陳冰宜 李 延 蔡 惠 陳晉星 侯家玄 李佳言 王曉艷 祿韶英

西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院血管外科，陜西 西安 710061

近年來，隨著腔內(nèi)技術(shù)的不斷發(fā)展，支架技術(shù)以其微創(chuàng)、療效明確、患者痛苦小、恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)在股腘動(dòng)脈閉塞性疾病中的應(yīng)用逐漸廣泛。但支架內(nèi)再狹窄（instent restenosis，ISR）作為下肢血管腔內(nèi)支架置入術(shù)后的常見并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的治療效果和預(yù)后。近期研究顯示，金屬裸支架（bare metal stent，BMS）置入后一年通暢率為88.6%，兩年通暢率為74.6%，藥物洗脫支架（drug-eluting stent，DES）療效優(yōu)于BMS，一年通暢率與兩年通暢率分別為91.0%與78.8%[1]，仍有部分患者發(fā)生ISR，因此發(fā)展可降低ISR的治療方法，提高術(shù)后近遠(yuǎn)期通暢率，具有重要意義。ISR的治療方式包括藥物治療、腔內(nèi)治療、開放手術(shù)及必要時(shí)的雜交手術(shù)，本文總結(jié)國內(nèi)外文獻(xiàn)針對(duì)腔內(nèi)治療方式的不同策略及新技術(shù)應(yīng)用進(jìn)行綜述，以期為臨床工作中的選擇提供理論上的建議。

1 ISR的病因及病理生理過程

控制ISR發(fā)生的危險(xiǎn)因素對(duì)于預(yù)防ISR具有指導(dǎo)意義。目前發(fā)生ISR病因，如外周病變動(dòng)脈管徑測(cè)量不準(zhǔn)確導(dǎo)致支架選擇不合理發(fā)生ISR[2]；低壓展開或廣泛的血管鈣化會(huì)導(dǎo)致支架擴(kuò)張不足發(fā)生ISR；支架過硬、柔順性差及自膨支架持續(xù)擴(kuò)張等導(dǎo)致支架過度擴(kuò)張發(fā)生ISR；支架斷裂會(huì)引發(fā)局灶性ISR或局部血栓形成[3-4]；支架移位、定位不良或術(shù)后短縮會(huì)在支架段的邊緣留下特征性“糖果包裹物”樣外觀，并且由于支架相關(guān)邊緣剝離，不良內(nèi)皮化和隨后動(dòng)脈粥樣硬化斑塊增生而會(huì)導(dǎo)致ISR；DES的發(fā)展與應(yīng)用導(dǎo)致的耐藥性與局部超敏反應(yīng)也可能會(huì)導(dǎo)致ISR[5]。但相較于BMS，DES的再狹窄率已極大降低[6]，但由于患者依從性較差，不遵醫(yī)囑按時(shí)服藥、不戒煙時(shí)也會(huì)引起ISR發(fā)生；支架置入前的血管準(zhǔn)備也同樣重要，通常使用優(yōu)化的球囊擴(kuò)張技術(shù)或減容手段進(jìn)行血管準(zhǔn)備，當(dāng)血管準(zhǔn)備不良時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致ISR。一項(xiàng)基于數(shù)據(jù)庫的分析顯示，下肢閉塞性動(dòng)脈硬化患者經(jīng)腔內(nèi)治療后發(fā)生ISR是多種危險(xiǎn)因素共同參與的結(jié)果，糖尿病、高脂血癥、高血壓、泛大西洋協(xié)作組織（TransAtlantic Inter-Society Consensus，TASC）分型為C、D型、嚴(yán)重肢體缺血、術(shù)后未服用西洛他唑是發(fā)生腔內(nèi)治療后再狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。

了解ISR的病理生理過程對(duì)其治療非常重要。ISR的病理生理過程為當(dāng)血管內(nèi)行腔內(nèi)治療如血運(yùn)重建等會(huì)損傷動(dòng)脈壁引起急性血栓和炎性級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而激活內(nèi)膜和間質(zhì)平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移，隨著急性至慢性炎性反應(yīng)進(jìn)展，內(nèi)膜增生進(jìn)一步伴有細(xì)胞外基質(zhì)分子的積累，如膠原和蛋白多糖，導(dǎo)致支架周圍的血小板和纖維蛋白沉積導(dǎo)致炎性反應(yīng)和內(nèi)膜增生，從而導(dǎo)致晚期管腔丟失。由于廣泛的組織損傷和持續(xù)的軸向拉伸，支架會(huì)在動(dòng)脈內(nèi)膜和中膜層之間引起廣泛的膠原積累進(jìn)而形成ISR[8]。因此，ISR治療的方式主要在于抑制內(nèi)膜增生，重新開通管腔。另外靶血管直徑也會(huì)影響血管再狹窄的程度，在不同類別的支架中，其影響程度也有差別。

2 ISR的分級(jí)與診斷

Tosaka等[9]在血管造影時(shí)根據(jù)目測(cè)結(jié)果對(duì)ISR病變進(jìn)行了分級(jí)，Ⅰ級(jí)ISR為局灶性，病灶長度≤50 mm，包括位于支架主體，支架邊緣或這些部位組合的病變；Ⅱ級(jí)ISR為彌散性，病灶長度＞50 mm，包括支架部位和邊緣的病變；Ⅲ級(jí)ISR是完全性病灶。這種分級(jí)方法也是目前研究ISR病變的常用方法。

通常，臨床上采用超聲或血管造影進(jìn)行ISR診斷，血管造影不僅可以確定ISR的嚴(yán)重程度，而且可以確定其形態(tài)學(xué)模式[10]。電子計(jì)算機(jī)斷層掃描血管成像作為一項(xiàng)迅速而準(zhǔn)確且無創(chuàng)傷性的影像學(xué)檢查手段，也廣泛應(yīng)用于下肢動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄的檢測(cè)。

3 ISR的腔內(nèi)治療

3.1 球囊血管成形術(shù)

既往BMS和DES置入后發(fā)生ISR的首選初始干預(yù)為球囊血管成形術(shù)，但球囊血管成形術(shù)的缺點(diǎn)是會(huì)發(fā)生急性血管閉合和后期再狹窄。臨床上，多項(xiàng)研究比較了普通球囊血管成形術(shù)與其他腔內(nèi)治療的療效發(fā)現(xiàn)，單純使用普通球囊血管成形術(shù)治療ISR的療效不佳。如Kinstner等[11]對(duì)74例ISR患者進(jìn)行臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）發(fā)現(xiàn)，單純球囊血管成形術(shù)組的一年通暢率僅為13.4%，低于藥物涂層球囊組的40.7%。一項(xiàng)Meta分析顯示，隨訪1年單純球囊血管成形術(shù)治療的患者需要接受靶病變血運(yùn)重建（target lesion revascularization，TLR）的概率及復(fù)發(fā)性ISR都高于藥物涂層球囊組[12]。

3.2 切割球囊和棘突球囊

切割球囊早期是用于經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療，其結(jié)合了傳統(tǒng)非順應(yīng)性球囊的特點(diǎn)和先進(jìn)的顯微外科手術(shù)。基于先切開再擴(kuò)張的理念，允許可控的剝離，減少血管拉伸和血管損傷，避免了造成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的不受控制破壞[13]。與普通球囊的鈍性、無序擴(kuò)張相比，切割球囊能以較低的壓力獲得充分“定向”擴(kuò)張，對(duì)血管內(nèi)膜撕裂小，因而對(duì)血管損傷小，減少反應(yīng)性平滑肌細(xì)胞增殖，降低再狹窄率。Chen等[14]比較69例分別使用切割球囊和普通球囊治療ISR患者的3個(gè)月和6個(gè)月隨訪結(jié)果，切割球囊組3個(gè)月和6個(gè)月的再次狹窄率分別為15%和18%，低于普通球囊成形術(shù)后的38%和43%，表明切割球囊成形術(shù)治療ISR是安全有效的，還可減少血管損傷。

棘突球囊是一種新型的球囊導(dǎo)管，其可對(duì)鈣化病變血管進(jìn)行擴(kuò)張，形成安全有效的切痕（斑塊破裂），可減少對(duì)正常組織的損傷，并具有降低血管破裂的可能性。棘突球囊通過在球囊近端至遠(yuǎn)端增加3條特質(zhì)尼龍棘突，使其能更好嵌入斑塊，使斑塊出現(xiàn)裂縫，然后通過球囊擴(kuò)張可產(chǎn)生三個(gè)血管內(nèi)切口，由于這項(xiàng)獨(dú)特的特性，棘突球囊可以在球囊擴(kuò)張過程中減少圓柱應(yīng)力，并在不分離血管壁的情況下獲得較大的管腔增益[15-16]，同時(shí)可以最大程度避免了球囊滑脫。Takano等[17]報(bào)道了1例獨(dú)立使用棘突球囊治療藥物涂層球囊支架置入后再狹窄的患者，術(shù)前、術(shù)后使用光學(xué)相干斷層成像術(shù)對(duì)管腔進(jìn)行掃描，發(fā)現(xiàn)術(shù)后病灶部位管腔面積較術(shù)前明顯增加。棘突球囊可以獲得優(yōu)良的管腔直徑，后續(xù)需要進(jìn)行長期的研究來評(píng)估這項(xiàng)新技術(shù)的療效。

3.3 藥物涂層球囊

ISR發(fā)生后采用藥物涂層球囊進(jìn)行再治療，由于球囊表面涂有細(xì)胞毒性化學(xué)物質(zhì)（如紫杉醇），可降低復(fù)發(fā)性再狹窄。Kayssi等[18]對(duì)263例患者的臨床RCT研究顯示，與普通球囊治療ISR相比，藥物涂層球囊治療12個(gè)月的再次TLR發(fā)生率和復(fù)發(fā)性再狹窄發(fā)生率更低；在12個(gè)月的隨訪中，藥物涂層球囊對(duì)外周動(dòng)脈疾病改善更好；但在24個(gè)月的隨訪中，藥物涂層球囊和普通球囊的截肢率和病死率沒有明顯差異。一項(xiàng)納入3個(gè)臨床RCT的Meta分析顯示，經(jīng)過12個(gè)月隨訪，與單純球囊擴(kuò)張相比，藥物涂層球囊治療的患者TLR和復(fù)發(fā)性ISR的風(fēng)險(xiǎn)較低，且對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)患者，如糖尿病患者、潛在病變較長或鈣化、血管較小或完全閉塞的患者，藥物涂層球囊的療效也沒有減弱[19]。

3.4 準(zhǔn)分子激光治療

準(zhǔn)分子激光的應(yīng)用時(shí)間較長，1992年就已被美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于經(jīng)皮介入治療缺血性動(dòng)脈疾病[20-21]。準(zhǔn)分子激光設(shè)備不是簡(jiǎn)單地破裂斑塊和擴(kuò)張血管[22]，通過光纖傳輸激光能量到達(dá)病灶區(qū)域，使斑塊物質(zhì)的分子鍵破壞變成氣態(tài)（汽化）[23]。一項(xiàng)大型單中心回顧性研究報(bào)告使用準(zhǔn)分子激光斑塊切除術(shù)治療外周動(dòng)脈疾病患者的長期臨床療效顯示，準(zhǔn)分子激光斑塊切除術(shù)通過消減斑塊和動(dòng)脈粥樣硬化，以及血栓汽化的特性獲得良好臨床療效，是治療外周動(dòng)脈疾病的一種安全有效的輔助手段[24]。Armstrong等[25]比較135例ISR患者進(jìn)行單純準(zhǔn)分子激光治療與單純球囊治療的一年與兩年周期性再狹窄與閉塞的發(fā)生率，發(fā)現(xiàn)單純準(zhǔn)分子激光治療的患者一年及兩年周期性再狹窄與閉塞的發(fā)生率更低，表明單純準(zhǔn)分子激光治療相比單純的球囊血管成形術(shù)在治療ISR時(shí)可以有效降低復(fù)發(fā)與閉塞風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 DES

早期的DES會(huì)增加一年后支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，而第二代DES結(jié)合紫杉醇和聚合物，使藥物可以在12個(gè)月內(nèi)緩慢洗脫，可避免支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[26]。Kang等[27]對(duì)比了藥物涂層球囊與第二代DES對(duì)ISR的療效發(fā)現(xiàn)，兩者臨床效益相當(dāng)。一項(xiàng)研究比較了使用西羅莫司洗脫支架與血管內(nèi)近距離放射治療BMS置入后再狹窄的療效顯示，西羅莫司洗脫支架治療再狹窄的臨床和血管造影結(jié)果優(yōu)于血管內(nèi)近距離放射治療[28]。與僅使用BMS和/或單純球囊血管成形術(shù)相比，使用DES進(jìn)行血管內(nèi)介入治療可以有效改善外周動(dòng)脈疾病患者的臨床療效、生活質(zhì)量及有成本效益前景[29]。對(duì)于需要再次干預(yù)的西羅莫司洗脫支架再狹窄患者，Mehilli等[30]比較了重復(fù)植入西羅莫司洗脫支架和紫杉醇洗脫支架的結(jié)局，發(fā)現(xiàn)使用重復(fù)的西羅莫司洗脫支架治療和改用紫杉醇洗脫支架治療均具有同等的療效和安全性。DES雖然改善了患者的預(yù)后，但仍具有一定局限性。這些限制可能來自于藥物洗脫、持久聚合物涂層或支架繼發(fā)的延遲內(nèi)皮化、局部血管過敏和內(nèi)皮功能障礙等[31]。除此之外，昂貴的成本也限制了再置入DES在治療ISR中的應(yīng)用。

3.6 血管內(nèi)近距離放射治療

早期，臨床常用低劑量深部X線放射治療皮膚瘢痕過度增生及瘢痕瘤。放射腫瘤學(xué)家與心血管介入治療專家聯(lián)合研究血管腔內(nèi)低劑量放射治療，用以抑制冠狀及周圍動(dòng)脈內(nèi)膜的增生和再狹窄。近年來，血管內(nèi)近距離放射治療已有了明顯進(jìn)步與發(fā)展。

支架置入的不良結(jié)果主要是由于支架內(nèi)新生內(nèi)膜細(xì)胞增殖所致。血管內(nèi)近距離放射治療通過向缺血再灌注區(qū)進(jìn)行輻射抑制支架內(nèi)的新內(nèi)膜形成[32]，這種治療在預(yù)防ISR具有新前景。Wolfram等[33]對(duì)33例患者在經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)或支架置入術(shù)后進(jìn)行了血管內(nèi)近距離放射治療，結(jié)果顯示只有4例患者發(fā)生了新內(nèi)膜增生引起的ISR，該研究結(jié)果支持血管內(nèi)近距離放射治療對(duì)預(yù)防長段股腘動(dòng)脈支架置入后ISR的有效性。另一項(xiàng)RCT顯示，血運(yùn)重建后進(jìn)行血管內(nèi)近距離放射治療相較于單純血運(yùn)重建6個(gè)月后再狹窄率明顯降低，但5年的隨訪結(jié)果表明，盡管經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)聯(lián)合血管內(nèi)近距離放射治療的再狹窄復(fù)發(fā)時(shí)間明顯延遲，但兩組的5年復(fù)發(fā)率是相當(dāng)?shù)?，表明血管?nèi)近距離放射治療可以延遲再狹窄，但不能徹底抑制再狹窄的發(fā)生[34]。除此之外，由于輻射安全問題及3年后邊緣再狹窄和療效晚期喪失（晚期再狹窄）的發(fā)生，血管內(nèi)近距離放射治療的廣泛應(yīng)用也受到限制[35-36]。

3.7 生物可吸收支架

2014年，Deora等[37]在1例DES后發(fā)生ISR患者的治療中應(yīng)用了生物可吸收支架，證明了生物可吸收支架的可行性與實(shí)時(shí)療效。生物可吸收支架作為一種臨時(shí)支架可以使血管重建到其自然的解剖形態(tài)，并克服慢性炎性反應(yīng)、超敏反應(yīng)和血栓形成前狀態(tài)。生物可吸收支架材料為防止血管塌陷和維持管腔開放提供暫時(shí)的物理支撐，但在血管重塑后消失[38]。生物可吸收支架的開發(fā)是復(fù)雜的，因?yàn)槠湟彩且粋€(gè)藥物傳遞系統(tǒng)，在這個(gè)系統(tǒng)中，最佳的藥物濃度應(yīng)該傳遞到局部組織，過量的藥物沉積可能會(huì)損害內(nèi)皮恢復(fù)。有效支架的設(shè)計(jì)需要綜合考慮最佳降解狀況、輸送能力和血管生物相容性。生物可吸收支架技術(shù)很有前途，材料設(shè)計(jì)的改進(jìn)、更薄的支架平臺(tái)、最優(yōu)的吸收時(shí)間和藥物釋放動(dòng)力學(xué)可以幫助其成功降低晚期并發(fā)癥的發(fā)生率[39]。

3.8 聯(lián)合治療

在面對(duì)復(fù)雜的ISR時(shí)，單一的腔內(nèi)治療手段可能無法取得滿意的療效，因此臨床上通常采用聯(lián)合治療，如激光聯(lián)合普通球囊、激光聯(lián)合藥物涂層球囊等。

Kokkinidis等[40]回顧性研究了78例股腘動(dòng)脈Tosaka Ⅱ型與Ⅲ型ISR的治療，發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)分子激光治療聯(lián)合藥物涂層球囊治療復(fù)雜股腘動(dòng)脈支架內(nèi)再狹窄（femoropopliteal in-stent restenosis，F(xiàn)P-ISR）安全有效。與激光聯(lián)合單純球囊相比，激光聯(lián)合藥物涂層球囊可以改善12個(gè)月的TLR率，并且有降低再閉塞率的趨勢(shì)。另外一項(xiàng)雙中心回顧性隊(duì)列研究比較激光斑塊切除術(shù)聯(lián)合藥物涂層球囊與激光斑塊切除術(shù)聯(lián)合球囊血管成形術(shù)對(duì)FP-ISR的治療效果，兩組患者兩年通暢率分別為45%與24%，證明藥物涂層球囊聯(lián)合激光斑塊切除術(shù)可改善兩年再狹窄率[41]。

德國一項(xiàng)RCT納入252例DES后發(fā)生ISR患者，比較球囊擴(kuò)張前使用棘突球囊預(yù)擴(kuò)張的與單純球囊擴(kuò)張的療效，研究主要終點(diǎn)是6～8個(gè)月的隨訪血管造影顯示節(jié)段內(nèi)直徑狹窄率；與單純球囊擴(kuò)張相比，棘突球囊預(yù)擴(kuò)張后節(jié)段內(nèi)直徑狹窄發(fā)生率明顯較低。對(duì)于出現(xiàn)DES后發(fā)生ISR的患者，使用棘突球囊進(jìn)行預(yù)擴(kuò)張可以降低球囊擴(kuò)張治療的再狹窄率[42]。

Hirose等[43]比較23例ISR患者棘突球囊擴(kuò)張前使用準(zhǔn)分子激光與單純使用棘突球囊的臨床安全性與6個(gè)月療效，隨訪中發(fā)現(xiàn)兩組患者TLR的發(fā)生情況類似，但準(zhǔn)分子激光聯(lián)合棘突球囊組晚期管腔丟失明顯更低，表明棘突球囊擴(kuò)張前使用準(zhǔn)分子激光是一種安全可行的治療ISR的技術(shù)，與單純使用棘突球囊擴(kuò)張相比，其再狹窄的復(fù)發(fā)率相對(duì)較低。準(zhǔn)分子激光的預(yù)處理可降低棘突球囊擴(kuò)張壓力，療效優(yōu)于單純棘突球囊治療。準(zhǔn)分子激光聯(lián)合藥物涂層球囊可有效抑制內(nèi)膜增生，提高遠(yuǎn)期通暢率，且能減少藥物涂層球囊擴(kuò)張時(shí)造成的動(dòng)脈夾層。這種治療手段也正逐步成為ISR治療的主要趨勢(shì)。此外，開放手術(shù)與雜交手術(shù)在ISR的治療中也有一定的應(yīng)用，本綜述不做具體描述。

4 小結(jié)

在實(shí)際的臨床工作中，ISR的治療方式選擇通常受限于費(fèi)用、器械及患者的依從性。而且各項(xiàng)用于ISR的治療策略的高水平證據(jù)有限，在這種情況下，治療ISR的最佳策略仍存在爭(zhēng)議。目前，單純球囊血管成形術(shù)治療ISR的療效有限，切割和棘突球囊治療ISR的臨床應(yīng)用與試驗(yàn)結(jié)果相對(duì)較少，而準(zhǔn)分子激光、藥物涂層球囊與DES療效良好。血管內(nèi)近距離放射治療可以延遲再狹窄，但由于輻射安全與晚期管腔丟失明顯導(dǎo)致應(yīng)用受限。生物可吸收支架目前的應(yīng)用較少，缺乏大型的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證其療效與安全性。當(dāng)ISR病變較為復(fù)雜，單一的腔內(nèi)治療手段無法取得滿意的療效時(shí)，聯(lián)合兩種腔內(nèi)治療手段可獲得滿意療效。

在現(xiàn)有的ISR治療中，多為回顧性研究，隨訪時(shí)間較短，且研究受限于納入病例數(shù)。除此之外，由于具體治療策略的選擇是由主管醫(yī)師與術(shù)者自行決定的，因此存在選擇偏倚。目前，ISR仍是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題，未來需要更多的多中心大型前瞻性研究來對(duì)比各種治療策略的優(yōu)劣。