑治療,結(jié)果顯示試驗(yàn)組每mo疼痛減少天數(shù)(7.4±6.8vs3.2±4,P＜0.01)及疼痛完全緩解率(32%vs13%,P＜0.01)均優(yōu)于對(duì)照組.

有兩項(xiàng)Meta分析均各納入了8個(gè)臨床研究,結(jié)果均顯示抗氧化劑一定程度上能緩解CP患者疼痛,但效果有限[28,29].另一項(xiàng)Meta分析發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用抗氧化劑對(duì)于緩解CP疼痛無益[30].不同指南關(guān)于抗氧化劑治療CP疼痛是否有效也存在爭議.ACG推薦對(duì)于CP疼痛患者使用抗氧化劑治療,但無法提供最佳劑型及劑量[11].UEG指南則不推薦抗氧化劑治療[25].所以要明確抗氧化劑在CP疼痛治療中的地位,仍有賴于后繼大量臨床試驗(yàn)及基礎(chǔ)研究.

2.5 非特異性藥物 絲氨酸蛋白酶抑制劑NI-03(甲磺酸卡莫司他)治療CP疼痛的作用機(jī)制目前尚無定論,但已在日本臨床經(jīng)驗(yàn)性使用.有研究表明其通過抑制單核細(xì)胞和胰腺星狀細(xì)胞的活性來減輕胰腺纖維化程度,從而緩解CP疼痛[31].有前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)接受NI-03和未接受該藥治療的CP患者糖尿病發(fā)病率分別為24.3%vs32.7%,從而推斷NI-03能降低CP患者中糖尿病的發(fā)生率[32].另外,Yamawaki等[33]入組了17例早期CP患者,發(fā)現(xiàn)卡莫司他(300 mg/d)、胰酶(1200 mg/d)及雷貝拉唑(10 mg/d)三聯(lián)療法對(duì)緩解早期CP疼痛有效(P＜0.01).此藥物目前正在美國進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)[34].

生長抑素類似物和CCK拮抗劑均可減少胰液分泌,但因缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù),并未廣泛應(yīng)用于CP疼痛治療.早期開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,入組了10名CP患者,使用生長抑素類似物奧曲肽(100 μg 3/d),結(jié)果發(fā)現(xiàn)短期奧曲肽使用對(duì)緩解CP疼痛無效[35].佛羅里達(dá)大學(xué)一項(xiàng)早期的臨床研究發(fā)現(xiàn)奧曲肽對(duì)于其他藥物治療都無效的CP患者疼痛能起到一定緩解作用,且推薦劑量為200 μg 3/d[36].日本2002年的一項(xiàng)多中心臨床研究入組了207名CP患者,隨機(jī)被分為四組,分別接受CCK拮抗劑氯谷胺300、600、1200 mg/d及安慰劑治療四周,結(jié)果提示疼痛緩解率300 mg組為36%,600 mg組為59%,1200 mg組為52%,對(duì)照組為36%(P＜0.05),該研究提示氯谷胺能緩解CP疼痛,且推薦劑量為600 mg/d[37].近期一項(xiàng)小鼠實(shí)驗(yàn)證實(shí)CCK拮抗劑丙谷胺能降低CP模型小鼠胰腺炎癥及纖維化基因表達(dá),為臨床應(yīng)用提供了理論基礎(chǔ)[38].

除此之外,一氧化氮合成酶抑制劑已在CP小鼠模型中被證實(shí)有效緩解疼痛,待下一步臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)完善,有望為CP疼痛患者藥物治療帶來新希望[39].

2.6 中醫(yī)中藥 疾病的分期和病性的虛實(shí)是用中藥治療CP需明確的首要問題.脾胃虛弱證、肝胃不和證及脾胃虛寒證是以腹痛為表現(xiàn)的主要證型.指南建議[40]中藥聯(lián)合西藥治療,以中藥治療為主,逐步過渡至中藥代替西藥治療.脾胃虛弱證推薦參苓白術(shù)散、六君子湯、人參健脾丸或四君子丸等.肝胃不和證可用胡柴疏肝散、柴芍六君丸、逍遙丸或疏肝止痛丸等.脾胃虛寒證可運(yùn)用黃芪建中湯、附子建中丸或小建中片等.另除口服用藥,也可用六合丹、雙柏散等外敷治療.

3 結(jié)論

綜上,CP疼痛藥物治療與疼痛機(jī)制研究緊密相關(guān).常規(guī)鎮(zhèn)痛藥物在臨床應(yīng)用相對(duì)普遍,但因其不良反應(yīng)需注意避免濫用.普瑞巴林等輔助鎮(zhèn)痛藥物給臨床帶來了新的選擇.胰酶、抗氧化劑的有效性目前尚存爭議,抗氧化劑的相關(guān)研究推薦使用復(fù)合劑型.甲磺酸卡莫司他、一氧化氮合成酶抑制劑等有待更多高質(zhì)量研究以用于臨床規(guī)范化治療.但目前已了解的疼痛機(jī)制及治療方法尚不能完全緩解患者的癥狀,具有一定局限性,仍需更多高質(zhì)量的臨床研究.筆者認(rèn)為,在CP疼痛患者的臨床治療中,首先要明確患者是否處于急性發(fā)作期,若是,治療原則同AP.排除急性發(fā)作后,首先推薦大劑量胰酶聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療.若疼痛無明顯改善,再按世界衛(wèi)生組織的癌痛藥物升階梯原則治療.若以上治療無效,可進(jìn)一步行內(nèi)鏡或外科手術(shù)治療.同時(shí)可充分發(fā)揮中醫(yī)中藥的優(yōu)勢與特色.